Tepkinly som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), vilka tidigare har fått minst två linjer av systemisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Tepkinly får endast administreras under överinseende av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av diagnos och behandling av cancerpatienter. Det måste finnas tillgängligt minst en dos av tocilizumab innan epkoritamab administreras i cykel 1 för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS). Ytterligare en dos tocilizumab måste finnas tillgänglig inom 8 timmar från det att den föregående dosen tocilizumab har använts.

Dosering

Rekommenderad premedicinering och dosschema

Tepkinly ska administreras i 28-dagarscykler enligt det doseringsschema som visas i tabell 1 nedan.

Tabell 1 Doseringsschema

Doseringsschema	Behandlingscykel	Dagar	Dos av epkoritamab (mg)a
Varje vecka	Cykel 1	1	0,16 mg (upptrappningsdos 1)
		8	0,8 mg (upptrappningsdos 2)
		15	48 mg (första fulla dosen)
		22	48 mg
Varje vecka	Cykel 2–3	1, 8, 15, 22	48 mg
Varannan vecka	Cykel 4–9	1, 15	48 mg
Var fjärde vecka	Cykel 10 och därefter	1	48 mg
a0,16 mg är en förberedande dos, 0,8 mg är en intermediär dos och 48 mg är en full dos.

Tepkinly ska administreras till dess att sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet inträffar.

Information om rekommenderad premedicinering mot cytokinfrisättningssyndrom (CRS) visas i tabell 2.

Tabell 2 Premedicinering för epkoritamab

Cykel	Patient som kräver premedicinering	Premedicinering	Administrering
Cykel 1	Alla patienter	Prednisolon (100 mg oralt eller intravenöst) eller dexametason (15 mg oralt eller intravenöst) eller motsvarande	30–120 minuter före varje veckovis administrering av epkoritamab Och i tre på varandra följande dagar efter varje veckovis administrering av epkoritamab i cykel 1
		Difenhydramin (50 mg oralt eller intravenöst) eller motsvarande Paracetamol (650 till 1 000 mg oralt)	30–120 minuter före varje veckovis administrering av epkoritamab
Cykel 2 och därefter	Patienter som uppvisade CRS av grad 2 eller 3a vid tidigare dos	Prednisolon (100 mg oralt eller intravenöst) eller dexametason (15 mg oralt eller intravenöst) eller motsvarande	30–120 minuter före nästa administrering av epkoritamab efter en CRS-händelse av grad 2 eller 3a Och i tre på varandra följande dagar efter nästa administrering av epkoritamab tills epkoritamab kan ges utan efterföljande CRS av grad 2 eller högre
aBehandlingen med epkoritamab ska stoppas permanent efter en CRS-händelse av grad 4.

Profylax mot Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) och herpesvirusinfektioner rekommenderas starkt, särskilt vid samtidig användning av steroider.

Tepkinly ska administreras till adekvat uppvätskade patienter. För patienter med ökad risk för kliniskt tumörlyssyndrom (CTLS) rekommenderas uppvätskning och profylaktisk behandling med ett urinsyrasänkande medel.

Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på CRS och/eller immuneffektorcells-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) efter administrering av epkoritamab. Patienten ska vara inlagd på sjukhus i 24 timmar efter administrering av cykel 1, dag 15-dosen på 48 mg för att övervaka tecken och symtom på CRS och/eller ICANS. Patienterna ska informeras om tecknen och symtomen på CRS och ICANS och att omedelbart söka läkarvård om sådana tecken eller symtom uppstår, oavsett när det händer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosändringar och behandling av biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

Patienter som behandlas med epkoritamab kan utveckla CRS.

Utvärdera och behandla andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni. Om CRS misstänks ska behandling ges enligt rekommendationerna i tabell 3. Patienter som uppvisar CRS ska övervakas oftare under nästa planerade administrering av epkoritamab.

Tabell 3 CRS-grader och behandlingsvägledning

Grada	Rekommenderad behandling	Dosändring av epkoritamab
Grad 1 Feber (temperatur ≥ 38 °C)	Ge stödjande vård såsom antipyretika och intravenös vätsketillförsel Dexametasonb kan sättas in Vid hög ålder, hög tumörbörda, cirkulerande tumörceller, feber som inte svarar på antipyretika: Överväg anti‑cytokinbehandling med tocilizumabd För CRS med samtidigt ICANS, se tabell 4	Pausa epkoritamab tills CRS-händelsen har gått över
Grad 2 Feber (temperatur ≥ 38 °C) οch Hypotoni som inte kräver vasopressorer och/eller Hypoxi som kräver lågflödessyree genom näsgrimma eller ”blow‑by”	Ge stödjande vård såsom antipyretika och intravenös vätsketillförsel Dexametasonb ska övervägas Anti‑cytokinbehandling, tocilizumabd, rekommenderas Om CRS är motståndskraftigt mot dexametason och tocilizumab: Alternativa immunsuppressiva läkemedelg och metylprednisolon 1 000 mg/dag intravenöst ska administreras fram till klinisk förbättring För CRS med samtidigt ICANS, se tabell 4	Pausa epkoritamab tills CRS-händelsen har gått över
Grad 3 Feber (temperatur ≥ 38 °C) οch Hypotoni som kräver en vasopressor med eller utan vasopressin och/eller Hypoxi som kräver högflödessyref genom näsgrimma, syrgasmask, reservoarmask eller Venturi-mask	Ge stödjande vård såsom antipyretika och intravenös vätsketillförsel Dexametasonc ska administreras Anti‑cytokinbehandling, tocilizumabd, rekommenderas Om CRS är motståndskraftigt mot dexametason och tocilizumab: Alternativa immunsuppressiva läkemedelg och metylprednisolon 1 000 mg/dag intravenöst ska administreras fram till klinisk förbättring För CRS med samtidigt ICANS, se tabell 4	Pausa epkoritamab tills CRS-händelsen har gått över I händelse av en grad 3 CRS som varar längre än 72 timmar, ska behandling med epkoritamab avslutas. Om fler än 2 separata händelser av grad 3 CRS inträffar även om varje enskild händelse har behandlats till grad 2 inom 72 timmar, ska behandling med epkoritamab avslutas.
Grad 4 Feber (temperatur ≥ 38 °C) och Hypotoni som kräver ≥ 2 vasopressorer (exklusive vasopressin) och/eller Hypoxi som kräver övertrycksventilation (t.ex. CPAP, BiPAP, intubering och mekanisk ventilation)	Ge stödjande vård såsom antipyretika och intravenös vätsketillförsel Dexametasonc ska administreras Anti‑cytokinbehandling, tocilizumabd, rekommenderas Om CRS är motståndskraftigt mot dexametason och tocilizumab: Alternativa immunsuppressiva läkemedelg och metylprednisolon 1 000 mg/dag intravenöst ska administreras fram till klinisk förbättring För CRS med samtidigt ICANS, se tabell 4	Avsluta epkoritamab permanent
aCRS-grad enligt konsensuskriterier från ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) bDexametason 10–20 mg per dag (eller motsvarande) ska administreras cDexametason 10–20 mg intravenöst var 6:e timme ska administreras dTocilizumab 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (ska inte överskrida 800 mg per dos). Upprepa tocilizumab efter minst 8 timmar vid behov. Högst 2 doser under en 24-timmarsperiod eLågflödessyre definieras som syrgas som levereras med < 6 liter/minut fHögflödessyre definieras som syrgas som levereras med ≥ 6 liter/minut gRiegler L et al. (2019)

Immuneffektorcells-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS)

Patienterna ska övervakas beträffande tecken och symtom på ICANS. Andra orsaker till neurologiska symtom ska uteslutas. Om ICANS misstänks ska behandling ges enligt rekommendationerna i tabell 4.

Tabell 4 ICANS-grader och behandlingsvägledning

Grada	Rekommenderad behandling	Dosändring av epkoritamab
Grad 1b ICE-poängc 7–9b eller sänkt medvetandeb: vaknar spontant	Behandling med dexametasond Överväg icke‑sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) tills ICANS har gått över Inget samtidigt CRS: Anti‑cytokinbehandling rekommenderas inte För ICANS med samtidigt CRS: Behandling med dexametasond Välj andra immunsuppressiva alternative än tocilizumab, om möjligt	Pausa epkoritamab tills händelsen har gått över
Grad 2b ICE-poängc 3–6 eller sänkt medvetandeb: vaknar av röst	Behandling med dexametasonf Överväg icke‑sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) tills ICANS har gått över Inget samtidigt CRS: Anti‑cytokinbehandling rekommenderas inte För ICANS med samtidigt CRS: Behandling med dexametasond Välj andra immunsuppressiva alternative än tocilizumab, om möjligt	Pausa epkoritamab tills händelsen har gått över
Grad 3b ICE-poängc 0–2 eller sänkt medvetandeb: vaknar endast vid taktil stimulering, eller anfallb, antingen: ett kliniskt anfall, fokalt eller generaliserat som snabbt går över, eller icke-krampanfall på elektroencefalogram (EEG) som går över med intervention, eller förhöjt intrakraniellt tryck: fokalt/lokalt ödemb på neuroavbildningc	Behandling med dexametasong Vid utebliven respons, initiera metylprednisolon 1 000 mg/dag Överväg icke‑sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) tills ICANS har gått över Inget samtidigt CRS: Anti‑cytokinbehandling rekommenderas inte För ICANS med samtidigt CRS: Behandling med dexametason Vid utebliven respons, initiera metylprednisolon 1 000 mg/dag Välj andra immunsuppressiva alternative än tocilizumab, om möjligt	Avsluta epkoritamab permanent
Grad 4b ICE-poängc, b 0 eller sänkt medvetandeb, antingen: patienten går inte att väcka eller kräver kraftig eller upprepad taktil stimulering för att väckas, eller stupor eller koma, eller anfallb, antingen: livshotande långvarigt anfall (> 5 minuter), eller upprepade kliniska eller elektriska anfall utan återgång till baslinjen däremellan, eller motoriska fyndb: djup fokal motorisk svaghet som hemipares eller parapares, eller förhöjt intrakraniellt tryck/cerebralt ödemb, med tecken/symtom såsom: diffust cerebralt ödem på neuroavbildning, eller decerebral eller dekortikal kroppsställning, eller förlamning av kranialnerv VI, eller papillödem, eller Cushings triad	Behandling med dexametasong Vid utebliven respons, initiera metylprednisolon 1 000 mg/dag Överväg icke‑sederande läkemedel mot anfall (t.ex. levetiracetam) tills ICANS har gått över Inget samtidigt CRS: Anti‑cytokinbehandling rekommenderas inte För ICANS med samtidigt CRS: Behandling med dexametason Vid utebliven respons, initiera metylprednisolon 1 000 mg/dag Välj andra immunsuppresiva alternative än tocilizumab, om möjligt	Avsluta epkoritamab permanent
aICANS-grad enligt konsensusgradering för ICANS från ASTCT bICANS-graden fastställs av den allvarligaste händelsen (ICE-poäng, medvetandenivå, anfall, motoriska fynd, förhöjt intrakraniellt tryck/cerebralt ödem) som inte kan tillskrivas någon annan orsak cOm patienten kan väckas och kan utföra immuneffektorcells-associerad encefalopati (ICE)-bedömning ska följande bedömas: orientering (vilket år, månad, stad, sjukhus = 4 poäng), namnge (namnge 3 föremål, t.ex. peka på en klocka, penna, knapp = 3 poäng), följa uppmaning (t.ex. ”håll upp 2 fingrar” eller ”blunda och räck ut tungan” = 1 poäng), skriva (förmågan att skriva en standardmening = 1 poäng) och uppmärksamhet (räkna baklänges från 100 med tio i taget = 1 poäng). Om patienten inte kan väckas och utföra ICE-bedömning (ICANS grad 4) = 0 poäng. dDexametason 10 mg ska administreras intravenöst var 12:e timme eRiegler L et al. (2019) fDexametason 10–20 mg intravenöst var 12:e timme gDexametason 10–20 mg intravenöst var 6:e timme

Tabell 5 Rekommenderade dosändringar för andra biverkningar

Biverkning1	Allvarlighetsgrad1	Åtgärd
Infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Grad 1-4	Pausa behandling med epkoritamab hos patienter med pågående infektion, till infektionen har gått över. För Grad 4, överväg att avsluta epkoritamab permanent.
Neutropeni eller febril neutropeni (se avsnitt Biverkningar)	Absolut antal neutrofila granulocyter mindre än 0,5 x 109/liter	Pausa behandling med epkoritamab till absolut neutrofilantal är 0,5 x 109/liter eller högre
Trombocytopeni (se avsnitt Biverkningar)	Trombocyttal mindre än 50 x 109/liter	Pausa behandling med epkoritamab till trombocyttal är 50 x 109/liter eller högre
Andra biverkningar (se avsnitt Biverkningar)	Grad 3 eller högre	Pausa behandling med epkoritamab till toxicitet har återgått till grad 1 eller återgått till baslinje.
1Baserat på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0.

Missad eller försenad dos

En ny upptrappningscykel (identisk med cykel 1 med standardprofylax mot CRS) krävs:

• Om det är mer än 8 dagar mellan den förberedande dosen (0,16 mg) och den intermediära dosen (0,8 mg), eller

• Om det är mer än 14 dagar mellan den intermediära dosen (0,8 mg) och den första fulla dosen (48 mg), eller

• Om det är mer än 6 veckor mellan fulla doser (48 mg)

Efter den nya upptrappningscykeln ska patienten återuppta behandlingen med dag 1 i nästa planerade behandlingscykel (som kommer efter cykeln under vilken dosen försenades).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Dosjusteringar anses inte vara nödvändiga hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Epkoritamab har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom.

Inga dosrekommendationer kan göras för patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Dosjusteringar anses inte vara nödvändiga hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Epkoritamab har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (definierat som totalt bilirubin > 3 gånger ULN oavsett ASAT) och data är begränsade för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (definierat som totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT). Inga dosrekommendationer kan göras för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos patienter i åldern ≥ 65 år (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tepkinly hos barn som är yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tepkinly är avsett för subkutan användning. Det ska endast administreras som en subkutan injektion, helst i nedre delen av buken eller låret. Det rekommenderas att byta injektionsställe från höger till vänster sida eller vice versa, särskilt vid veckovis administrering (dvs. cykel 1–3).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

CRS, som kan vara livshotande eller leda till dödsfall, förekom hos patienter som fick epkoritamab. De vanligaste tecknen och symtomen på CRS innefattar pyrexi, hypotoni och hypoxi. Andra tecken och symtom på CRS som förekom hos fler än två patienter innefattar frossa, takykardi, huvudvärk och andnöd.

De flesta CRS-händelserna förekom i cykel 1 och förknippades med den första fulla dosen epkoritamab. Administrera profylaktiska kortikosteroider för att minska risken för CRS (se avsnitt Dosering).

Patienterna ska övervakas beträffande tecken och symtom på CRS efter administrering av epkoritamab. Patienten ska befinna sig på en vårdinrättning i 24 timmar efter administrering av cykel 1, dag 15-dosen på 48 mg för att övervaka tecken och symtom på CRS. Vid de första tecknen eller symtomen på CRS ska behandling med stödjande vård med tocilizumab och/eller kortikosteroider inledas, i tillämpliga fall (se avsnitt Dosering, tabell 3). Patienterna ska informeras om tecknen och symtomen på CRS och patienterna ska instrueras att kontakta läkare och omedelbart söka läkarvård om sådana tecken eller symtom uppstår, oavsett när det händer. Behandlingen av CRS kan kräva att behandlingen med epkoritamab antingen tillfälligt försenas eller avbryts, beroende på allvarlighetsgraden av CRS (se avsnitt Dosering).

Immuneffektorcells‑associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS)

ICANS, inklusive ett dödsfall, har förekommit hos patienter som har fått epkoritamab. ICANS kan manifesteras som afasi, förändrad medvetandenivå, nedsatt kognitiv förmåga, motorisk svaghet, anfall, och cerebralt ödem.

Majoriteten av ICANS-fallen uppträdde inom cykel 1 i behandlingen med epkoritamab, vissa hade dock en fördröjd debut.

Patienter ska övervakas beträffande tecken och symtom på ICANS efter administrering av epkoritamab. Patienten ska befinna sig på en vårdinrättning i 24 timmar efter administrering av cykel 1, dag 15-dosen på 48 mg för att övervaka tecken och symtom på ICANS. Vid de första tecknen eller symtomen på ICANS ska behandling med kortikosteroider och icke‑sederande läkemedel mot anfall inledas, i tillämpliga fall (se avsnitt Dosering). Patienterna ska informeras om tecknen och symtomen på ICANS och att debuten av symtomen kan vara fördröjd. Patienterna ska instrueras att kontakta läkare och omedelbart söka läkarvård om sådana tecken eller symtom uppstår, oavsett när det händer. Behandlingen med epkoritamab ska senareläggas eller avbrytas enligt rekommendationer (se avsnitt Dosering).

Allvarliga infektioner

Behandling med epkoritamab kan leda till en ökad risk för infektioner. Allvarliga eller dödliga infektioner har observerats hos patienter som behandlats med epkoritamab i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Administrering av epkoritamab ska undvikas hos patienter med kliniskt signifikanta aktiva systemiska infektioner.

Vid behov ska profylaktiska antimikrobiella medel administreras före och under behandling med epkoritamab (se avsnitt Dosering). Patienter ska övervakas beträffande tecken och symtom på infektioner, före och efter administrering av epkoritamab, och behandlas på lämpligt sätt. Vid febril neutropeni ska patienter utvärderas beträffande infektion och behandlas med antibiotika, vätska och annan stödjande vård, enligt lokala riktlinjer.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS har rapporterats hos patienter som fått epkoritamab (se avsnitt Biverkningar). För patienter med ökad risk för TLS rekommenderas hydrering och profylaktisk behandling med ett urinsyrasänkande medel. Patienterna ska övervakas avseende tecken eller symtom på TLS, i synnerhet patienter med hög tumörbörda eller tumörer med snabb proliferation samt patienter med nedsatt njurfunktion. Patienternas blodstatus ska övervakas och avvikelser ska hanteras omgående.

Tumörexacerbationer (tumour flare)

Tumörexacerbationer har rapporterats hos patienter som behandlats med epkoritamab (se avsnitt Biverkningar). Manifestationer kan innefatta lokal smärta och svullnad. I överensstämmelse med epkoritamabs verkningsmekanism, beror tumörexacerbationer sannolikt på inflödet av T-celler i tumörområdet efter administrering av epkoritamab.

Inga specifika riskfaktorer för tumörexacerbationer har identifierats, men risken för försämrad hälsa och ökad morbiditet är förhöjd på grund av de sekundära effekterna av tumörexacerbationer hos patienter som har bulkiga tumörer i närheten av luftvägar och/eller vitala organ. Patienter som behandlas med epkoritamab ska övervakas och utvärderas avseende tumörexacerbationer nära kritiska anatomiska områden.

CD20-negativ sjukdom

Det finns begränsad data tillgänglig om patienter med CD20-negativ DLBCL som behandlas med Tepkinly, och det är möjligt att patienter med CD20-negativ DLBCL kan ha mindre nytta jämfört med patienter med CD20-positiv DLBCL. De potentiella riskerna och fördelarna med behandling av patienter med CD20-negativ DLBCL med Tepkinly bör övervägas.

Patientkort

Läkaren måste informera patienten om risken för CRS och ICANS och eventuella tecken eller symtom på CRS och ICANS. Patienter måste instrueras att omedelbart söka läkarvård om de upplever tecken eller symtom på CRS och/eller ICANS. Patienterna ska förses med ett patientkort och instrueras att alltid bära kortet. Detta kort beskriver symtom på CRS och ICANS och, om de upplevs, uppmanar patienten att omedelbart söka läkarvård.

Immunisering

Levande och/eller levande försvagade vaccin ska inte ges under behandling med epkoritamab. Inga studier har utförts med patienter som fått levande vaccin.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 21,9 mg sorbitol per injektionsflaska motsvarande 27,33 mg/ml.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Övergående förhöjning av vissa proinflammatoriska cytokiner orsakad av epkoritamab kan hämma CYP450-enzymaktivitet. När behandling med epkoritamab inleds hos patienter som behandlas med CYP450-substrat med ett smalt terapeutiskt index ska terapeutisk övervakning övervägas.

Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med epkoritamab och i minst 4 månader efter den sista dosen. Verifiera graviditetsstatus hos fertila kvinnor innan behandling med epkoritamab inleds.

Graviditet

På grund av dess verkningsmekanism kan epkoritamab orsaka fosterskador, inklusive B-cellslymfocytopeni och förändrat normalt immunsvar, vid administrering till gravida kvinnor. Det finns inga data från användningen av epkoritamab hos gravida kvinnor. Fortplantningsstudier på djur har inte utförts med epkoritamab. IgG1-antikroppar som epkoritamab kan passera placentan vilket leder till att fostret exponeras. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för fostret.

Epkoritamab rekommenderas inte under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om epkoritamab utsöndras i bröstmjölk eller dess effekt på mjölkproduktion. Eftersom det är känt att IgG-antikroppar finns i mjölk kan neonatal exponering för epkoritamab förekomma via bröstmjölk. Amning ska avbrytas under behandling med epkoritamab och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Inga fertilitetsstudier har utförts med epkoritamab (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Effekten av epkoritamab på manlig och kvinnlig fertilitet är okänd.

Epkoritamab har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av risken för ICANS ska patienter tillrådas att vara försiktiga när de kör, cyklar eller använder tunga eller potentiellt farliga maskiner (eller undvika det helt om de upplever symtom).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för epkoritamab utvärderades i en icke-randomiserad, enarmad studie med 167 patienter med relapserat eller refraktärt storcelligt B-cellslymfom (LBCL) efter två eller fler linjer av systemisk behandling och inkluderade alla patienter som tilldelades 48 mg-dosen och fick minst en dos epkoritamab.

Medianvärdet för exponeringstiden för epkoritamab var 3,7 månader (intervall 0 till 25 månader).

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) var CRS, trötthet, neutropeni, reaktioner vid injektionsstället, muskuloskeletal smärta, buksmärta, pyrexi, illamående och lös avföring.

Allvarliga biverkningar förekom hos 52 % av patienterna. Den vanligaste allvarliga biverkningen (≥ 10 %) var cytokinfrisättningssyndrom (31 %). 7 patienter (4,2 %) drabbades av en dödlig biverkning (pneumoni hos 3 (1,8 %) patienter, virala infektioner hos 3 (1,8 %) patienter, och ICANS hos 1 (0,6 %) patient).

Biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts förekom hos 6,6 % av patienterna. Avbruten behandling med epkoritamab på grund av pneumoni förekom hos 6 (3,6 %) patienter, virala infektioner hos 3 (1,8 %) patienter och CRS, ICANS eller trötthet förekom hos 1 (0,6 %) patient vardera.

Uppskjutna doser på grund av biverkningar förekom hos 32 % av patienterna. Biverkningar som ledde till uppskjutna doser (≥ 3 %) var virala infektioner (9,6 %), CRS (7,2 %), neutropeni (4,8 %), pyrexi (3,0 %) och trombocytopeni (3,0 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar för epkoritamab från kliniska studier (tabell 6) anges efter MedDRA-organsystem och baseras på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 6 Biverkningar som rapporterats hos patienter med relapserat eller refraktärt LBCL som behandlades med epkoritamab i studie GCT3013‑01

Klassificering av organsystem/föredragen term eller biverkning		Alla grader		Grad 3–4
Infektioner och infestationer
Virala infektionera		Mycket vanliga		Vanliga
Pneumonib		Mycket vanliga		Vanliga
Övre luftvägsinfektionc		Vanliga		Vanliga
Svampinfektionerd		Vanliga
Sepsise		Vanliga		Vanliga
Cellulit		Vanliga		Vanliga
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade tumörer (inkl. cystor och polyper)
Tumörexacerbationer (tumour flare)		Vanliga
Blodet och lymfsystemet
Neutropenif		Mycket vanliga		Mycket vanliga
Anemig		Mycket vanliga		Mycket vanliga
Trombocytopenih		Mycket vanliga		Vanliga
Lymfopenii		Vanliga		Vanliga
Febril neutropeni		Vanliga		Vanliga
Immunsystemet
Cytokinfrisättningssyndromj		Mycket vanliga		Vanliga
Metabolism och nutrition
Minskad aptit		Mycket vanliga		Mindre vanliga
Hypofosfatemi		Vanliga		Vanliga
Hypokalemi		Vanliga		Mindre vanliga
Hypomagnesemi		Vanliga
Tumörlyssyndromk		Vanliga		Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk		Mycket vanliga		Mindre vanliga
Immuneffektorcells‑associerat neurotoxicitetssyndromj		Vanliga
Hjärtat
Hjärtrytmrubbningarl	Mycket vanliga		Vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Pleural effusion	Vanliga		Vanliga
Magtarmkanalen
Buksmärtam		Mycket vanliga		Vanliga
Illamående		Mycket vanliga		Vanliga
Lös avföring		Mycket vanliga
Kräkningar		Mycket vanliga		Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad
Hudutslagn		Vanliga
Pruritus		Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Muskuloskeletal smärtao	Mycket vanliga		Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthetp		Mycket vanliga		Vanliga
Reaktioner vid injektionsställetq		Mycket vanliga
Pyrexir		Mycket vanliga		Mindre vanliga
Ödems		Mycket vanliga		Vanliga
Undersökningar och provtagningar
Förhöjt alaninaminotransferas	Vanliga		Mindre vanliga
Förhöjt aspartataminotransferas	Vanliga		Vanliga
Ökning av blodkreatinin	Vanliga
Minskat natrium i blodett	Vanliga		Mindre vanliga
Förhöjt alkaliskt fosfatas	Vanliga

Biverkningarna graderades med NCI CTCAE version 5.0

^aVirala infektioner inkluderar asymtomatisk COVID-19, COVID-19, cytomegalovirusinfektion, reaktivering av cytomegalovirusinfektion, gastroenteritvirus, herpes simplex, herpes zoster och oral herpes

^bPneumoni inkluderar covid‑19-pneumoni och pneumoni

^cÖvre luftvägsinfektion inkluderar strupkatarr, svalginflammation, respiratorisk syncytialvirusinfektion, rinit, rhinovirusinfektion och övre luftvägsinfektion

^dSvampinfektion inkluderar candidainfektion, esofageal candidos och oral candidos

^eSepsis inkluderar bakteriemi, sepsis och septisk chock

^fNeutropeni inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofila granulocyter

^gAnemi inkluderar anemi och minskat serumferritin

^hTrombocytopeni inkluderar minskat trombocytantal och trombocytopeni

ⁱLymfopeni inkluderar minskat lymfocytantal och lymfopeni

^jCRS- och ICANS-biverkningarna graderades baserat på kriterier från American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)

^kTumörlyssyndrom graderades baserat på Cairo‑Bishop

^lHjärtarytmier inkluderar bradykardi, sinusbradykardi, sinustakykardi, supraventrikulär takykardi och takykardi

^mBuksmärta inkluderar obehag från buken, buksmärta, nedre buksmärta, övre buksmärta och ömhet i buken

ⁿHudutslag inkluderar hudutslag, erytematöst hudutslag, makulopapulärt hudutslag och utslag med varblåsor

^oMuskuloskeletal smärta inkluderar ryggsmärta, skelettsmärta, flanksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta, myalgi, nacksmärta, icke-kardiell bröstsmärta, smärta, smärta i extremiteter och ryggsmärta

^pTrötthet inkluderar asteni, trötthet och letargi

^qReaktioner vid injektionsstället inkluderar blåmärken vid injektionsstället, erytem vid injektionsstället, hypertrofi vid injektionsstället, inflammation vid injektionsstället, expansivitet på injektionsstället, smärta vid injektionsstället, pruritus vid injektionsstället, utslag vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället och urtikaria vid injektionsstället.

^rPyrexi inkluderar förhöjd kroppstemperatur och pyrexi

^sÖdem inkluderar ansiktsödem, generaliserat ödem, ödem, perifert ödem och perifer svullnad

^tMinskat natrium i blodet inkluderar minskat natrium i blodet och hyponatremi

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS av någon grad förekom hos 51 % (85/167) av patienterna som behandlades med epkoritamab. Incidensen av grad 1 var 31 %, grad 2 var 17 % och grad 3 förekom hos 3,0 % av patienterna. Återkommande CRS förekom hos 17 % av patienterna. CRS av någon grad förekom hos 6,6 % av patienterna efter primingdosen (cykel 1, dag 1), 13 % efter den intermediära dosen (cykel 1, dag 8), 44 % efter den första fulla dosen (cykel 1, dag 15), 4,6 % efter den andra fulla dosen (cykel 1, dag 22) och 2,8 % efter den tredje fulla dosen (cykel 2, dag 1) eller därefter. Mediantiden till debuten av CRS från den senaste administrerade epkoritamabdosen var 2 dagar (intervall: 1 till 11 dagar). Mediantiden till debuten efter den första fulla dosen var 20,2 timmar (intervall: 0,2 till 7 dagar). CRS gick över hos 100 % av patienterna och medianvärdet för varaktigheten av CRS-händelserna var 2 dagar (intervall 0,1 till 27 dagar).

Hos de 85 patienter som upplevde CRS inkluderade de vanligaste tecknen och symtomen på CRS pyrexi (99 %), hypotoni (31 %) och hypoxi (19 %). Andra tecken och symtom på CRS som förekom hos fler än två patienter inkluderade frossa (11 %), takykardi (inklusive sinustakykardi (9 %)), andnöd (3,5 %) och huvudvärk (3,5 %). Övergående förhöjda leverenzymer (ALAT eller ASAT > 3xULN) förekom samtidigt med CRS hos 2,4 % av patienterna med CRS. Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och behandling.

Immuneffektorcells-associerat neurotoxicitetssyndrom

ICANS förekom hos 6,0 % av patienterna som behandlades med epkoritamab, 4,2 % uppvisade grad 1 och 1,2 % uppvisade grad 2. En patient (0,6 %) uppvisade en ICANS-händelse av grad 5 (dödlig). Mediantiden till första ICANS-debuten från starten av behandlingen med epkoritamab (cykel 1, dag 1) var 16,5 dagar (intervall: 8 till 141 dagar). ICANS gick över hos 90 % (9/10) av patienterna med stödjande vård. Mediantiden till när ICANS gått över var 5 dagar (intervall: 1 till 9 dagar). Hos de 10 patienterna med ICANS ägde debuten av ICANS rum före CRS hos 20 % av patienterna, samtidigt med CRS hos 40 %, efter debuten av CRS hos 10 % och i frånvaro av CRS hos 30 %.

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner av någon grad förekom hos 25 % av patienter som behandlades med epkoritamab. De mest frekventa allvarliga infektionerna inkluderade covid-19 (6,6 %), covid-19-pneumoni (4,2 %), pneumoni (3,6 %), sepsis (2,4 %), övre luftvägsinfektion (1,8 %), bakteriemi (1,2 %) och septisk chock (1,2 %). Mediantiden till debut av första allvarliga infektion från behandlingsstart med epkoritamab (cykel 1, dag 1) var 56 dagar (intervall: 4 till 631 dagar), med medianvaraktighet på 15 dagar (intervall: 4 till 125 dagar). Infektion av grad 5 förekom hos 7 (4,2 %) av patienterna.

Neutropeni

Neutropeni av någon grad förekom hos 31 % av patienterna, inklusive 23 % grad 3–4-händelser. Mediantiden till debuten av den första händelsen med neutropeni/minskat antal neutrofila granulocyter var 65 dagar (intervall: 1 till 750 dagar) och händelsen varade i median 15 dagar (intervall: 2 till 155 dagar). Av de 51 patienterna som uppvisade neutropeni/minskat antal neutrofila granulocyter fick 51 % G‑CSF för att behandla händelserna.

Tumörlyssyndrom

TLS förekom hos 1,8 % av patienterna. Hos en patient debuterade TLS dag 14 och upphörde dag 17. Hos två ytterligare patienter debuterade TLS dag 8 respektive dag 33 och båda händelserna var pågående vid tidpunkten för dödsfall; dödsfallen berodde på sjukdomsprogression.

Tumörexacerbationer (Tumour Flare)

Tumörexacerbationer förekom hos 3,0 % av patienterna, alla av dem var av typen grad 2. Mediantiden till debut var 17 dagar (intervall: 9 till 34 dagar) och händelsen varade i median 15,5 dagar (intervall: 1 till 50 dagar).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av överdos ska patienten övervakas beträffande tecken eller symtom på biverkningar och ges lämplig understödjande behandling.

Verkningsmekanism

Epkoritamab är en humaniserad IgG1-bispecifik antikropp som binder till en specifik extracellulär epitop hos CD20 på B-celler och till CD3 på T-celler. Epkoritamab verkar genom att samtidigt binda till CD20-uttryckande cancerceller och CD3-uttryckande endogena T-celler, vilket inducerar specifik T-cellsaktivering och T-cellsmedierat dödande av CD20-uttryckande celler.

Fc (kristalliserbart fragment)-regionen för epkoritamab är tystad för att förhindra måloberoende immuneffektormekanismer, till exempel antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC), komplementberoende cellulär cytotoxicitet (CDC) och antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP).

Farmakodynamisk effekt

Epkoritamab inducerar snabb och varaktig utarmning av cirkulerande B-celler (definierat som CD19 B-cellsantal < 10 celler/µl hos patienter med detekterbara B-celler vid behandlingsstart). 21 % av patienterna (n=33) hade detekterbara cirkulerande B-celler vid behandlingsstart. En övergående minskning av cirkulerande T-celler observerades omedelbart efter varje dos i cykel 1 och följdes av T-cellsexpansion i efterföljande cykler.

Efter subkutan administrering av epkoritamab förekom övergående och något förhöjda nivåer av cirkulerande utvalda cytokiner (IFN‑γ, TNFα, IL‑6, IL‑2 och IL‑10) huvudsakligen efter den första fulla dosen (48 mg), med toppnivåer mellan 1 till 4 dagar efter dosen. Cytokinnivåerna återgick till baslinjen före nästa fulla dos. Dock kunde även förhöjda nivåer av cytokiner observeras efter cykel 1.

Immunogenicitet

Anti-läkemedelsantikroppar (ADA) detekterades ofta. Förekomsten av behandlingsrelaterad ADA vid godkända doseringsregimer på 48 mg i den undersökta populationen med DLBCL var 2,9 % (2,9 % positiva, 2,9 % obestämda och 94,3 % negativa, N = 140 utvärderbara patienter) och 2,6 % (2,6 % positiva, 2,6 obestämda och 94,9 % negativa, N = 39 utvärderbara patienter) i respektive studie GCT3013-01 och GCT3013-04. Inga bevis för att ADAs påverkade farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades, dock är data fortfarande begränsad. Neutraliserande antikroppar utvärderades inte.

Klinisk effekt och säkerhet

Studie GCT3013‑01 var en öppen, enarmad multicenterstudie med flera kohorter som utvärderade epkoritamab som monoterapi hos patienter med relapserat eller refraktärt storcelligt B-cellslymfom (LBCL) efter två eller fler linjer av systemisk behandling, inklusive diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Studien innefattade en dosupptrappningsdel och en expansionsdel. Studiens expansionsdel innefattade en kohort med aggressiva non-Hodgkins lymfom (aNHL), en kohort med indolenta non-Hodgkins lymfom (iNHL) och en kohort med mantelcellslymfom (MCL). Den pivotala aNHL-kohorten bestod av patienter med LBCL (N = 157), inklusive patienter med DLBCL (N = 139, 12 av dessa patienter hade rearrangemang av MYC, BCL2 och/eller BCL6, dvs. dubbelpositivt/trippelpositivt), med höggradigt B-cellslymfom (HGBCL) (N = 9), med follikulärt lymfom (FL) grad 3B (N = 5) och patienter med primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL) (N = 4). I DLBCL-kohorten hade 29 % (40/139) av patienterna transformerat DLBCL till följd av indolent lymfom. Enligt WHO-klassificering 2016 eller 2008 var kriterierna, för patienterna som inkluderades, att de hade dokumenterad CD20+ mogen B-cellsneoplasi baserat på en representativ patologirapport, att tidigare autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inte hade fungerat eller att de inte var lämpliga för autolog HSCT, att de hade lymfocytantal < 5 × 10⁹/l och att de hade fått minst en tidigare behandling med monoklonala anti‑CD20-antikroppar.

Studien uteslöt patienter med lymfom i centrala nervsystemet (CNS), tidigare behandling med allogen HSCT eller transplantation av solida organ, pågående kroniska infektionssjukdomar, patienter med känd nedsatt T-cellsimmunitet, kreatininclearance på mindre än 45 ml/min, alaninaminotransferas > 3 gånger övre normalgränsen, kardiell ejektionsfraktion mindre än 45 % och känd kliniskt signifikant hjärt- och kärlsjukdom. Effektiviteten utvärderades i 139 patienter med DLBCL som fått minst en dos epkoritamab s.c. i 4-veckorscykler, dvs. 28 dagar. Epkoritamab som monoterapi administrerades på följande sätt:

• Cykel 1: epkoritamab 0,16 mg på dag 1, 0,8 mg på dag 8, 48 mg på dag 15 och dag 22

• Cykel 2–3: epkoritamab 48 mg på dag 1, 8, 15 och 22

• Cykel 4–9: epkoritamab 48 mg på dag 1 och 15

• Cykel 10 och därefter: epkoritamab 48 mg på dag 1

Patienterna fortsatte få epkoritamab till dess att sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet inträffade.

Demografiska data och baslinjedata visas i tabell 7.

Tabell 7 Demografiska data och baslinjedata hos patienter med DLBCL i studie GCT3013‑01

Egenskaper	(N = 139)
Ålder
Median, år (min, max)	66 (22, 83)
< 65 år, n (%)	66 (47)
65 till < 75 år, n (%)	44 (32)
≥ 75 år, n (%)	29 (21)
Män, n (%)	85 (61)
Etnicitet n (%)
Vit	84 (60)
Asiatisk	27 (19)
Annan	5 (4)
Ej rapporterat	23 (17)
ECOG-skattningskala, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Sjukdomsstadiumc vid initial diagnos, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Antal tidigare linjer av lymfombehandling
Median (min, max)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Sjukdomshistoria DLBCL, n (%)
De novo DLBCL	97 (70)
DLBCL transformerat från indolent lymfom, n (%)	40 (29)
FISH-analys av centralt labbd, N = 88
Dubbelpositivt/trippelpositivt lymfom, n (%)	12 (14)
Tidigare autolog HSCT	26 (19)
Tidigare behandling, n (%)
Tidigare CAR‑T	53 (38)
Primär refraktär sjukdoma	82 (59)
Refraktär mot ≥ 2 på varandra följande linjer av tidigare lymfombehandlingb	104 (75)
Refraktär mot sista linjen av systemisk antineoplastisk behandlingb	114 (82)
Refraktär mot tidigare anti-CD20-behandling	117 (84)
Refraktär mot CAR‑T	39 (28)
aEn patient anses vara primärt refraktär om patienten är refraktär mot första linjens behandling av lymfom. bEn patient anses vara refraktär om patienten antingen uppvisar sjukdomsprogress under behandling eller sjukdomsprogress inom < 6 månader efter avslutad behandling. En patient anses vara relapserad om sjukdomen återkom ≥ 6 månader efter avslutad behandling. cStadieindelning enligt Ann Arbor. dPost hoc FISH-analys utfördes i centralt labb på tillgängliga diagnostiska tumörvävnadspreparat från baslinjen från 88 DLBCL-patienter.

Det primära effektmåttet var total responsfrekvens (ORR) enligt Lugano-kriterierna (2014), utifrån bedömning av den oberoende granskningskommittén (Independent Review Committee, IRC). Medianvärdet för uppföljningstiden var 10,7 månader (intervall 0,3 till 17,9 månader). Exponeringen varade i median 4,1 månader (intervall 0 till 18 månader).

Tabell 8 Effektresultat i studie GCT3013‑01 hos patienter med DLBCL^a

Effektmått IRC-bedömning	Epkoritamab (N = 139)
ORRb, n (%)	86 (62)
(95 % KI)	(53,3; 70)
CRb, n (%)	54 (39)
(95 % KI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95 % KI)	(16,3; 30,9)
DORb
Median (95 % KI), månader	15,5 (9,7; NR)
DOCRb
Median (95 % KI), månader	NR (12,0; NR)
TTR, median (intervall), månader	1,4 (1; 8,4)
KI = konfidensintervall, CR = komplett respons, DOR = responsduration, DOCR = duration av komplett respons, IRC = oberoende granskningskommitté, ORR = total responsfrekvens, PR = partiell respons, TTR = tid till respons aBedömning av oberoende granskningskommitté (IRC) enligt Lugano-kriterierna (2014) bInkluderade patienter med initial progressiv sjukdom (PD) enligt Lugano eller obestämd respons (IR) enligt LYRIC som senare uppnådde PR/CR.

Mediantiden till CR var 2,6 månader (intervall 1,2 till 10,2 månader).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för epkoritamab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av mogna B‑cellsmaligniteter, som definieras i gällande Paediatric Investigation Plan (PIP), för godkänd indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Populationsfarmakokinetiken efter subkutan administrering av epkoritamabutvärderadesmed en två-kompartementmodell med första ordningens subkutan absorption och målmedierad läkemedelseliminering. Den måttliga till höga farmakokinetiska variabiliteten för epkoritamab observerades och kännetecknades av interindividuell variabilitet (IIV) med variationskoefficienter från 25,7 % till 137,5 % för farmakokinetikparametrar för epkoritamab.

Baserat på individuellt uppskattade exponeringar med populationsfarmakokinetisk modellering, efter den rekommenderade subkutana dosen av epkoritamab 48 mg, är det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för epkoritamab 10,8 mikrogram/ml (41,7 %) och AUC0‑7d är 68,9 dag*mikrogram/ml (45,1 %) i slutet av det veckovisa doseringsschemat. C_trough vid vecka 12 är 8,4 (53,3 %) mikrogram/ml.

Det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för epkoritamab är 7,52 mikrogram/ml (41,1 %) och AUC0‑14d är 82,6 dag*mikrogram/ml (49,3 %) i slutet av q2w-schemat (varannan vecka). C_trough för q2w-schemat är 4,1 (73,9 %) mikrogram/ml.

Det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för epkoritamab är 4,76 mikrogram/ml (51,6 %) och AUC0‑28d är 74,3 dag*mikrogram/ml (69,5 %) vid steady-state under q4w-schemat (var fjärde vecka). C_trough för q4w-schemat är 1,2 (130 %) mikrogram/ml.

Absorption

Maximala koncentrationer förekom omkring 3–4 dagar (T_max) hos patienter med LBCL som fick den fulla dosen på 48 mg.

Distribution

Det geometriska medelvärdet (% CV) för den centrala distributionsvolymen är 8,27 liter (27,5 %) och den skenbara distributionsvolymen vid steady-state är 25,6 liter (81,8 %) baserat på populationsfarmakokinetisk modellering.

Metabolism

Metabolismen för epkoritamab har inte studerats direkt. Liksom andra terapeutiska proteiner förväntas epkoritamab brytas ned till små peptider och aminosyror via katabolism.

Eliminering

Epkoritamab förväntas genomgå mättnadsbar målmedierad clearance. Det geometriska medelvärdet (% CV) för clearance (liter/dag) är 0,441 (27,8 %). Halveringstiden för epkoritamab är koncentrationsberoende. Det geometriska medelvärdet för halveringstiden, som härletts från den populationsfarmakokinetiska modellen, för full dos av epkoritamab (48 mg) varierade från 22 till 25 dagar baserat på doseringsfrekvensen.

Speciella populationer

Inga kliniskt viktiga effekter på farmakokinetiken för epkoritamab (cykel 1 AUC inom cirka 36 %) observerades baserat på ålder (20 till 89 år), kön eller etnicitet (vit, asiatisk eller annan), kreatininclearance vid mild till måttligt nedsattnjurfunktion (CLcr ≥ 30 ml/min till CLcr < 90 ml/min) och milt nedsatt leverfunktion (total bilirubin≤ ULN och ASAT > ULN eller total bilirubin 1 till 1,5 gånger ULN oavsett ASAT) efter att ha tagit hänsyn till skillnader i kroppsvikt. Inga patienter med svår eller terminal njursjukdom (CLcr < 30 ml/min) eller svår nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 3 gånger ULN oavsett ASAT) har studerats. Det finns mycket begränsade data för måttligt nedsatt leverfunktion (total bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT, N = 1). Därför är farmakokinetiken för epkoritamab okänd i dessa populationer.

Liksom för andra terapeutiska proteiner har kroppsvikten (39 till 144 kg) en statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för epkoritamab. Baserat på exponering-responsanalys och kliniska data, med beaktande av exponeringar hos patienter med antingen låg kroppsvikt (t.ex. 46 kg) eller hög kroppsvikt (t.ex. 105 kg) och för alla kroppsviktskategorier (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85), är effekten på exponeringar inte kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för epkoritamab hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Farmakologi och/eller toxikologi hos djur

Inga studier om reproduktions- eller utvecklingstoxicitet hos djur har utförts med epkoritamab.

Effekter som generellt överensstämmer med den farmakologiska verkningsmekanismen för epkoritamab har observerats hos cynomolgusapor. Dessa fynd inkluderar dosrelaterade ogynnsamma kliniska tecken (inklusive kräkningar, minskad aktivitet och mortalitet vid höga doser) och cytokinfrisättning, reversibla hematologiska förändringar, reversibel B-cellsutarmning i perifert blod och reversibel minskad lymfoid cellularitet i sekundära lymfoida vävnader.

Mutagenicitet

Mutagenicitetsstudier har inte utförts med epkoritamab.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med epkoritamab.

Nedsatt fertilitet

Fertilitetsstudier med djur har inte utförts med epkoritamab. Epkoritamab orsakade dock inte toxikologiska förändringar i hanars och honors fortplantningsorgan hos cynomolgusapor i doser upp till 1 mg/kg/vecka i en intravenös allmän toxicitetsstudie som varade i 5 veckor. AUC-exponeringar (tidsgenomsnitt för 7 dagar) vid den höga dosen hos cynomolgusapor var ungefär samma som i patienter (AUC0‑7d) som fick den rekommenderade dosen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje 0,8 ml injektionsflaska innehåller 4 mg epkoritamab med en koncentration på 5 mg/ml.

Varje injektionsflaska innehåller en överfyllning som gör det möjligt att dra upp den angivna mängden.

Epkoritamab är en humaniserad immunglobulin G1 (IgG1) bispecifik antikropp mot CD3- och CD20-antigener som framställs i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska med Tepkinly innehåller 21,9 mg sorbitol. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se nedan.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat

Ättiksyra

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Vatten för injektioner

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel och/eller spädningsmedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Epkoritamab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år.

Utspädd epkoritamab

Kemisk och fysisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C inklusive upp till 12 timmar i rumstemperatur (20–25 °C).

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och -förhållanden vid användning användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte spädningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Minimera exponering för dagsljus. Låt lösningen med epkoritamab nå rumstemperatur före administrering. Kassera oanvänd lösning med epkoritamab när den tillåtna förvaringstiden har passerat.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras kallt (2 °C till 8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Epkoritamab måste beredas och administreras av hälso- och sjukvårdspersonal som en subkutan injektion.

Varje injektionsflaska med epkoritamab är endast avsedd för engångsbruk.

Varje injektionsflaska innehåller en överfyllning som gör det möjligt att dra upp den angivna mängden.

Administreringen av epkoritamab sker under 28‑dagarscykler, enligt doseringsschemat i avsnitt Dosering

Epkoritamab ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering. Koncentratet ska vara en färglös till något gul lösning. Lösningen får inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.

Beredning av epkoritamab

Epkoritamab måste beredas med aseptisk teknik. Den utspädda lösningen behöver inte filtreras.

Beredningsanvisningar för doser på 0,16 mg och 0,8 mg epkoritamab

Beredningsanvisningar för 0,16 mg primingdos – 2 spädningar krävs

Använd en spruta, injektionsflaska och nål av lämplig storlek för varje överföringssteg.

1) Förbered injektionsflaskan med epkoritamab Ta ut en injektionsflaska med epkoritamab 4 mg/0,8 ml med ljusblått lock ur kylskåpet. Låt injektionsflaskan anta rumstemperatur i högst 1 timme. Snurra injektionsflaskan med epkoritamab försiktigt. Du ska INTE använda vortex eller skaka injektionsflaskan kraftigt.

2) Utför första spädningen Märk en tom injektionsflaska av lämplig storlek som ”spädning A”. Överför 0,8 ml epkoritamab till injektionsflaskan märkt som spädning A. Överför 4,2 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning till injektionsflaskan med spädning A. Efter första spädningen innehåller lösningen 0,8 mg/ml epkoritamab. Snurra försiktigt injektionsflaskan med spädning A i 30–45 sekunder.

3) Utför andra spädningen Märk en tom injektionsflaska av lämplig storlek som ”spädning B”. Överför 2 ml lösning från injektionsflaskan med spädning A till injektionsflaskan märkt som spädning B. Injektionsflaskan med spädning A behövs inte längre och ska kasseras. Överför 8 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning till injektionsflaskan med spädning B för att få en slutkoncentration på 0,16 mg/ml. Snurra försiktigt injektionsflaskan med spädning B i 30–45 sekunder.

4) Dra ut dos Dra ut 1 ml spädd epkoritamab från injektionsflaskan med spädning B till en spruta. Injektionsflaskan med spädning B behövs inte längre och ska kasseras.

5) Märk sprutan Märk sprutan med produktnamn, dosstyrka (0,16 mg), datum och klockslag. Förvaringsanvisningar för utspätt epkoritamab finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

6) Kassera injektionsflaskan och eventuellt oanvänt epkoritamab enligt gällande anvisningar.

Beredningsanvisningar för 0,8 mg intermediär dos – 1 spädning krävs

Använd en spruta, injektionsflaska och nål av lämplig storlek för varje överföringssteg.

1) Förbered injektionsflaskan med epkoritamab Ta ut en injektionsflaska med epkoritamab 4 mg/0,8 ml med ljusblått lock ur kylskåpet. Låt injektionsflaskan anta rumstemperatur i högst 1 timme. Snurra injektionsflaskan med epkoritamab försiktigt. Du ska INTE använda vortex eller skaka injektionsflaskan kraftigt.

2) Utför spädning Märk en tom injektionsflaska av lämplig storlek som ”spädning A”. Överför 0,8 ml epkoritamab till injektionsflaskan märkt som spädning A. Överför 4,2 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning till spädning A för att få en slutkoncentration på 0,8 mg/ml. Snurra försiktigt injektionsflaskan med spädning A i 30–45 sekunder.

3) Dra ut dos Dra ut 1 ml spädd epkoritamab från injektionsflaskan med spädning A till en spruta. Injektionsflaskan med spädning A behövs inte längre och ska kasseras.

4) Märk sprutan Märk sprutan med produktnamn, dosstyrka (0,8 mg), datum och klockslag. Förvaringsanvisningar för utspätt epkoritamab finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

5) Kassera injektionsflaskan och eventuellt oanvänt epkoritamab enligt gällande anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till injektionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Färglös till något gul lösning, pH 5,5 och osmolalitet på cirka 211 mOsm/kg.