Aktiv substans:

Varje filmdragerad tablett innehåller toceranibfosfat, motsvarande 10 mg, 15 mg eller 50 mg toceranib.

Hjälpämnen:

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Krospovidon

Tabletthölje:

Palladia 10 mg tabletter:

makrogol, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, triacetin, hypromellos, Indigokarmin (E132).

Palladia 15 mg tabletter:

makrogol, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, triacetin, hypromellos, para-orange (E110), röd järnoxid (E172).

Palladia 50 mg tabletter:

makrogol, titandioxid (E171), laktosmonohydrat, triacetin, hypromellos, talk, röd järnoxid (E172).

Farmakodynamiska egenskaper

Toceranib är en liten molekyl, en multikinashämmare som har både direkt anti-tumoral effekt och angiogeneshämmande effekt. Toceranib hämmar selektivt tyrosinkinasaktiviteten hos flera olika tyrosinkinasreceptorer, där vissa är delaktiga i tumörtillväxten, den patologiska angiogenesen och metastasprogressionen vid cancer. Toceranib hämmade aktiviteten hos Flk-1/KDR-tyrosinkinas (vaskulär endotelial tillväxtfaktorreceptor, VEGFR2), den trombocytrelaterade tillväxtfaktorreceptorn (PDGFR) samt stamcellsfaktorreceptorn (c-kit) i både biokemiska och cellulära studier. Toceranib utövar en antiproliferativ effekt på endotelialcellerna in vitro. Toceranib framkallar cellcykelstopp och åtföljande apoptos i tumörcellinjerna, som uttrycker aktiverande mutationer i tyrosinkinasreceptorn c-kit. Tillväxten av mastcellstumörer hos hund drivs ofta av en aktiverande mutation i c-kit.

Effekten och säkerheten hos Palladia orala tabletter vid behandling av mastcellstumörer har utvärderats i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, klinisk fältstudie av 151 hundar med Patniak grad II eller III, recidiverande, kutana mastcellstumörer med/utan involvering av lokala lymkörtlar. Fältstudien bestod av en 6-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad fas, följt av en oblindad fas, där alla hundarna fick Palladia under i genomsnitt 144 dagar.

De hundar som fick Palladia visade signifikant större objektiv responsfrekvens (37,2 %), jämfört med de hundar som fick placebo (7,9 %). Efter 6 veckors behandling noterades en komplett respons hos 8,1 % och delvis respons hos 29,1 % av hundarna som fick Palladia. En signifikant fördel sågs även för Palladia, jämfört med placebo, i sekundärt effektmått, tid till tumörprogression (TTP). Median-TTP för de Palladia-behandlade hundarna var 9–10 veckor och för de placebobehandlade hundarna 3 veckor.

De hundar som bar på en vild typ av c-kit och de som bar på muterat c-kit svarade signifikant bättre på behandlingen än dem som fick placebo.

Farmakokinetiska egenskaper

Med en toceranibkur om 3,25 mg/kg kroppsvikt, givet som oral tablett varannan dag i 2 veckor (7 doser) rapporterades följande farmakokinetiska parametrar för toceranib i plasma hos friska beagle-hundar: elimineringshalveringstid (t_1/2) 17,2 ± 3,9 timmar, tid till maximal plasmakoncentration (T_max) cirka 6,2 ± 2,6 timmar, maximal plasmakoncentration (C_max) cirka 108 ± 41 ng/ml, minimal plasmakoncentration (C_min) 18,7 ± 8,3 ng/ml samt yta under plasmakoncentration-tid-kurvan (AUC_0–48) 2 640 ± 940 ng·h/ml.

Toceranib är kraftigt proteinbundet till 91–93 %. Toceranibs absoluta biotillgänglighet vid oral dosering om 3,25 mg/kg har fastställts till 86 %.

Linjär farmakokinetik sågs oavsett administreringsväg vid doser upp till 5 mg/kg två gånger dagligen. I en in vitro-studie metaboliserades toceranib primärt till N-oxidderivatet hos hundar och katter. In vivo data avseende levermetabolism hos hundar saknas. Inga könsskillnader sågs i farmakokinetiken in vivo. Efter oral administrering av toceranibfosfat utsöndras cirka 92 % av det administrerade läkemedlet i avföringen och ytterligare 7 % i urinen.

Behandling av Patnaik grad II (intermediär grad) eller III (höggradig), recidiverande, kutana mastcellstumörer som inte kan avlägsnas kirurgiskt hos hund.

Ska inte användas under dräktighet eller laktation eller till hundar avsedda för avel.

Använd inte vid överkänslighet mot den aktiva substansten eller mot något av hjälpämnena.

Ska inte användas till hundar som är yngre än 2 år eller som väger mindre än 3 kg.

Ska inte användas till hundar med gastrointestinal blödning.

Särskilda försiktighetsåtgärder för djur

Hunden ska monitoreras noggrant. Reducering av dosen och/eller avbrott i behandlingen kan vara nödvändigt för att hantera biverkningar. Behandlingen bör utvärderas varje vecka under de första sex veckorna och därefter var sjätte vecka eller med intervaller som veterinären bedömer lämpliga. Vid utvärderingen bör även de kliniska tecken som rapporterats av djurägaren inkluderas och bedömas.

För korrekt inställning av dosen enligt dosjusteringstabellen rekommenderas fullständig kontroll av blodstatus och serumkemi samt urinanalys före insättande av behandling och cirka en månad efter behandlingsstart, samt därefter i cirka sex veckors intervaller eller i enlighet med veterinärens bedömning. Laboratorieparametrarna ska monitoreras regelbundet och mot bakgrund av djurets kliniska symtom och tillstånd samt resultat av laboratorieparametrar vid tidigare besök.

Palladias säkerhet har utvärderats vid följande värden hos hundar med mastcellstumör:

• absolut neutrofilvärde >1 500/mikroliter

• hematokrit >25 %

• trombocyter >75 000/mikroliter

• ALAT eller ASAT < 3 gånger övre gränsen för normalvärdet

• bilirubin <1,25 gånger övre gränsen för normalvärdet

• kreatinin <2,5 mg/dl

• blodureakväve <1,5 gånger övre gränsen för normalvärdet

Palladia kan orsaka vaskulär dysfunktion, vilket kan leda till ödem och tromboemboli, inklusive lungtromboemboli. Avbryt behandlingen tills de kliniska tecknen och den kliniska patologin har normaliserats. Inför operation, avbryt behandlingen under minst 3 dagar för att säkerställa vaskulär homeostas.

I fall av systemisk mastocytos ska gängse förebyggande behandling insättas (t.ex. H1- och H2-blockerare) innan Palladia ges, för att undvika eller minimera kliniskt signifikant mastcellsdegranulering och åtföljande, eventuellt svåra, systemiska biverkningar.

Palladia har associerats med diarré eller gastrointestinal blödning, vilka kan vara svåra och kräva omedelbar behandling. Avbrott i behandlingen och reducering av dosen kan bli nödvändigt, beroende på svårighetsgraden hos de kliniska tecknen.

I sällsynta fall har allvarliga gastrointestinala komplikationer, ibland med dödlig utgång, inklusive gastrointestinal perforation, inträffat hos hundar som behandlats med Palladia (se avsnitt Biverkningar). Om gastrointestinal sårbildning misstänks, oavsett orsakssamband med Palladia eller med degranulering av mastcellstumören, ska behandlingen med Palladia avbrytas och lämplig behandling insättas.

Toceranib metaboliseras i levern. Eftersom studier saknas om effekterna av nedsatt njur- eller leverfunktion ska försiktighet iakttas vid användning hos hundar med leversjukdom.

Behandlingen bör utsättas permanent om svåra biverkningar återkommer eller kvarstår trots lämplig, stödjande behandling och reducering av dosen enligt följande tabell.

* En dosminskning med 0,5 mg/kg betyder en minskning från 3,25 mg/kg till 2,75 mg/kg eller från 2,75 mg/kg till 2,25 mg/kg. Dosen bör inte vara <2,2 mg/kg.

Ska inte användas under dräktighet eller laktation eller till hundar avsedda för avel (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Andra sammansättningar i klassen antiangiogena antineoplastiska medel är kända för att öka dödligheten hos embryo och abnormiteter i fosterutvecklingen. Eftersom angiogenes är ett kritiskt inslag i utvecklingen av embryo och foster kan oönskade effekter på dräktigheten förväntas till följd av hämning av angiogenesen på grund av administrering av Palladia.

Resultat från den kliniska fältstudien av 151 behandlade och placebobehandlade hundar visade att de kliniska tecknen på sjukdomen (mastcellstumör) och de behandlingsrelaterade biverkningarna är mycket likartade till sin natur.

Mycket vanliga (fler än 1 av 10 behandlade djur som uppvisar biverkningar):

Lätta till måttliga:

* diarré, neutropeni, viktnedgång, blod i avföringen/blodig diarré/gastrointestinal blödning,

anorexi, letargi, kräkningar, hälta/muskuloskeletala störningar, dehydrering, dermatit, pruritus, ökat alaninaminotransferasvärde, trombocytopeni, minskat albuminvärde, minskat hematokritvärde.

Vanliga ( fler än 1 men färre än 10 djur av 100 behandlade djur):

Svåra:

* kräkningar, diarré, anorexi, letargi, dehydrering, pyrexi, blod i avföringen/blodig diarré/gastrointestinal blödning, duodenalsår, illamående, septikemi, hudnekros, viktnedgång, ökat alaninaminotransferasvärde, minskat hematokritvärde.

Lätta till måttliga:

* Lokaliserad eller generell smärta, illamående, takypné, polydipsi, flatulens, pyrexi, nasal depigmentering, förändringar i pälsfärgen, alopeci, urinvägsinfektion, ökat bilirubinvärde, ökat kreatininvärde.

Mindre vanliga ( fler än 1 men färre än 10 djur av 1 000 behandlade djur):

* Svår hälta/svåra muskuloskeletala störningar.

* Svår cirkulatorisk chock.

* Två eventuellt behandlingsrelaterade dödsfall har inträffat. Hos 1 hund gjordes patologiska fynd såsom vaskulär trombos med spridd intravaskulär koagulopati (DIC) samt pankreatit. Den andra hunden avled efter gastrisk perforation.

* Ytterligare två dödsfall har inträffat, men orsakssamband med behandlingen kunde inte fastställas.

* Två hundar utvecklade epistaxis, utan orsakssamband med trombocytopeni. En annan hund utvecklade epistaxis med samtidig, spridd, intravaskulär koagulopati.

* Tre hundar hade krampliknande symtom, men orsakssamband med behandlingen kunde inte fastställas.

Dos och administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna kan ges med eller utan föda.

Den initiala, rekommenderade dosen av toceranib är 3,25 mg/kg kroppsvikt, givet varannan dag (se doseringstabellen nedan).

Dosen ska baseras på veterinärbedömning varje vecka under de första sex veckorna samt därefter var sjätte vecka. Behandlingstiden beror på responsen på behandlingen. Vid stabil sjukdom eller vid delvis eller fullständig respons ska behandlingen fortsätta, förutsatt att produkten tolereras tillräckligt väl. I fall av tumörprogression är behandlingen sannolikt inte framgångsrik och bör utvärderas.

Doseringstabell: ANTAL Palladia-tabletTER VID en dos om 3,25 mg/kg KROPPSVIKT

* Det antal tabletter som ska ges till hundar som väger under 5 kg eller över 63 kg ska beräknas på basis av dosregimen 3,25 mg/kg.

Justering/reducering av dosen:

För hantering av biverkningarna kan dosen minskas till 2,75 mg/kg kroppsvikt eller ytterligare till 2,25 mg/kg kroppsvikt, givet varannan dag, eller också kan behandlingen utsättas under upp till två veckor (se dosjusteringstabellen i avsnitt Försiktighet).

Blandbarhet

Ej relevant.

Ej relevant.

Inga interaktionsstudier har utförts med toceranib. Data avseende eventuell korsresistens med andra cytostatiska medel saknas.

Eftersom toceranib i stor omfattning torde elimineras genom metabolism i levern ska försiktighet iakttas vid kombination med andra substanser som kan inducera eller hämma leverenzymer.

Det är inte känt i vilken omfattning toceranib kan påverka elimineringen av andra substanser.

Iaktta försiktighet vid samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och Palladia, på grund av ökad risk för gastrointestinal sårbildning eller perforation.

Tecken på överdosering har setts i en toxicitetsstudie som utförts på friska, vuxna beagle-hundar som fått behandling med toceranib i dosen 2 mg/kg, 4 mg/kg eller 6 mg/kg en gång varannan dag i 13 veckor i följd utan dosavbrott. Toceranib tolererades väl vid 2 mg/kg, medan biverkningar noterades hos vissa hundar som fått 4 mg/kg. NOAEL (No Obsereved Adverse Effect Level) kunde således inte fastställas.

Hundarna i den grupp som fick 6 mg/kg varannan dag hade flest biverkningar, bl.a. minskat födointag och viktnedgång. Sporadisk, dosrelaterad hälta, stelhet, svaghet och värk i benen avklingade utan behandling. Anemi, neutropeni och eosinopeni var dosrelaterade. Två hundar som fått 6 mg/kg fick dödshjälp efter cirka 3 veckor på grund av behandlingsrelaterad klinisk toxicitet, som initierats av minskat födointag och melaena och kulminerat i anorexi, viktnedgång och hematokezi.

De organ som huvudsakligen drabbades av toxicitet var magtarmkanalen, benmärgen, könskörtlarna och muskuloskeletala systemet.

Vid biverkningar på grund av överdosering bör behandlingen avbrytas tills symtomen avklingat, och därefter återupptas i den rekommenderade dosnivån. Se avsnitten Observera, Försiktighet och Dosering för riktlinjer om dosjustering.

Särskilda varningar för respektive djurslag

För mastcellstumör som är operabel ska operation vara förstahandsvalet vid val av behandling.

Skyddsföreskrifter för personer som administrerar det veterinärmedicinska läkemedlet till djur

Palladia kan försämra manlig och kvinnlig fertilitet samt utvecklingen hos embryo/foster. Undvik hudkontakt med tabletter, avföring, urin och kräkningar från den behandlade hunden. Tabletterna måste ges hela och ska inte brytas eller krossas. Om en trasig tablett stöts bort av hunden efter tuggningen ska den kasseras. Tvätta händerna noggrant med tvål och vatten efter hantering av produkten samt efter det att kräkningar, urin eller avföring från den behandlade hunden tagits om hand.

Gravida kvinnor ska inte rutinmässigt administrera Palladia, och kontakt med avföring, urin och kräkningar från den behandlade hunden samt med brutna eller fuktiga Palladia-tabletter ska undvikas.

Intag av Palladia kan vara skadligt för barn. Barn får inte komma i kontakt med produkten. Håll barn borta från avföring, urin och kräkningar från den behandlade hunden.

Gastrointestinala besvär såsom kräkningar eller diarré kan uppträda vid oavsiktligt intag av läkemedlet. Vid oavsiktligt intag, uppsök genast läkare och visa denna information eller etiketten.

Hållbarhet i oöppnad förpackning: 3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda försiktighetsåtgärder för destruktion av ej använda veterinärmedicinska läkemedel och avfall

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.