Relistor är indicerat för behandling av opioidframkallad förstoppning när effekten av laxermedel är otillräcklig hos vuxna patienter, i åldern 18 år och äldre.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

På grund av risk för gastrointestinal perforation är användning av metylnaltrexonbromid kontraindicerad hos patienter med känd eller misstänkt mekanisk mag-tarmobstruktion, hos patienter med ökad risk för återkommande obstruktion eller hos patienter med akuta kirurgiska buktillstånd.

Dosering

Opioidframkallad förstoppning hos vuxna patienter med kronisk smärta (undantaget patienter med framskriden sjukdom i palliativ vård)

Den rekommenderade dosen av metylnaltrexonbromid är 12 mg (0,6 ml lösning) subkutant, efter behov, ges som minst fyra doser per vecka, upp till en gång dagligen (7 doser per vecka).

I dessa patienter bör behandlingen med vanliga laxermedel stoppas när behandling med Relistor inleds (se avsnitt Farmakodynamik).

Den 8 mg förfylld sprutan Relistor ska endast användas för att behandla dessa patienter där befintliga medicinska tillstånd kräver att dosen sänks till 8 mg(0,4 ml lösning), se Särskilda populationer.

Opioidframkallad förstoppning hos vuxna patienter med avancerad sjukdom (i palliativ vård)

Den rekommenderade dosen av metylnaltrexonbromid är 8 mg (0,4 ml lösning) (för patienter som väger 38–61 kg) eller 12 mg (0,6 ml lösning) (för patienter som väger 62–114 kg).

Den vanliga behandlingsregimen är en engångsdos varannan dag. Doserna kan också ges med längre intervall beroende på kliniskt behov.

Patienten kan erhålla två på varandra följande doser med 24 timmars mellanrum, men endast om inget svar (tarmtömning) på föregående dags dos erhållits.

Patienter som väger mindre än 38 kg eller mer än 114 kg bör använda Relistor injektionsflaskor eftersom man inte kan få ut exakt den rekommenderade dosen i mg/kg med den förfyllda sprutan.

Hos patienter i palliativ vård läggs Relistor till den vanliga behandlingen med laxermedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska dosen av metylnaltrexonbromid minskas från 12 mg till 8 mg (0,4 ml lösning) för patienter som väger 62 till 114 kg. För patienter med gravt nedsatt njurfunktion med en vikt som ligger utanför intervallet 62 till 114 kg (se avsnitt Farmakokinetik) behöver dosen mg/kg minska med 50 %. Dessa patienter bör använda Relistor injektionsflaskor och inte den förfyllda sprutan. Det finns inga tillgängliga uppgifter från patienter med terminal njursvikt som erhåller dialys. Metylnaltrexonbromid rekommenderas inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med svagt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga tillgängliga uppgifter från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Metylnaltrexonbromid rekommenderas inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för metylnaltrexonbromid för barn under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

RELISTOR ges som en subkutan injektion.

Injektionsstället bör varieras. Injicera inte i områden där huden är öm, har blåmärke, är röd eller hård. Undvik områden med ärr eller hudbristningar.

De tre områden på kroppen som rekommenderas för injicering av RELISTOR är låren, buken och överarmarna.

RELISTOR kan injiceras utan hänsyn till födointag.

Svårighetsgrad och förvärrade symptom

Patienter bör rådas till att omedelbart rapportera svåra, ihållande och/eller förvärrade buksymptom.

Om svår eller ihållande diarré uppkommer under behandlingen ska patienten ges rådet att inte fortsätta behandlingen med metylnaltrexonbromid och att kontakta läkare.

Aktiviteten hos metylnaltrexonbromid har studerats hos patienter med förstoppning som framkallats av opioider. RELISTOR bör därför inte användas för behandling av patienter med förstoppning som inte är relaterad till användning av opioider.

Snabbt inträdande tarmtömning

Uppgifter från kliniska prövningar tyder på att behandling med metylnaltrexonbromid kan resultera i snabbt inträdande tarmtömning (i genomsnitt inom 30-60 minuter).

Behandlingstid

Opioidframkallad förstoppning i vuxna patienter med framskriden sjukdom

Behandling med metylnaltrexonbromid har inte studerats i kliniska prövningar av vuxna patienter med framskriden sjukdom under längre tid än 4 månader och bör därför endast ges under en begränsad tid (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt lever- och njurfunktion

Metylnaltrexonbromid rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller med nedsatt njurfunktion i slutstadiet som kräver dialys (se avsnitt Dosering).

Gastrointestinala (GI) sjukdomar och perforation i mag-tarmkanalen

Metylnaltrexonbromid ska användas med försiktighet hos patienter med kända eller misstänkta skador i mag-tarmkanalen.

Användning av metylnaltrexonbromid hos patienter med kolostomi, peritonealkateter, akut divertikelsjukdom eller fekalom har inte studerats. RELISTOR bör därför endast ges med försiktighet till dessa patienter.

Fall av perforation i mag-tarmkanalen har rapporterats under perioden efter introduktion på marknaden efter användning av metylnaltrexonbromid hos patienter med tillstånd som kan förknippas med lokaliserad eller diffus försvagning av mag-tarmkanalsväggen (exempelvis sjukdomar med peptiska sår, pseudoobstruktion (Ogilvies syndrom), divertikulär sjukdom, infiltrativa gastrointestinala tumörsjukdomar eller peritoneala metastatser). Den totala risk-nyttaprofilen ska tas i beaktande när metylnaltrexonbromid används hos patienter med dessa tillstånd eller andra tillstånd som kan resultera i försvagningar av mag-tarmkanalsväggen (exempelvis Chrons sjukdom). Patienter ska övervakas avseende allvarlig, bestående eller förvärrad buksmärta, metylnaltrexonbromid ska sättas ut om dessa symtom uppkommer.

Opiodia utsättningssymtom

Symtom som liknar de vid opioidabstinens, inkluderande hyperhidros, frossa, kräkningar, buksmärta, palpitationer och rodnad har förekommit hos patienter som behandlats med metylnaltrexonbromid. Patienter med en skada i blod-hjärnbarriären kan löpa ökad risk för opioida utsättningssymtom och/eller minskad smärtlindring. Detta ska beaktas när metylnaltrexonbromid förskrivs till sådana patienter.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos (dvs. är näst intill natriumfritt).

Metylnaltrexonbromid påverkar inte farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer (CYP). Metylnaltrexonbromid metaboliseras minimalt av CYP-isoenzymer. In vitro-studier av metabolismen tyder på att metylnaltrexonbromid inte hämmar aktiviteten av CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4, medan det är en svag hämmare av metabolismen av en CYP2D6-substratmodell. I en klinisk studie av läkemedelsinteraktion hos friska vuxna män påverkade en subkutan dos på 0,3 mg/kg metylnaltrexonbromid inte signifikant metabolismen hos dextrometorfan, ett CYP2D6-substrat.

Potentialen för transportproteinet OCT (Organic Cation Transporter)-transportör-relaterad interaktion mellan metylnaltrexonbromid och en OCT-hämmare studerades hos 18 friska personer genom att jämföra de farmakokinetiska profilerna för en engångsdos av metylnaltrexonbromid före och efter flera 400 mg-doser av cimetidin. Njurclearance för metylnaltrexonbromid reducerades efter upprepad tillförsel av cimetidin (från 31 l/timme till 18 l/timme). Detta resulterade dock i en liten reduktion av totalt clearance (från 107 l/timme till 95 l/timme). Följaktligen iakttogs ingen betydelsefull förändring av AUC för metylnaltrexonbromid förutom C_max-nivån före och efter upprepad tillförsel av cimetidin.

Det finns inte tillräckliga uppgifter om användning av metylnaltrexonbromid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd. Metylnaltrexonbromid skall endast användas under graviditet då det är absolut nödvändigt.

Det är inte känt om metylnaltrexonbromid utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat att metylnaltrexonbromid utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amning eller att fortsätta/avbryta behandling med metylnaltrexonbromid ska fattas mot bakgrund av fördelen för barnet med amning och fördelen för kvinnan med metylnaltrexonbromid -behandlingen.

Subkutana injektioner av Relistor vid 150 mg/kg/dag minskade fertiliteten hos råttor. Doser upp till 25 mg/kg/dag (18 gånger exponeringen [AUC] hos människa vid en subkutan dos på 0,3 mg/kg) påverkade inte fertilitet eller allmän reproduktionsförmåga.

Metylnaltrexonbromid har mindre effekt på förmågan att köra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma och detta kan ha effekt på körförmåga och användning av maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos alla patienter som utsatts för metylnaltrexonbromid under alla faser av placebokontrollerade studier var buksmärta, illamående, diarré och flatulens. I allmänhet var dessa biverkningar lindriga eller måttliga.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna kategoriseras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanlig: Yrsel

Vanliga: Symptom liknande de vid opioidabstinens (såsom frossa, tremor, rinorré, piloerektion, blodvallning, hjärtklappning, hyperhidros, kräkningar, buksmärta)

Magtarmkanalen

Ingen känd frekvens: Perforation i mag-tarmkanalen (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Vanliga: kräkningar

Mycket vanliga: Buksmärta, illamående, diarré, flatulens

Hud och subkutan vävnad

Vanlig: Reaktioner vid injektionsstället (t.ex. sveda, brännande känsla, smärta, rodnad, ödem)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I en studie på friska frivilliga sågs ortostatisk hypotension i samband med en dos på 0,64 mg/kg som tillfördes som en intravenös bolusdos.

I händelse av en överdos ska tecken och symtom på ortostatisk hypotension övervakas och rapporteras till läkare. Lämplig behandling bör sättas in.

Verkningsmekanism

Metylnaltrexonbromid är en selektiv opioidantagonist som binder vid mu‑receptorn. In vitro-studier har visat att metylnaltrexonbromid är en mu‑opioidreceptorantagonist (inhibitionskonstant [K_i] = 28 nM) med 8‑faldigt lägre affinitet för kappaopioidreceptorer (K_i = 230 nM) och mycket reducerad affinitet för deltaopioidreceptorer.

Som en kvartär amin har metylnaltrexonbromid begränsad förmåga att passera blod-hjärnbarriären. Detta gör att metylnaltrexon fungerar som en perifert verkande mu-opioidantagonist i vävnader som till exempel magtarmkanalen utan att påverka opioidmedierade smärtstillande effekter på centrala nervsystemet.

Klinisk effekt och säkerhet

Opioidframkallad förstoppning hos vuxna patienter med kronisk icke-cancerrelaterad smärta (12 mg dos)

Effekt och säkerhet för metylnaltrexonbromid vid behandling av opioidframkallad förstoppning hos patienter med kronisk icke-cancerrelaterad smärta har påvisats i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (Studie 3356). I den här studien var medianåldern 49 år (intervall 23-83), 60 % var kvinnor. Hos majoriteten av patienterna var ryggsmärtor primär diagnos.

Studie 3356 jämförde behandlingsregimer omfattande 4 veckor med metylnaltrexonbromid 12 mg en gång dagligen och metylnaltrexonbromid 12 mg varannan dag med placebo. Det 4 veckor långa dubbelblinda intervallet följdes av en 8 veckor lång öppen period då metylnaltrexonbromid användes enligt behov, men inte oftare än en gång dagligen. Totalt 460 patienter (metylnaltrexonbromid 12 mg en gång dagligen, n=150, metylnaltrexonbromid 12 mg varannan dag, n=148, placebo, n=162), behandlades under den dubbelblinda fasen. Patienterna hade en bakgrund av kronisk icke-cancerrelaterad smärta och tog opioider med stabila doser av minst 50 mg morfinekvivalenter oralt varje dag. Patienterna hade opioidinducerad förstoppning (<3 tarmtömningar per vecka under screeningperioden). Patienterna måste avbryta alla tidigare behandlingar med laxermedel.

Första co-primär endpoint var andelen av patienter som hade tarmtömningar utan behov av ytterligare åtgärd (rescue free bowel movements (RFBMs)) inom fyra timmar efter administrering av den första dosen, och den andra procentandelen av aktiva injektioner som resulterade i en RFBM inom 4 timmar under den dubbelblinda fasen. En RFBM definierades som en tarmtömning som skedde utan användning av laxermedel under de föregående 24 timmarna.

Andelen patienter som hade en RFBM inom 4 timmar från den första dosen var 34,2% i den kombinerade metylnaltrexonbromidgruppen, jämfört med 9,9% i placebogruppen (p <0,001). Medelprocentandelen av metylnaltrexonbromid som resulterade i en RFBM inom 4 timmar var 28,9% och 30,2% för grupperna som fick en dos om dagen respektive varannan dag, jämfört med 9,4% och 9,3% respektive för den motsvarande placebobehandlingen (p < 0,001).

Viktigaste sekundära endpoint för justerad genomsnittlig förändring från baslinjen i RFBM per vecka var 3,1 i gruppen som behandlades med metylnaltrexonbromid 12 mg en gång dagligen, 2,1 i gruppen som behandlades med metylnaltrexonbromid 12 mg varannan dag, och 1,5 i gruppen som fick placebo under den 4 veckor långa dubbelblinda perioden. Skillnaden mellan metylnaltrexonbromid 12 mg en gång dagligen och placebo var 1,6 RFBM i veckan, vilket är statistiskt signifikant (p <0,001) och kliniskt betydelsefullt.

En annan sekundär endpoint utvärderade andelen patienter med ≥ 3 RFBM per vecka under den 4 veckor långa dubbelblinda fasen. Detta uppnåddes hos 59% av patienterna i gruppen som fick metylnaltrexon 12 mg dagligen (p <0,001 jämfört med placebo), hos 61% av dem som fick det varannan dag (p <0,001 jämfört med placebo), och 38% av placebobehandlade patienter. En kompletterande analys utvärderade andelen patienter som uppnådde ≥ 3 kompletta RFBM per vecka, och en ökning med ≥ 1 kompletta RFBM per vecka under minst 3 av de 4 behandlingsveckorna. Detta uppnåddes hos 28,7% av patienterna i gruppen som fick metylnaltrexon 12 mg dagligen (p <0,001 jämfört med placebo), hos 14,9% av dem som fick det varannan dag (p = 0,012 jämfört med placebo), och hos 6,2% av placebobehandlade patienter.

Det fanns inga tecken på att kön påverkade säkerhet eller effekt. Effekten av etniskt ursprung kunde inte analyseras eftersom studiepopulationen övervägande bestod av kaukasier (90%). Daglig mediandos opioider varierade inte betydande från baslinjen, vare sig hos metylnaltrexonbromid-behandlade patienter eller placebobehandlade patienter.

Det fanns inga kliniskt relevanta förändringar från baslinjen i smärtupplevelse hos vare sig metylnaltrexonbromid- eller placebobehandlade patienter.

Användningen av metylnaltrexonbromid för behandling av opioidframkallad förstoppning över 48 veckor har inte utvärderats i kliniska studier.

Opioidframkallad förstoppning hos vuxna patienter med framskriden sjukdom

Effekt och säkerhet för metylnaltrexonbromid vid behandling av opioidframkallad förstoppning hos patienter som erhåller palliativ behandling har påvisats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. I dessa studier var medianåldern 68 år (intervall 21–100), 51 % var kvinnor. I båda studierna hade patienterna framskriden terminal sjukdom och begränsad förväntad överlevnadstid, och majoriteten hade som primär diagnos obotlig cancer. Övriga primära diagnoser var avancerad COPD/emfysem, hjärt-kärlsjukdom/hjärtsvikt, Alzheimers sjukdom/demens, HIV/AIDS eller andra långt framskridna sjukdomar. Före screening hade patienterna opioidframkallad förstoppning definierat som antingen <3 tarmtömningar under föregående vecka eller ingen tarmtömning på >2 dagar.

Studie 301 jämförde en enstaka, dubbelblind, subkutan dos av metylnaltrexonbromid 0,15 mg/kg eller metylnaltrexonbromid 0,3 mg/kg kontra placebo. Den dubbelblinda dosen följdes av en öppen 4-veckors doseringsperiod då metylnaltrexonbromid kunde användas efter behov men inte oftare än 1 dos under en 24-timmarsperiod. Under båda studieperioderna upprätthöll patienterna sin vanliga laxeringsregim. Totalt 154 patienter (metylnaltrexonbromid 0,15 mg/kg, n=47, metylnaltrexonbromid 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52) behandlades under den dubbelblinda perioden. Primär endpoint var andelen patienter med laxering utan behov av ytterligare åtgärd inom 4 timmar från den dubbelblinda dosen studieläkemedel. Metylnaltrexonbromid‑behandlade patienter hade en signifikant högre frekvens laxering inom 4 timmar från den dubbelblinda dosen (62 % för 0,15 mg/kg och 58 % för 0,3 mg/kg) än de placebobehandlade patienterna (14 %); p<0,0001 för varje dos kontra placebo.

Studie 302 jämförde dubbelblinda, subkutana doser av metylnaltrexonbromid som gavs varannan dag i 2 veckor jämfört med placebo. Den första veckan (dag 1, 3, 5, 7) erhöll patienterna antingen 0,15 mg/kg metylnaltrexonbromid eller placebo. Den andra veckan kunde en patients tilldelade dos ökas till 0,30 mg/kg om patienten hade 2 eller färre laxeringar utan behov av ytterligare åtgärd fram till dag 8. Patientens tilldelade dos kunde när som helst minskas baserat på tolerabilitet. Resultat från 133 (62 metylnaltrexonbromid, 71 placebo) patienter analyserades. Det fanns 2 primära endpoints: andelen patienter med en laxering utan behov av ytterligare åtgärd inom 4 timmar från den första dosen studieläkemedel och andelen patienter med en laxering utan behov av ytterligare åtgärd inom 4 timmar efter minst 2 av de första 4 doserna studieläkemedel. Metylnaltrexonbromid‑behandlade patienter hade en högre frekvens av laxering inom 4 timmar från den första dosen (48 %) än placebobehandlade patienter (16 %); p<0,0001. Metylnaltrexonbromid‑behandlade patienter hade också signifikant högre frekvens laxering inom 4 timmar efter minst 2 av de första 4 doserna (52 %) än placebobehandlade patienter (9 %); p<0,0001. Avföringens konsistens förbättrades inte på något betydande sätt hos patienter som hade mjuk avföring före behandling.

Det fanns inget tecken i någon av studierna som tydde på att ålder eller kön hade särskiljande effekter på säkerhet eller effekt. Effekten på etniskt ursprung kunde inte analyseras eftersom studiepopulationen övervägande bestod av kaukasier (88 %).

Effektens varaktighet påvisades i studie 302, där frekvensen av laxering var konsekvent från dos 1 till och med dos 7 under loppet av den dubbelblinda 2-veckorsperioden.

Effekt och säkerhet för metylnaltrexonbromid påvisades också vid öppen behandling som administrerades från dag 2 till och med vecka 4 i studie 301 samt i två öppna förlängningsstudier (301EXT och 302EXT) i vilka metylnaltrexonbromid gavs vid behov i upp till 4 månader (endast 8 patienter hittills). Totalt 136, 21 och 82 patienter erhöll minst en öppen dos i studierna 301, 301EXT respektive 302EXT. RELISTOR gavs var 3,2 dag (median doseringsintervall, med ett intervall på 1-39 dagar).

Frekvensen av laxering bibehölls under hela förlängningsstudien för de patienter som fortsatte behandlingen.

Det fanns inget signifikant samband mellan opioid dos vid inklusion och laxeringseffekt hos patienter som behandlades med metylnaltrexonbromid i dessa studier. Dessutom varierade inte den dagliga mediandosen av opioider på något betydande sätt från inklusion vare sig hos metylnaltrexonbromid-behandlade patienter eller hos placebobehandlade patienter. Det fanns inga kliniskt relevanta ändringar i smärtupplevelse från inklusion vare sig hos patienter som behandlades med metylnaltrexonbromid eller placebo.

Effekt på hjärtrepolarisation

I en dubbelblind, randomiserad, EKG-studie i parallella grupper av enstaka subkutana doser metylnaltrexonbromid (0,15; 0,30 och 0,50 mg/kg) hos 207 friska frivilliga upptäcktes inga tecken på QT/QTc-förlängning eller något bevis för någon effekt på sekundära EKG-parametrar eller vågformsmorfologi jämfört med placebo och en positiv kontroll (peroralt tillfört 400 mg moxifloxacin).

Absorption

Metylnaltrexonbromid absorberas snabbt med maxkoncentrationer (C_max) omkring 0,5 timmar efter subkutan administrering. C_max och arean under kurvan för plasmakoncentration-tid (AUC) ökar proportionellt med ökning av dosen från 0,15 mg/kg till 0,5 mg/kg. Absolut biotillgänglighet av en 0,30 mg/kg subkutan dos jämfört med en 0,30 mg/kg intravenös dos är 82 %.

Distribution

Metylnaltrexonbromid distribueras i måttlig grad till vävnader. Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) är ca. 1,1 l/kg. Metylnaltrexonbromid är minimalt bundet till humana plasmaproteiner (11,0 % till 15,3 %) vid bestämning med jämviktsdialys.

Biotransformering

Metylnaltrexonbromid metaboliseras i måttlig omfattning hos människa baserat på mängden metylnaltrexonbromid metaboliter som återvinns från utsöndrade restprodukter. Omvandling till metyl-6-naltrexolisomerer och metylnaltrexonsulfat tycks vara den huvudsakliga metabolismvägen. Var och en av isomererna av metyl-6-naltrexol har något mindre antagonistisk effekt än huvudsubstansen och en liten förekomst i plasma på ca. 8 % av läkemedelsrelaterat material. Metylnaltrexonsulfat är en inaktiv metabolit och återfinns i plasma på en nivå av ca. 25 % av läkemedelsrelaterat material. N-demetylering av metylnaltrexonbromid så att naltrexon bildas är inte signifikant och uppgår till 0,06 % av den tillförda dosen.

Elimination

Metylnaltrexonbromid elimineras primärt som den oförändrade aktiva substansen. Ungefär halva dosen utsöndras i urinen och något mindre i faeces. Den terminala halveringstiden (t_1/2) är ca 8 timmar.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Effekten av lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion på den systemiska exponeringen för metylnaltrexonbromid har studerats hos 8 personer vardera med Child‑Pugh klass A och B i jämförelse med friska personer. Resultaten visade ingen betydelsefull effekt av nedsatt leverfunktion på AUC eller C_max för metylnaltrexonbromid. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för metylnaltrexonbromid har inte studerats.

Njurpatienter

I en studie på frivilliga med varierande grad av nedsatt njurfunktion vilka erhöll en engångsdos på 0,30 mg/kg metylnaltrexonbromid hade nedsatt njurfunktion en markant effekt på njurarnas utsöndring av metylnaltrexonbromid. Renalt clearance av metylnaltrexonbromid minskade med ökande grad av njurfunktionsnedsättning. Gravt nedsatt njurfunktion minskade njurclearance av metylnaltrexonbromid 8‑ till 9‑faldigt. Detta resulterade dock endast i en 2-faldig ökning av total exponering (AUC) av metylnaltrexonbromid. C_max ändrades inte signifikant. Inga studier har utförts på patienter med njurinsufficiens i slutstadiet som kräver dialys.

Pediatriska population

Inga studier har utförts på barn och ungdomar (se avsnitt Dosering).

Äldre patienter

I en studie som jämförde farmakokinetiska profiler för enstaka och upprepade doser av intravenöst metylnaltrexonbromid vid en dos på 24 mg mellan friska, unga (18 till 45 års ålder n=10) och äldre (65 års ålder och äldre n=10) personer, befanns effekten av ålder på exponering för metylnaltrexonbromid vara av mindre betydelse. Genomsnittlig C_max vid steady-state och AUC för de äldre personerna var 545 ng/ml och 412 ng·h/ml, ca 8,1 % respektive 20 % högre än för unga personer. Därför rekommenderas inte någon dosjustering baserat på ålder.

Kön

Inga betydelsefulla könsskillnader har iakttagits.

Vikt

En integrerad analys av farmakokinetiska uppgifter från friska studiedeltagare tydde på att den dosjusterade exponeringen för metylnaltrexonbromid i mg/kg ökade med ökande kroppsvikt. Den genomsnittliga metylnaltrexonbromid exponeringen vid 0,15 mg/kg över ett viktintervall på 38 till 114 kg var 179 (intervall=139–240) ng•h/ml. Denna exponering för dosen på 0,15 mg/kg kan erhållas med en dosjustering baserad på viktintervall med användning av en dos på 8 mg för kroppsvikt från 38 kg till under 62 kg och en dos på 12 mg för kroppsvikt från 62 kg till 114 kg. Detta ger en genomsnittlig exponering på 187 (intervall =148–220) ng•h/ml. Dessutom visade analysen att en dos på 8 mg för kroppsvikt 38 till mindre än 62 kg och en dos på 12 mg för kroppsvikt 62 till 114 kg motsvarar genomsnittliga doser på 0,16 (intervall= 0,21–0,13) mg/kg respektive 0,16 (intervall=0,19–0,11) mg/kg baserat på kroppsviktsfördelningen hos de patienter som deltog i studie 301 och 302.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och carcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Effekter på hjärta iakttogs i några gängse studier på hundar (förlängning av aktionspotential i Purkinjefibrer eller förlängning av QTc-intervall). Mekanismen för denna effekt är inte känd, men den humana kaliumjonkalanen i hjärtat (hERG) tycks inte vara involverad.

Subkutana injektioner av RELISTOR på 150 mg/kg/dag minskade fertiliteten hos råttor. Doser upp till 25 mg/kg/dag (18 gånger exponeringen [AUC] hos människa vid en subkutan dos på 0,3 mg/kg) påverkade inte fertilitet eller allmän reproduktionsförmåga.

Det fanns inget bevis för teratogenicitet hos råttor eller kaniner. Subkutana injektioner av RELISTOR vid 150/100 mg/kg/dag till råttor minskade avkommans vikt. Doser upp till 25 mg/kg/dag (18 gånger exponeringen [AUC] hos människa vid en subkutan dos på 0,3 mg/kg) hade ingen effekt på förlossningsarbete, förlossning eller avkommans överlevnad och tillväxt.

Metylnaltrexonbromid utsöndras via mjölken hos digivande råttor.

Studier har utförts på juvenila råttor och hundar. Juvenila råttor var mer känsliga för metylantrexon-relaterad toxicitet än vuxna råttor efter intravenös injektion av metylnaltrexonbromid. Biverkningar i form av konvulsioner och ansträngningsdyspné inträffade hos juvenila råttor vid intravenös administrering av metylnaltrexonbromid i 13 veckor vid doserna (≥ 3 mg/kg/dag) och exponeringen (5,4 gånger exponeringen {AUC} hos vuxna vid en subkutan dos på 0,15 mg/kg), vilket var lägre än den dos som orsakade liknande toxicitet hos vuxna råttor (20 mg/kg/dag). Inga biverkingar inträffade hos juvenila råttor som fick dosen 1 mg/kg/dag eller hos vuxna råttor som fick 5 mg/kg/dag (1,6 gånger respektive 7,8 gånger exponeringen {AUC} hos vuxna människor vid en subkutan dos på 0,15 mg/kg).

Liknande metylnaltrexon-relaterad toxicitet observerades hos både juvenila och vuxna hundar efter intravenös injektion av metylnaltrexonbromid i 13 veckor. Kliniska fynd som tydde på CNS-toxicitet och förlängning av QTc-intervall observerades hos vuxna och juvenila hundar vid doseringen 20 mg/kg/dag. Inga biverkningar inträffade hos varken juvenila eller vuxna hundar vid doseringen på 5 mg/kg/dag (44 gånger exponeringen {AUC} hos vuxna människor vid en subkutan dos på 0,15 mg/kg).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld spruta à 0,4 ml innehåller 8 mg metylnaltrexonbromid.

En ml injektionsvätska innehåller 20 mg metylnaltrexonbromid.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumkalciumedetat

Glycinhydroklorid

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

18 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning.

Klar lösning, färglös till svagt gul, väsentligen fri från synliga partiklar.