Behandling och profylax mot blödningar hos patienter med hemofili B (medfödd faktor IX-brist).

Refixia kan användas i alla åldersgrupper.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Känd allergi mot hamsterprotein.

Behandling bör ske under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Övervakning av behandling

Rutinövervakning av faktor IX-aktivitetsnivåer i dosjusteringssyfte är inte nödvändigt. I det kliniska prövningsprogrammet gjordes ingen dosjustering. Genomsnittliga steady-state dalvärden ≥ 15% för faktor IX observerades för alla åldersgrupper, se avsnitt Farmakokinetik för detaljer.

På grund av interferens i en-stegs koagulationstestet mellan polyetylenglykol (PEG) och olika aPTT-reagens rekommenderas det att en kromogen substratmetod används (t.ex. Rox Factor IX eller Biophen) när övervakning krävs. Om en kromogen substratmetod inte är tillgänglig rekommenderas det att använda ett en-stegs koagulationstest med ett aPTT-reagens som är kvalificerat för att användas med Refixia (t.ex. Cephascreen). För modifierade långverkande faktorprodukter är det känt att resultatet från en-stegs koagulationstest är starkt beroende av det aPTT-reagens och den referensstandard som används. För Refixia orsakar vissa reagens en underskattning (30–50%), medan de flesta reagens som innehåller kiseldioxid orsakar en kraftig överskattning av faktor IX-aktiviteten (mer än 400%). Kiseldioxidbaserade reagens ska därför undvikas. Det rekommenderas att använda ett referenslaboratorium om en kromogen substratmetod eller ett lämpligt en-stegs koagulationstest inte finns tillgängligt lokalt.

Dosering

Antalet enheter av administrerat faktor IX uttrycks i Internationella Enheter (IE), som relaterar till gällande WHO-standard för faktor IX-preparat. Aktiviteten av faktor IX i plasma uttrycks antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller i Internationella Enheter (i förhållande till en internationell standard för faktor IX i plasma).

Profylax

40 IE/kg kroppsvikt en gång i veckan.

Baserat på erhållna FIX-nivåer och individuell blödningstendens kan justering av doser och administreringsintervall övervägas. Dalvärden som erhölls med en veckodosering på 40 IE/kg är sammanfattade i avsnitt Farmakokinetik.

Om en patient på profylax glömmer en dos så ska dosen tas så snart detta upptäcks. Därefter ska patienten fortsätta enligt det vanliga schemat med en dos en gång i veckan. Dubbel dos ska undvikas.

Behandling vid behov (on-demand)

Doseringen och substitutionsbehandlingens längd beror på blödningens lokalisering och allvarlighetsgrad, se tabell 1 för doseringsvägledning vid blödningsepisoder.

Tabell 1 Behandling av blödningsepisoder med Refixia

Grad av blödning	Rekommenderad dos IE/kg av Refixia	Doseringsrekommendationer
Tidig hemartros, muskelblödning eller oral blödning. Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom.	40	En engångsdos rekommenderas.
Allvarliga eller livshotande blödningar.	80	Ytterligare doser om 40 IE/kg kan ges.

Kirurgi

Dosnivån och doseringsintervallen för kirurgi beror på ingreppet och lokal praxis. Allmänna rekommendationer ges i tabell 2.

Tabell 2 Behandling under kirurgi med Refixia

Typ av kirurgiskt ingrepp	Rekommenderad dos IE/kg kroppsvikt	Doseringsrekommendationer
Mindre ingrepp, inklusive tandutdragning.	40	Ytterligare doser kan ges vid behov.
Större ingrepp.	80	Preoperativ dos.
	40	Överväg två upprepade doser om 40 IE/kg (i 1–3 dagars intervall) inom den första veckan efter ingreppet. På grund av den långa halveringstiden för Refixia kan doseringsfrekvensen under den postoperativa perioden utökas till en gång i veckan efter den första veckan tills blödningen upphör och läkning uppnås.

Pediatrisk population

Den rekommenderade dosen till barn är den samma som till vuxna (ytterligare detaljer om barn finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Intravenös användning.

Refixia administreras som intravenös bolusinjektion under flera minuter efter upplösning av pulvret i histidinspädningsvätskan. Administreringshastigheten bör anpassas med hänsyn till vad som känns bekvämt för patienten och ska inte överstiga 4 ml/min.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Vid självadministrering eller administrering med hjälp av vårdare krävs lämplig upplärning.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och batchnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner mot Refixia kan förekomma. Läkemedlet innehåller spår av hamsterprotein. Om symtom på överkänslighet uppstår, bör patienten rådas att omedelbart sluta använda läkemedlet och kontakta läkare. Patienter bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner såsom nässelfeber, generaliserad urtikaria, trånghet i bröstet, pipande andning, hypotoni och anafylaxi.

Vid chock ska riktlinjer för chockterapi följas.

Inhibitorer

Efter upprepad behandling med humana koagulationsfaktor IX-produkter ska patienter övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) som ska kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) med lämpligt biologiskt test.

I litteraturen förekommer rapporter om korrelation mellan förekomsten av faktor IX-inhibitor och allergiska reaktioner. Patienter som drabbas av allergiska reaktioner ska därför utredas för förekomst av en inhibitor. Det bör noteras att patienter med faktor IX-inhibitorer kan löpa ökad risk för anafylaxi vid efterföljande exponering för faktor IX.

På grund av risken för allergiska reaktioner med faktor IX-produkter ska de första injektionerna av faktor IX, beroende på behandlande läkares bedömning, utföras under medicinsk observation där lämplig medicinsk vård för allergiska reaktioner finns tillgänglig.

Vid förekomst av kvarvarande FIX aktivitetsnivåer finns en risk för interferens när inhibitortestning utförs med Nijmegen modifierad Bethesda-test. Det rekommenderas därför ett förvärmningssteg eller en wash-out för att säkerställa upptäckt av lågtiter-inhibitorer.

Tromboembolism

På grund av den potentiella risken för trombotiska komplikationer, ska klinisk övervakning för tidiga tecken på trombotisk koagulopati och konsumtionskoagulopati sättas in med lämpligt biologiskt test vid administrering av denna produkt till patienter med leversjukdom, postoperativa patienter, nyfödda spädbarn eller patienter med risk för trombotiska fenomen eller disseminerad intravaskulär koagulation (DIC). Nyttan av behandling med Refixia ska i var och en av dessa situationer vägas mot risken för sådana komplikationer.

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer, kan substitutionsbehandling med FIX öka den kardiovaskulära risken.

Kateterrelaterade komplikationer

Om hjälpmedel för central intravenös tillförsel krävs, ska risken för komplikationer relaterade till detta, inklusive lokala infektioner, bakteriemi och trombos på stället för katetern, beaktas.

Pediatrisk population

Angivna varningar och försiktighetsmått gäller både barn och vuxna.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs. det är näst intill ”natriumfritt”. Vid behandling med flera injektionsflaskor ska den totala natriumhalten beaktas.

Inga interaktioner mellan human koagulationsfaktor IX-produkter (rDNA) och andra läkemedel har rapporterats.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor IX. Eftersom hemofili B är sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor IX under graviditet. Därför ska faktor IX endast användas under graviditet om det är tydligt indicerat.

Eftersom hemofili B är sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor IX under amning. Därför ska faktor IX endast användas under amning om det är tydligt indicerat.

Refixia har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighet eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, blodvallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelutslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghet i bröstet, stickningar, kräkning, väsande andning) har observerats i sällsynta fall med rekombinant faktor IX-produkter och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylaxi (inklusive chock). I vissa fall har dessa reaktioner utvecklats till allvarlig anafylaxi, och de har haft ett tidsmässigt samband med utvecklingen av faktor IX-inhibitorer (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Nefrotiskt syndrom har rapporterats efter försök att inducera immuntolerans hos patienter med hemofili B med faktor IX-inhibitorer och allergiska reaktioner i anamnesen.

I mycket sällsynta fall har utveckling av antikroppar mot hamsterprotein med tillhörande överkänslighetsreaktioner observerats.

Patienter med hemofili B kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor IX. Om sådana inhibitorer uppstår, kommer tillståndet att komma till uttryck som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall bör ett specialiserat hemofilicenter kontaktas.

Det finns en potentiell risk för tromboemboliska episoder efter administrering av faktor IX-produkter, med högre risk vid beredningar av låg renhetsgrad. Användning av faktor IX-produkter med låg renhetsgrad har förknippats med fall av hjärtinfarkt, disseminerad intravaskulär koagulation, ventrombos och lungemboli. Användning av faktor IX-produkter med hög renhetsgrad, som Refixia, förknippas sällan med sådana biverkningar.

Biverkningslista i tabellform

Nedan tabell följer klassificeringen av organsystem enligt MedDRA (System Organ Class, SOC och Preferred Term Level).

Frekvenser anges enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Totalt 115 tidigare behandlade patienter (PTPs) och 50 tidigare obehandlade patienter (PUPs) med måttlig till svår hemofili B exponerades för Refixia i sammanlagt 434 patientår i de avslutade och pågående kliniska prövningarna.

Tabell 3 Frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Faktor IX inhibition	Vanliga*
Immunsystemet	Överkänslighet Anafylaktisk reaktion	Vanliga Vanliga*
Hjärtat	Palpitationer	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda** Utslag	Vanliga Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Trötthet Värmevallning Reaktioner vid injektionsstället***	Vanliga Mindre vanliga Vanliga

*Frekvens baserad på förekomst i PUP prövning (N=50)

**Klåda innefattar termerna pruritus och pruritus i öronen

***Reaktioner på injektionsstället omfattar smärta på injektionsstället, smärta på infusionsstället, svullnad på injektionsstället, hudrodnad på injektionsstället och utslag på injektionsstället.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Faktor IX inhibition och anafylaktiska reaktioner har inte observerats i PTPs och frekvenserna är därför baserade på en pågående PUP prövning med 50 patienter. I denna prövning förekom faktor IX inhibition i 4/50 (8%) och anafylaktisk reaktion i 1/50 (2%) och dessa händelser kategoriserades som vanliga. Fallet med anafylaktisk reaktion inträffade hos en patient som också utvecklade faktor IX inhibition.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad av biverkningar hos barn förväntas vara liknande som hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdoser på upp till 169 IE/kg har rapporterats i kliniska prövningar. Inga symtom förknippade med överdoser har rapporterats.

Verkningsmekanism

Refixia är en renad rekombinant human faktor IX (rFIX) med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG) konjugerad med proteinet. Den genomsnittliga molekylvikten för Refixia är cirka 98 kDa och molekylvikten för enbart proteindelen är 56 kDa. Vid aktivering av Refixia klyvs aktiveringspeptiden inklusive 40 kDa polyetylenglykoldelen av, vilket resulterar i den kroppsegna aktiverade faktor IX-molekylen.

Faktor IX är ett enkelkedjigt glykoprotein. Det är en vitamin K-beroende koagulationsfaktor och det syntetiseras i levern. Faktor IX aktiveras av faktor XIa och av faktor VII/vävnadsfaktorkomplex. Aktiverad faktor IX, i kombination med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas. Hemofili B är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor IX och resulterar i rikliga blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller som ett resultat av olycksfall eller kirurgiskt trauma. Med substitutionsterapi ökar plasmanivåerna av faktor IX, vilket möjliggör en tillfällig korrigering av faktorbristen och blödningstendenserna.

Klinisk effekt

Det kliniska prövningsprogrammet omfattade en fas 1-prövning och fem multicenter, icke-kontrollerade fas 3-prövningar. Alla patienter hade allvarlig (faktor IX nivå < 1%) eller måttligt allvarlig (faktor IX nivå ≤ 2%) hemofili B.

Observera att annualiserad blödningsfrekvens (ABR) inte är jämförbar mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

Profylax

Etthundraen av de tidigare behandlade och tidigare obehandlade patienterna från alla åldersgrupper behandlades med en profylaktisk veckodos om 40 IE/kg, där 40 (40%) av dessa patienter inte hade några blödningsepisoder (se detaljer nedan).

Pivotal prövning

Den pivotala prövningen omfattade 74 tidigare behandlade (PTPs) ungdomar (13–17 år) och vuxna (18–65 år). Prövningen omfattade en öppen, ”on-demand” (vid behov) grupp med behandling i cirka 28 veckor, och två grupper med profylaktisk behandling med enkelblind randomisering till antingen 10 IE/kg eller 40 IE/kg en gång i veckan i cirka 52 veckor. Vid jämförelse av behandlingarna med 10 IE/kg och 40 IE/kg sågs att den annualiserade blödningsfrekvensen för patienter i 40 IE/kg-gruppen var 49% lägre än blödningsfrekvensen (95% KI: 5%;73%) för patienter i 10 IE/kg-gruppen (p<0,05).

Medianvärdet (IQR) för total ABR hos patienter (13–65 år) behandlade med en profylaktisk dos om 40 IE/kg en gång i veckan var 1,04 (0,00; 4,01), medan traumatisk ABR var 0,00 (0,00; 2,05), led-ABR 0,97 (0,00; 2,07) och spontan ABR 0,00 (0,00; 0,99).

I denna pivotala prövning med ungdomar och vuxna förekom 70 episoder med blödning för 16 av 29 patienter i profylaxgruppen med 40 IE/kg. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling av blödningar var 97,1% (67 av 69 utvärderade blödningar). Totalt 69 (98,6%) av de 70 blödningsepisoderna behandlades med en injektion. Blödningsepisoder behandlades med Refixia 40 IE/kg för lindriga eller måttliga blödningar.

Av 29 behandlade ungdomar och vuxna, fick 13 patienter med 20 målleder behandling i ett år med en profylaktisk veckodos om 40 IE/kg. Arton av dessa 20 leder (90%) ansågs inte längre vara målleder vid prövningens slut.

Behandling vid behov (on-demand)

I den pivotala prövningen fanns det en icke-randomiserad grupp där 15 patienter behandlades vid behov med 40 IE/kg för lindriga eller måttliga blödningar, och 80 IE/kg för allvarliga blödningar. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling (definierad som utmärkt eller bra) av blödningar var 95%, där 98% av blödningarna behandlades med en eller två injektioner.

Pediatrisk population

Tidigare behandlade patienter (PTPs)

Effekt och säkerhet av Refixia för profylax och behandling av blödningar utvärderades i en öppen, enarmad, icke-kontrollerad fas 3-studie. I huvudfasen av den pediatriska PTP-studien, fick 25 patienter som initialt inkluderades vid åldern 0 till 12 år rutinmässig profylaktisk administrering av Refixia 40 IE/kg en gång i veckan i 52 veckor. Patienterna stratifierades i två åldersgrupper; 12 patienter var 0 till 6 år och 13 patienter var 7 till 12 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke. Tjugotvå patienter fortsatte till förlängningsfasen och av dem hade 12 patienter upp till 8 års rutinmässig profylaktisk behandling. På grund av den långa studietiden gick flera patienter över till nästa åldersgrupp och 10 patienter som initialt var ≤ 6 år bidrog också till ålderskategorin 7-12 år. Effektresultat hos patienter ≤ 12 år, uppdelat i huvud- och förlängningsfas, är summerat i tabell 4.

Tabell 4: Annualiserad blödningsfrekvens (ABR) i den pediatriska PTP-studien – huvud- och förlängningsfas

	Huvudfas		Förlängningsfas
Patientens ålder*	≤ 6 år N=12	7-12 år N=14	≤ 6 år N=10	7-12 år N=20
Genomsnittlig behandlingsperiod (år)	0,86	0,92	2,39	3,09
Total ABR
Poisson-uppskattat medelvärde (95% CI)	0,97 (0,50; 1,89)	2,10 (1,34; 3,30)	1,05 (0,65; 1,69)	0,58 (0,21; 1,64)
Medianvärde (IQR)	0,00 (0,00; 1,99)	2,00 (0,00; 3,02)	0,00 (0,00; 1,65)	0,15 (0,00; 1,29)

*Några patienter bidrog till båda åldersgrupperna.

Totalt för huvud- och förlängningsfasen var övergripande median/poisson-uppskattad ABR 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) hos patienter ≤ 6 år och 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) hos patienter 7-12 år. Median/poisson-uppskattad ABR var 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) och 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) för spontana blödningar samt 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) och 0,33/0,56 (95% CI: 0,25; 1,27) för traumatiska blödningar hos patienter ≤ 6 år respektive 7-12 år. Behandlingssuccé (definierad som utmärkt eller bra respons) konstaterades för 88,6% och 93,7% av blödningarna som uppstod under profylax hos patienter ≤ 6 år respektive 7‑12 år. Totalt 5 av 25 patienter (20%) hade inte några blödningar under studien. Den genomsnittliga årskonsumtionen för profylax var 2 208,6 (SD: 78,8) IE/kg och 2 324,8 (SD: 83,3) IE/kg för patienter ≤ 6 år respektive 7-12 år. Två patienter hade två målleder vid studiestart, vilka var under kontroll under huvudfasen. Ingen av patienterna utvecklade nya målleder i studien.

Tidigare obehandlade patienter (PUPs)

Effekt och säkerhet av Refixia för profylax och behandling av blödningar utvärderades i en öppen, enarmad, icke-kontrollerad, multicenter fas 3-studie. I huvudfasen av den pediatriska PUP-studien, fick 47 av 50 patienter < 6 år 40 IE/kg en gång i veckan och 38 patienter fortsatte i förlängningsfasen. Effektresultat, uppdelat i huvud- och förlängningsfas, är summerat i tabell 5.

Tabell 5: Annualiserad blödningsfrekvens (ABR) i den pediatriska PUP-studien – huvud- och förlängningsfas

	Huvudfas N=47	Förlängningsfas N=38
Genomsnittlig behandlingsperiod (år)	0,75	2,23
Total ABR
Poisson-uppskattat medelvärde (95% CI)	0,82 (0,34 ; 1,98)	0,58 (0,35 ; 0,96)
Medianvärde (IQR)	0,00 (0,00 ; 1,02)	0,00 (0,00 ; 0,88)

Övergripande median ABR var 0 för spontana, traumatiska och ledblödningar. I studierna huvud- och förlängningsfas var median/poisson-uppskattad ABR 0,25/0,65 (95% CI: 0,34; 1,25) hos PUPs på profylaktisk behandling. Poisson-uppskattad ABR för spontana och traumatiska blödningar var 0,14 (95% CI: 0,05; 0,43) respektive 0,2 (95% CI: 0,05; 0,81) genom hela studietiden (median ABR var 0 för båda).Totalt 46,8% av PUPs upplevde inga blödningar. Inga av de pediatriska patienterna utvecklade målleder i studien. Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling av blödningar i tidigare behandlade patienter (definierad som utmärkt eller bra) var 96% (135 av 140). Av de 140 behandlade blödningarna hos 34 (68%) av 50 patienter var 124 (89%) blödningar under kontroll med 1 injektion och 13 (9%) blödningar under kontroll med 2 injektioner Refixia.

Övergripande hemostatisk effekt

Blödningsepisoder behandlades med Refixia 40 IE/kg vid lindriga eller måttliga blödningar eller 80 IE/kg vid allvarliga blödningar, där en blödning bedömdes som allvarlig. En övergripande bedömning av hemostatisk effekt gjordes av patienten eller vårdaren (vid behandling i hemmet) eller prövningsplatsens prövare (vid behandling under övervakning av vårdpersonal) med användning av en 4-gradig skala med bedömningsalternativen utmärkt, bra, måttlig och dålig.

Den övergripande frekvensen för framgångsrik behandling av blödningar (definierad som utmärkt eller bra) var 93% (551 av 591). Av de 597 behandlade blödningarna hos 79 (75%) av de 105 patienterna var 521 (87%) av blödningarna under kontroll med 1 injektion och 60 (10%) av blödningarna under kontroll med 2 injektioner Refixia.

Frekvensen för framgångsrik behandling och dosen som krävdes för behandling av blödningsepisoderna var oberoende av blödningsställe. Frekvensen för framgångsrik behandling av blödningsepisoder var också oberoende av om blödningen var traumatisk eller spontan.

Kirurgi

Tre prövningar, varav en prövning var en särskild kirurgiprövning, omfattade totalt 15 större och 26 mindre kirurgiska ingrepp (patienter i åldern 13 till 56 år). Hemostatisk effekt av Refixia under kirurgi bekräftades med en framgångsfrekvens på 100% i de 15 större ingreppen i prövningarna. Alla utvärderade mindre ingrepp genomfördes med framgång.

I en särskild kirurgiprövning omfattade effektanalysen 13 större kirurgiska ingrepp utförda i 13 tidigare behandlade vuxna och ungdomar. Ingreppen omfattade 9 ortopediska, 1 gastrointestinal och 3 ingrepp i munhålan. Patienterna fick 1 preoperativ injektion om 80 IE/kg på operationsdagen samt postoperativa injektioner om 40 IE/kg. En preoperativ dos om 80 IE/kg Refixia var effektiv och inga patienter behövde ytterligare doser på operationsdagen. Under den postoperativa periodens dag 1 till 6 och dag 7 till 13 var medianvärdet för antal ytterligare doser om 40 IE/kg som administrerades 2,0 respektive 1,5. Den genomsnittliga totala åtgången av Refixia under och efter kirurgi var 241 IE/kg (intervall: 81–460 IE/kg).

Refixia har en förlängd halveringstid jämfört med omodifierad faktor IX. Samtliga farmakokinetiska studier med Refixia utfördes på tidigare behandlade patienter med hemofili B (faktor IX ≤2%). Analys av plasmaprov utfördes med en-stegs koagulationstestet.

Farmakokinetiska parameterar vid steady-state för ungdomar och vuxna visas i tabell 6

Tabell 6 Farmakokinetiska parameterar vid steady-state för Refixia (40 IE/kg) i ungdomar och vuxna PTPs (geometriskt medelvärde (CV%))

PK-parameter	13–17 år N=3	≥18 år N=6
Halveringstid (t1/2) (timmar)	103 (14)	115 (10)
Inkrementellt utbyte (IR) (IE/ml per IE/kg)	0,018 (28)	0,019 (20)
Area under kurvan (AUC)0-168 h (IE*timmar/ml)	91 (22)	93 (15)
Clearance (CL) (ml/timme/kg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Mean residence time (MRT) (timmar)	144 (15)	158 (10)
Distributionsvolym (Vss) (ml/kg)	61 (31)	66 (12)
Faktor IX-aktivitet 168 h efter dos (IE/ml)	0,29 (19)	0,32 (17)

Clearance = clearance justerad för kroppsvikt; Inkrementellt utbyte = inkrementellt utbyte 30 min efter dos; Distributionsvolym = distributionsvolym vid steady-state justerad för kroppsvikt. CV=variationskoefficient.

Alla patienter som bedömdes i steady-state farmakokinetiksessionen hade faktor IX-aktivitetsnivåer över 0,24 IE/ml 168 timmar efter dosering med en veckodos på 40 IE/kg.

Farmakokinetiska parameterar för en engångsdos Refixia anges för olika åldrar i tabell 7.

Tabell 7 Farmakokinetiska parameterar för en engångsdos Refixia (40 IE/kg) hos PTPs för olika åldrar (geometriskt medelvärde (CV%)).

PK-parameter	0–6 år N=12	7–12 år N=13	13–17 år N=3	≥18 år N=6
Halveringstid (t1/2) (timmar)	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
Inkrementellt utbyte (IR) (IE/ml per IE/kg)	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
Area under kurvan (AUC)inf (IE*timmar/ml)	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)
Clearance CL (ml/timme/kg)	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
Mean residence time (MRT) (timmar)	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)
Distributionsvolym (Vss) (ml/kg)	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
Faktor IX-aktivitet 168 h efter dos (IE/ml)	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)

Clearance = clearance justerad för kroppsvikt; Inkrementellt utbyte = inkrementellt utbyte 30 min efter dos; Distributionsvolym = distributionsvolym vid steady-state justerad för kroppsvikt. CV = variationskoefficient.

Som förväntat var kroppsviktsjusterad clearance hos barn och ungdomar högre än hos vuxna patienter. Ingen dosjustering krävdes för barn och ungdomar i kliniska prövningar.

Genomsnittliga dalvärden vid steady-state, baserade på alla mätningar före dosering som utfördes var 8:e vecka vid steady-state på alla patienter som doserats med 40 IE/kg i veckan, visas i tabell 8.

Tabell 8 Genomsnittliga dalvärden* för Refixia (40 IE/kg) vid steady-state

	0–6 år N=12	7–12 år N=13	13–17 år N=9	18–65 år N=20
Beräknade genomsnittliga faktor IX-dalvärden IE/ml (95% KI)	0,15 (0,13;0,18)	0,19 (0,16;0,22)	0,24 (0,20;0,28)	0,29 (0,26;0,33)

* Faktor IX-dalvärden = faktor IX-aktivitet uppmätt före nästa veckodos (5 till 10 dagar efter dosering) vid steady-state.

Farmakokinetik studerades i 16 vuxna och ungdomar av vilka 6 var normalviktiga (BMI 18,5–24,9 kg/m²) och 10 var överviktiga (BMI 25–29,9 kg/m²). Det fanns inga uppenbara skillnader i farmakokinetikprofilerna för normalviktiga och överviktiga patienter.

I den pediatriska PTP-studien var de genomsnittliga dalvärdena för faktor IX vid steady-state inom intervallet för mild hemofili (dvs 0,05-0,4 IE/ml), oavsett ålder.

I den pediatriska PUP-studien var de uppskattade genomsnittliga dalvärdena 0,15 IE/ml hos patienter <6 år, dvs inom intervallet för mild hemofili.

En neurotoxicitetsstudie på juvenila djur har utförts för att utvärdera den potentiella neurotoxiciteten för Refixia 120-1 200 IE/kg administrerat intravenöst 2 gånger per vecka i icke könsmogna hanråttor från 3 till 13 veckors ålder (motsvarande 2 till 16 års ålder hos människa), följt av en 13-veckors behandlingsfri period. Doserna var 6-60 gånger högre än den veckovisa kliniska dosen på 40 IE/kg. PEG detekterades genom immunohistokemisk färgning i plexus choroideus, hypofys, circumventrikulära organ och kraniala motorneuron. Dosering av Refixia till juvenila råttor resulterade inte i några funktionella eller patologiska effekter, mätt genom neurobeteendemässiga/neurokognitiva tester inklusive motorisk aktivitet, sensorisk funktion, inlärning och minne såväl som tillväxt, könsmognad och fertilitet.

I en toxicitetsstudie med upprepad dosering i apa, observerades lindriga och övergående kroppsdarrningar 3 timmar efter dosering och avtog inom 1 timme. Dessa kroppsdarrningar observerades vid doser av Refixia (3 750 IE/kg), som var mer än 90 gånger högre än den rekommenderade dosen i människa (40 IE/kg). Ingen mekanism bakom darrningarna identifierades. Darrningar har inte rapporterats i de kliniska prövningarna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet vid upprepad dosering i råttor och apor visade inga risker för människa.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering i råttor och apor, upptäcktes 40 kDa polyetylenglykol (PEG) genom immunhistokemisk färgning i epiteliala celler i plexus choroideus i hjärnan. Detta fynd förknippades inte med vävnadsskada eller onormala kliniska tecken.

Distributions- och utsöndringsstudier i möss och råttor har visat att molekyldelen med 40kDa polyetylenglykol (PEG) av Refixia var allmänt distribuerad till och eliminerad från organ samt utsöndrad via plasma i urin (42–56%) och faeces (28–50%). Baserat på modellerad data av observerade terminala halveringstider (15–49 dagar) i distributionsstudier i råttvävnad, kommer molekyldelen med 40 kDA polyetylenglykol (PEG) att nå steady-state nivåer i alla humana vävnader inom 1–4,5 års behandling.

Exponeringskvoterna för PEG i plexus choroidus, uppmätta hos djur vid NOAEL (no observed adverse effect level) jämfört med förväntad klinisk PEG-exponering, varierade från 5 gånger i neurotoxicitetsstudien på juvenil råtta till 6 gånger i 26-veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering på vuxna råttor.

Långtidsstudier i djur för att utvärdera karcinogen potential hos Refixia, eller studier för att fastställa effekterna av Refixia på gentoxicitet, fertilitet, utveckling och reproduktion har inte utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Refixia 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 125 IE nonakog beta pegol.

Refixia 1 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1 000 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 250 IE nonakog beta pegol.

Refixia 2 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 2 000 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 500 IE nonakog beta pegol.

Refixia 3 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 3 000 IE nonakog beta pegol*.

Efter beredning innehåller 1 ml Refixia cirka 750 IE nonakog beta pegol.

*rekombinant human faktor IX, framställd i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) genom rekombinant-DNA teknik, kovalent konjugerad med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG).

Styrkan har bestämts med en-stegs koagulationstest enligt den Europeiska Farmakopén. Den specifika aktiviteten av Refixia är cirka 144 IE/mg protein.

Refixia är en renad rekombinant human faktor IX (rFIX) med en 40 kDa polyetylenglykol (PEG) selektivt fäst vid specifika N-bundna glykaner i rFIX-aktiveringspeptiden. Aktiveringspeptiden, inklusive molekyldelen med 40kDa polyetylenglykol, klyvs av vid aktivering av Refixia. Kvar blir den kroppsegna aktiverade faktor IX-molekylen. Den primära aminosyrasekvensen i rFIX i Refixia är identisk med den Ala148 alleliska formen av human plasmaderiverad faktor IX. Inga tillsatser av humant eller animaliskt ursprung används i cellkulturen, reningen, konjugeringen eller beredningen av Refixia.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Natriumklorid

Histidin

Sackaros (E 473)

Polysorbat 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Natriumhydroxid (för pH-justering) (E 524)

Saltsyra (för pH-justering) (E 507)

Spädningsvätska

Histidin

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (för pH-justering) (E 524)

Saltsyra (för pH-justering) (E 507)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller beredas med andra infusionsvätskor än den medföljande histidinspädningsvätskan.

nonakog beta pegol

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad

30 månader. Under hållbarhetstiden kan Refixia förvaras i upp till 30 °C under en enda sammanhängande period på högst 1 år. När läkemedlet tagits ut ur kylskåpet får det inte sättas tillbaka in igen. Anteckna datumet för då läkemedlet börjar förvaras vid rumstemperatur på ytterkartongen.

Efter beredning av lösning

Kemisk och fysikalisk hållbarhet efter beredning har visats i 24 timmar vid förvaring i kylskåp (2 °C–8 °C) och i 4 timmar vid förvaring i rumstemperatur (≤ 30 °C). Ljuskänsligt.

Ur mikrobiologisk synvinkel, bör färdigberedd produkt användas omedelbart. Om det inte används genast, ansvarar användarna för lagringstid och förvaringsförhållanden, och det rekommenderas normalt inte att överskrida 4 timmar i rumstemperatur (≤ 30 °C) eller 24 timmar i kylskåp (2 °C–8 °C), såvida inte beredning utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Förvara färdigberedd produkt i injektionsflaskan.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Anvisningar för förvaring i rumstemperatur och förvaringsanvisningar efter beredning av läkemedlet finns i texten ovan.

Särskilda anvisningar för destruktion

Refixia administreras intravenöst efter upplösning av pulvret med spädningsvätskan som finns i sprutan. Efter beredning är lösningen klar och färglös till svagt gul, utan synliga partiklar. Det beredda läkemedlet ska undersökas visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Använd inte lösningar som är grumliga eller har fällningar. Förvara färdigberedd produkt i injektionsflaskan.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i bipacksedeln.

Administreringshastigheten ska anpassas med hänsyn till vad som känns bekvämt för patienten och ska inte överstiga 4 ml/min.

För beredning behövs också ett infusionsset (slang med butterflynål), sterila desinfektionstorkar, kompresser och plåster. Detta ingår inte i förpackningen med Refixia.

Använd alltid aseptisk teknik.

Avfallshantering

Efter injektionen ska du kassera sprutan med infusionssetet och injektionsflaskan med adapter på ett säkert sätt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.