Rebetol, i kombination med andra läkemedel, är avsett för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Rebetol, i kombination med andra läkemedel, är avsett för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (barn i åldern 3 år och äldre samt ungdomar) utan leverdekompensation (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Graviditet (se avsnitten Varningar och försiktighet, Graviditet och Prekliniska uppgifter). Hos fertila kvinnor får behandling med Rebetol inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initieringen av behandlingen.

• Amning.

• Allvarlig hjärtsjukdom i anamnesen, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom de senaste sex månaderna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Hemoglobinopatier (t ex talassemi, sicklecellanemi).

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol avseende kontraindikationer specifika för de produkterna.

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Rebetol måste användas i kombinationsterapi som beskrivs i avsnitt Indikationer.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol avseende ytterligare förskrivningsinformation för den produkten och för ytterligare doseringsrekommendationer avseende kombinationsbehandling med Rebetol.

Rebetolkapslarna ska ges peroralt varje dag fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

Vuxna

Den rekommenderade dosen av Rebetol och behandlingens varaktighet beror på patientens vikt och på det läkemedel som används i kombination. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol.

I de fall där ingen specifik doseringsrekommendation finns ska följande dosering användas: patientens vikt: < 75 kg =1 000 mg och > 75 kg = 1 200 mg.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för barn yngre än 3 år.

Obs: För patienter som väger < 47 kg eller som inte kan svälja kapslar, se produktresumén för Rebetol 40 mg/ml oral lösning.

Dosering av Rebetol till barn och ungdomar baseras på patientens kroppsvikt. Som exempel visas den viktbaserade doseringen som används tillsammans med interferon alfa‑2b eller peginterferon alfa‑2b i tabell 1. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol eftersom vissa kombinationsregimer inte följer doseringsvägledningen för Rebetol som finns i tabell 1.

Dosjustering vid biverkningar

Dosjustering hos vuxna

Dosminskning av Rebetol beror på den initiala doseringen av Rebetol, vilken beror på det läkemedel som används i kombination med Rebetol.

Om en patient har en allvarlig biverkning som potentiellt är relaterad till Rebetol bör doseringen av Rebetol justeras eller avbrytas, om så är lämpligt, tills biverkningen avklingar eller minskar i svårighetsgrad.

Tabell 2 visar riktlinjer för dosjustering och avbruten behandling baserat på patientens hemoglobinkoncentration, hjärtstatus och indirekt bilirubinkoncentration.

* Hos patienter som får dosen 1 000 mg (< 75 kg) eller 1 200 mg (> 75 kg) bör dosen av Rebetol minskas till 600 mg/dag (givet som en 200 mg kapsel på morgonen och två 200 mg kapslar på kvällen). Om avvikelsen går tillbaka kan behandling med Rebetol återupptas med 600 mg dagligen och sedan ökas till 800 mg dagligen enligt bedömning av den behandlande läkaren. En återgång till högre doser rekommenderas emellertid inte.

Hos patienter som får dosen 800 mg (< 65 kg)- 1 000 mg (65-80 kg)- 1 200 mg (81-105 kg) eller 1 400 mg (> 105 kg) görs en första dosreduktion av Rebetol med 200 mg/dag (utom hos patienter som får 1 400 mg, där dosreduktionen ska vara 400 mg/dag). Om det behövs görs en andra dosreduktion med ytterligare 200 mg/dag. Patienter vars Rebetol-dos reducerats till 600 mg/dag ges en 200 mg kapsel på morgonen och två 200 mg kapslar på kvällen.

Vid allvarliga biverkningar som potentiellt är relaterade till de läkemedel som används i kombination med Rebetol, se motsvarande produktresuméer för dessa läkemedel eftersom vissa kombinationsbehandligar inte följer vägledningen för dosjustering och avbruten behandling för Rebetol, som beskrivs i tabell 2.

Dosjustering hos pediatriska patienter

Dosreduktion hos pediatriska patienter utan hjärtsjukdom följer samma riktlinjer som för vuxna patienter utan hjärtsjukdom gällande hemoglobinnivåer (tabell 2).

Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med hjärtsjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 3 visar riktlinjer för avbruten behandling baserat på patientens indirekta bilirubinkoncentration.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för Rebetol. Emellertid, som hos yngre patienter, måste njurfunktionen bestämmas innan man administrerar Rebetol (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatriska patienter (barn i åldern 3 år och äldre samt ungdomar)

Rebetol kan användas i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se avsnitt Varningar och försiktighet). Val av beredningsform av Rebetol baseras på patientens individuella karakteristika.

Säkerhet och effekt av ribavirin som används tillsammans med direktverkande antivirala substanser har inte fastställts hos dessa patienter. Inga data finns tillgängliga.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för ytterligare doseringsrekommendationer vid samtidig administrering.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för Rebetol är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av skenbart clearance hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik). Därför rekommenderas att njurfunktionen bestäms hos alla patienter innan behandlingen med Rebetol påbörjas. Vuxna patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) bör administreras alternerande dagliga doser på 200 mg och 400 mg. Vuxna patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut) och patienter med terminal njursvikt (ESRD) eller på hemodialys bör admninistreras Rebetol 200 mg/dag. Tabell 4 visar riktlinjer för dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt njurfunktion ska följas mer noggrant med avseende på utveckling av anemi.Inga data finns tillgängliga avseende dosjustering för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen farmakokinetisk interaktion syns mellan Rebetol och leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). För användning hos patienter med dekompenserad cirros se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol.

Administreringssätt

Rebetol ska tas peroralt med mat.

Rebetol ska användas i kombination med andra läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Se produktresumén för (peg)interferon alfa för rekommendationer avseende övervakning och hantering av de biverkningar som listas nedan innan behandling påbörjas samt andra försiktighetsåtgärder som är förknippade med (peg)interferon alfa.

Det finns flera allvarliga biverkningar förknippade med kombinationsbehandling med Rebetol och (peg)interferon alfa. Dessa innefattar:

• Allvarliga psykiatriska effekter och effekter på centrala nervsystemet (såsom depression, självmordstankar, självmordsförsök och aggressivt beteende etc)

• Tillväxthämning hos barn och ungdomar som kan vara irreversibel hos vissa patienter

• Ökning av tyreoideastimulerande hormon (TSH) hos barn och ungdomar

• Allvarliga ögonförändringar

• Dentala och parodontala tillstånd.

Pediatrisk population

När beslut fattas att inte vänta med kombinationsbehandling med peginterferon alfa‑2b eller interferon alfa‑2b till vuxen ålder är det viktigt att beakta att denna kombinationsbehandling orsakar en tillväxthämning som kan vara irreversibel hos vissa patienter. Beslutet att behandla ska fattas från fall till fall.

Hemolys

En minskning av hemoglobinnivåerna till < 10 g/dl observerades hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av de barn och ungdomar som behandlades med Rebetol i kombination med peginterferon alfa‑2b eller interferon alfa‑2b i kliniska studier. Även om Rebetol inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med Rebetol leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symtomen på koronarsjukdom eller både och. Rebetol ska därför administreras med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). Hjärtstatus ska fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder, ska behandlingen avbrytas (se avsnitt Dosering).

Kardiovaskulära

Vuxna patienter med kronisk hjärtinsufficiens i anamnesen, myokardinfarkt och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att elektrokardiogram tas på patienter med befintliga hjärtabnormiteter före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan kräva att behandlingen avbryts. Det finns inga data på barn och ungdomar med tidigare hjärtsjukdom.

Teratogen risk

Innan behandling med Rebetol inleds måste läkaren grundligt informera både manliga och kvinnliga patienter om den teratogena risken med Rebetol, nödvändigheten av att använda effektiva preventivmedel hela tiden, risken att preventivmetoderna kanske inte fungerar och de möjliga konsekvenserna om en graviditet skulle inträffa under eller efter behandling med Rebetol (se avsnitt Graviditet). För information om graviditetstester, se Laboratorietester.

Akut överkänslighet

Om en akut överkänslighetsreaktion (t ex urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Rebetol omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts.

Leverfunktion

Alla patienter som utvecklar signifikanta avvikelser av leverfunktionen under behandling ska övervakas noggrant. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för rekommendationer avseende avbruten behandling eller doseringsändringar.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för Rebetol är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av skenbart clearance hos dessa patienter. Därför rekommenderas att njurfunktionen utvärderas hos alla patienter innan behandlingen med Rebetol påbörjas. På grund av betydande ökning av plasmakoncentrationen av ribavirin hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion är dosjustering av Rebetol rekommenderad hos vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut. Inga data finns tillgängliga avseende dosjustering hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Hemoglobinkoncentrationer bör övervakas noga under behandling och korrigerande åtgärder vidtas vid behov (se avsnitt Dosering).

Risk för förvärrad immunosuppression

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och Rebetol samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återinsättande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig HCV-/hiv-infektion

Försiktighet ska iakttas hos hiv‑positiva patienter infekterade med HCV som får behandling med hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) (speciellt didanosin och stavudin) och interferon alfa/ribavirin. Hos hiv‑positiva patienter som får en NRTI‑behandling ska läkare noggrant övervaka markörer för mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos vid behandling med Rebetol. Se avsnitt Interaktioner för ytterligare detaljer.

Leverdekompensation hos patienter med samtidig HCV‑/hiv‑infektion med framskriden cirros

Patienter med samtidig infektion, med framskriden cirros och som får antiretroviral kombinationsbehandling (cART) kan ha en ökad risk för leverdekompensation och död. Andra baseline‑faktorer hos patienter med samtidig infektion, som kan vara förenade med en högre risk för leverdekompensation inkluderar behandling med didanosin och ökad serumkoncentration av bilirubin.

Patienter med samtidig HCV‑/hiv‑infektion, som erhåller både antiretroviral behandling (ARV) och behandling för hepatit, ska noggrant övervakas med kontroll av deras Child‑Pugh score under behandlingen. Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för rekommendationer avseende avbruten behandling eller doseringsändringar. Hos patienter som är på väg att utveckla leverdekompensation ska behandlingen mot hepatit omedelbart avbrytas och ARV‑behandlingen omprövas.

Onormala hematologiska värden hos patienter med samtidig HCV‑/hiv‑infektion

Patienter med samtidig HCV‑/hiv‑infektion som får behandling med peginterferon alfa‑2b/ribavirin och cART kan ha en ökad risk för att utveckla onormala hematologiska värden (som neutropeni, trombocytopeni och anemi) jämfört med patienter som enbart har HCV‑infektion. Även om de flesta kan hanteras genom dosreduktion, ska noggrann uppföljning av hematologiska parametrar göras hos dessa patienter (se avsnitt Dosering och under ”Laboratorievärden” i avsnitt Biverkningar).

Patienter som behandlas med Rebetol och zidovudin löper dessutom en ökad risk att utveckla anemi; därför rekommenderas inte att man använder Rebetol samtidigt med zidovudin (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med låga CD4‑antal

Hos patienter med samtidig HCV‑/hiv‑infektion finns begränsade data (N = 25) tillgängliga vad gäller effekt och säkerhet för patienter med CD4‑antal lägre än 200 celler/µl. Försiktighet ska därför iakttagas vid behandling av patienter med låga CD4‑antal.

Se motsvarande produktresuméer för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med HCV‑behandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Rebetol.

Laboratorietester

Hematologiska, blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) och graviditetstester måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Godtagbara utgångsvärden som kan ses som riktlinjer innan behandlingen med Rebetol påbörjas:

Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. HCV‑RNA ska mätas periodvis under behandling (se avsnitt Dosering).

Urinsyra kan öka med Rebetol på grund av hemolys. Möjligheten för att utveckla gikt ska därför noggrant övervakas hos predisponerade patienter.

Laktos

Varje Rebetol kapsel innehåller 40 mg laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption ska inte ta denna medicin.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedning av både human lever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom‑P450‑enzymmedierad metabolism av Rebetol. Rebetol inhiberar inte cytokrom‑P450‑enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att Rebetol inducerar leverenzymer. Risken är därför minimal för P450‑enzymbaserade interaktioner.

Rebetol kan, genom sin hämmande effekt på inosinmonofosfatdehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulering av 6‑metyltioinosinmonofosfat (6‑MTIMP), vilket har associerats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats azatioprin. Användandet av pegylerade alfainterferoner och Rebetol samtidigt med azatioprin bör undvikas. I individuella fall där nyttan av att ge Rebetol samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas det att patienter som samtidigt använder azatioprin noggrant följs hematologiskt för att identifiera tecken på myelotoxicitet, eftersom behandlingen med dessa läkemedel då bör sättas ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inga interaktionsstudier har utförts med Rebetol i kombination med andra läkemedel, med undantag av peginterferon alfa‑2b, interferon alfa‑2b och antacida.

Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan Rebetol och peginterferon alfa‑2b eller interferon alfa‑2b i en farmakokinetisk flerdosstudie.

Antacida

Biotillgängligheten för Rebetol 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUC_tf minskade med 14 %. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av Rebetol eller modifierat pH. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant.

Nukleosidanaloger

Behandling med nukleosidanaloger, enbart eller i kombination med andra nukleosider, har resulterat i mjölksyraacidos. Farmakologiskt ökar Rebetol mängden fosforylerade metaboliter av purinnukleosidanaloger in vitro. Denna aktivitet skulle kunna öka risken för mjölksyraacidos inducerad av purinnukleosidanaloger (t ex didanosin eller abakavir). Samtidig administrering av Rebetol och didanosin rekommenderas inte. Rapporter om mitokondriell toxicitet, särskilt mjölksyraacidos och pankreatit, varav några med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förvärrad anemi förorsakad av Rebetol har rapporterats när zidovudin är en del av hiv‑behandlingen, även om den exakta mekanismen ännu inte är utredd. Samtidigt användande av Rebetol och zidovudin rekommenderas inte beroende på en ökad risk för anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Man bör överväga att byta ut zidovudin i en anti‑retroviral behandlingsregim (ART) om denna redan har påbörjats. Detta torde vara särskilt viktigt hos patienter med känd tidigare zidovudin‑inducerad anemi.

På grund av den långa halveringstiden kan möjligheten för interaktioner kvarstå under upp till två månader (fem halveringstider för Rebetol) efter avslutad behandling med Rebetol (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga belägg för att Rebetol interagerar med hämmare av omvänt transkriptas av icke‑nukleosidanalogtyp eller proteashämmare.

Motstridiga data rapporteras i litteraturen angående samtidig behandling med abacavir och Rebetol. Vissa studier talar för att patienter med HIV/HCV co‑infektion som får abacavir‑innehållande ART kan ha lägre responsfrekvens vid behandling med pegylerat interferon och Rebetol. Detta bör övervägas innan båda läkemedlen ges samtidigt.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Rebetol ska inte användas av kvinnor som är gravida (se avsnitten Kontraindikationer

och Prekliniska uppgifter). Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Rebetolbehandlingen ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under nio månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Om graviditet inträffar under behandling eller inom nio månader efter behandling, ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med Rebetol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Män och deras kvinnliga partners

Extrem försiktighet måste iakttas för att undvika graviditet hos partners till män som tar Rebetol (se avsnitten Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Rebetol ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. Det är inte känt om det Rebetol som finns i sperma, utövar sina potentiella teratogena eller genotoxiska effekter på det humana embryot/fostret. Även om data för ungefär 300 prospektivt uppföljda graviditeter, där fadern varit exponerad för Rebetol, inte har visat en ökad risk för missbildningar jämfört med normalpopulationen, eller något specifikt missbildningsmönster, måste endera män eller deras kvinnliga partners i fertil ålder rådas att använda ett effektivt preventivmedel vid behandling med Rebetol och sex månader efter behandlingen. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid. Män vars partners är gravida ska instrueras att använda kondom för att minimera risken att Rebetol överförs till partnern.

Graviditet

Användning av Rebetol är kontraindicerad under graviditet. Prekliniska studier har visat att Rebetol är teratogent och genotoxiskt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om Rebetol utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammade barn, ska amningen avbrytas innan behandlingen påbörjas.

Prekliniska data

• Fertilitet: I djurstudier gav Rebetol reversibla effekter på spermatogenes (se Prekliniska uppgifter).

• Teratogenicitet: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för Rebetol hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondel av den rekommenderade humana dosen (se Prekliniska uppgifter).

• Genotoxicitet: Rebetol inducerar genotoxicitet (se Prekliniska uppgifter).

Rebetol har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, kombinationen med andra läkemedel kan emellertid ha effekt. Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandlingen, ska alltså avrådas från att köra bil eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den mest framträdande säkerhetsfrågan för Rebetol är hemolytisk anemi som inträffar inom de första behandlingsveckorna. Den hemolytiska anemin som förknippas med behandling med Rebetol kan leda till försämring av hjärtfunktion och/eller förvärrande av existerande hjärtsjukdom. En ökning av nivåer av urinsyra och indirekt bilirubin förknippat med hemolys har också observerats hos vissa patienter.

De biverkningar som listas i det här avsnittet härrör främst från kliniska studier och/eller biverkningar från spontanrapporter när Rebetol användes i kombination med interferon alfa‑2b eller peginterferon alfa‑2b.

Användning av ribavirin i kombination med direktverkande antiviraler (DAA)

Baserat på en genomgång av säkerhetsdata från kliniska studier på vuxna som fick DAA i kombination med ribavirin var de vanligast förekommande biverkningarna med koppling till ribavirin anemi, illamående, kräkningar, asteni, utmattning, insomni, hosta, dyspné, pruritus och utslag. Bortsett från anemi var majoriteten av dessa biverkningar inte allvarliga och de gick över utan att behandlingen avbröts.

Se motsvarande produktresuméer för de läkemedel som används i kombination med Rebetol för ytterligare biverkningar som rapporterats med dessa produkter.

Vuxna

Dubbelbehandlingmed peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Säkerheten av Rebetol kapslar har utvärderats från information från fyra kliniska studier hos patienter som inte tidigare behandlats med interferon (interferonnaiva patienter): två studier med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b, två studier med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b.

Patienter som behandlas med interferon alfa-2b och Rebetol efter tidigare relaps efter behandling med interferon eller som behandlas under en kortare period har troligtvis en bättre säkerhetsprofil än den som är beskriven nedan.

Biverkningstabell för vuxna

Biverkningarna som tas upp i tabell 5 är baserade på erfarenhet från kliniska studier hos vuxna tidigare obehandlade patienter som behandlats i 1 år och på användning efter marknadsföring. Ett visst antal biverkningar som i allmänhet tillskrivs interferonbehandling, men som har rapporterats i samband med behandling av hepatit C (i kombination med Rebetol) har också tagits med som referens i tabell 5. Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2b och interferon alfa-2b avseende biverkningar som kan bero på monoterapi med interferoner. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

*^{Eftersom Rebetol alltid har förskrivits tillsammans med en alfainterferon-produkt och de uppräknade biverkningarna som återspeglar erfarenheterna efter marknadsföringen inte medger kvantifiering av frekvensen, är den frekvens som rapporteras ovan hämtad från kliniska prövningar där man använt Rebetol i kombination med interferon alfa-2b (pegylerat eller icke-pegylerat).}

Beskrivning av utvalda biverkningar

En minskning av hemoglobinkoncentrationen med > 4 g/dl observerades hos 30 % av de patienter som behandlades med Rebetol och peginterferon alfa-2b och hos 37 % av de patienter som behandlades med Rebetol och interferon alfa-2b. Hemoglobinnivåerna sjönk under 10 g/dl hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av barn och ungdomar som behandlades med Rebetol i kombination med antingen peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.

De flesta fall av anemi, neutropeni och trombocytopeni var milda (WHO grad 1 eller 2). Det fanns en del mer allvarliga fall av neutropeni hos patienter behandlade med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b (WHO grad 3; 39 patienter av 186 [21 %] och WHO grad 4; 13 patienter av 186 [7 %]); leukopeni av WHO grad 3 rapporterades också hos 7 % i denna behandlingsgrupp.

En ökning av urinsyra och indirekt bilirubinvärde förknippad med hemolys observerades hos en del patienter behandlade med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier, men värdena återgick till utgångsnivåerna fyra veckor efter att behandlingen avslutats. Hos patienter med förhöjda urinsyravärden som fick kombinationsbehandlingen utvecklade mycket få patienter gikt. Inte för någon av dessa patienter krävdes modifiering av behandlingen eller att de avbröt studien.

Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion

För patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion som får Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b, har andra biverkningar (som inte rapporterats hos patienter med monoinfektion) rapporterats i studier med en frekvens på > 5 %. Dessa var: oral candidiasis (14 %), förvärvad lipodystrofi (13 %), minskat antal CD4-lymfocyter (8 %), minskad aptit (8 %), ökat gamma-glutamyltransferas (9 %), ryggsmärta (5 %), ökat blodamylas (6 %), ökad mjölksyra i blodet (5 %), cytolytisk hepatit (6 %), ökat lipas (6 %) och smärta i extremiteter (6 %).

Mitokondriell toxicitet:

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos har rapporterats hos hiv‑positiva patienter som erhåller NRTI-regim och tillägg av Rebetol för samtidig HCV-infektion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Laboratorievärden för patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion:

Trots att hematologisk toxicitet som neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter med samtidig HCV/hiv-infektion, kunde flertalet behandlas genom modifiering av dosen och behandlingen behövde sällan avbrytas i förtid (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hematologiska avvikelser rapporterades oftare hos patienter som erhöll Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b än hos patienter som erhöll Rebetol i kombination med interferon alfa-2b. I Studie 1 (se avsnitt Farmakodynamik) sågs en minskning av totala antalet neutrofiler under 500 celler/mm³ hos 4 % (8/194) av patienterna och en minskning av trombocyter under 50 000/mm³ sågs hos 4 % (8/194) av de patienter som erhöll Rebetol tillsammans med peginterferon alfa-2b. Anemi (hemoglobin < 9,4 g/dl) rapporterades hos 12 % (23/194) av de patienter som behandlades med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b.

Minskning av CD4-lymfocyter:

Behandling med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b åtföljdes av minskning av totala antalet CD4+‑celler inom de första 4 veckorna utan minskning av CD4+‑celler i procent. Minskningen av antalet CD4+‑celler var reversibel vid dosreduktion eller avbrytande av behandling. Användning av Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b visade ingen negativ påverkan på kontrollen av hiv-viremi under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata (N = 25) är tillgängliga för patienter med samtidig infektion när det gäller antalet CD4+‑celler < 200/µl (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Se motsvarande produktresuméer för de antiretrovirala läkemedel som ska tas samtidigt med HCV-behandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Rebetol i kombination med andra läkemedel.

Pediatrisk population

Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b

I en klinisk studie på 107 barn och ungdomar (3 till 17 år) behandlade i kombinationsterapi med peginterferon alfa-2b och Rebetol, krävdes dosmodifiering hos 25 % av patienterna, vanligast vid anemi, neutropeni och viktminskning. I allmänhet var biverkningsprofilen hos barn och ungdomar jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med pegylerat interferon alfa-2b och Rebetol observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Viktminskning och tillväxthämning var mycket vanligt under behandlingen (i slutet av behandlingen var den genomsnittliga minskningen från baseline av vikt- och längdpercentiler 15 percentiler respektive 8 percentiler) och tillväxthastigheten hämmades (< tredje percentilen hos 70 % av patienterna).

Vid slutet av uppföljningsperioden på 24 veckor var den genomsnittliga minskningen av vikt- respektive längdpercentilerna fortfarande 3 percentiler respektive 7 percentiler jämfört med baseline, och 20 % av barnen hade fortsatt tillväxthämning (tillväxthastighet < tredje percentilen). Nittiofyra av 107 barn deltog i den 5-åriga långtidsuppföljningsstudien. Effekterna på tillväxt var mindre hos de barn som behandlades i 24 veckor än hos de som behandlades i 48 veckor. Från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen hos barn som behandlades i 24 eller 48 veckor, minskade kroppslängdspercentilen för åldern med 1,3 respektive 9,0 percentiler. Tjugofyra procent av barnen (11/46) som behandlades i 24 veckor och 40 % av barnen (19/48) som behandlades i 48 veckor hade > 15 percentilers minskning i kroppslängd för åldern från förbehandling till slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen jämfört med percentilerna vid baseline under förbehandling. Elva procent av barnen (5/46) som behandlades i 24 veckor och 13 % av barnen (6/48) som behandlades i 48 veckor observerades ha en minskning från baseline under förbehandling på > 30 kroppslängdspercentiler för åldern vid slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen. Avseende vikt, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade viktpercentiler för åldern med 1,3 respektive 5,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Avseende BMI, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade BMI-percentiler för åldern med 1,8 respektive 7,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Den genomsnittliga minskningen av längdpercentilen, efter 1 års uppföljning var mest framträdande hos barn i förpuberteten. Minskningen av kroppslängd, vikt och BMI z-värde som observerades under behandlingsfasen jämfört med en normalpopulation återhämtades inte fullständigt vid slutet av långtidsuppföljningsperioden hos barn som behandlades i 48 veckor (se avsnitt Varningar och försiktighet).

De mest förekommande biverkningarna hos samtliga patienter i behandlingsfasen av denna studie var feber (80 %), huvudvärk (62 %), neutropeni (33 %), trötthet (30 %) anorexi (29 %) och erytem vid injektionsstället (29 %). Endast en försöksperson avbröt behandlingen på grund av en biverkan (trombocytopeni). De flesta rapporterade biverkningarna i studien var av mild eller måttlig svårighetsgrad. Svåra biverkningar rapporterades hos 7 % (8/107) av försökspersonerna och inkluderade smärta vid injektionsstället (1 %), smärta i extremitet (1 %), huvudvärk (1 %), neutropeni (1 %) och feber (4 %). Viktiga biverkningar som inträffade under behandling i denna patientpopulation var nervositet (8 %), aggression (3 %), ilska (2 %), depression/sänkt sinnesstämning (4 %) och hypotyreoidism (3 %) samt att 5 försökspersoner fick levotyroxinbehandling för hypotyreoidism/förhöjt TSH.

Kombinationsbehandling med interferon alfa-2b

I kliniska studier på 118 barn och ungdomar (3 till 16 år) behandlade i kombinationsterapi med interferon alfa-2b och Rebetol, avbröt 6 % behandlingen på grund av biverkningar. I allmänhet var biverkningsprofilen i den begränsade barn- och ungdomspopulationen som studerades jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning, eftersom en minskning av längd-percentil (genomsnittlig percentil minskning med 9 percentiler) och vikt- percentil (genomsnittlig percentil minskning med 13 percentiler) sågs under behandlingen. Under uppföljningsperioden på 5 år efter behandlingen hade barnen en genomsnittlig längd i 44:e percentilen, vilket var under medianen i normalpopulationen och mindre än deras genomsnittliga längd vid baseline (48:e percentilen). Tjugo (21 %) av 97 barn hade en minskning av längdpercentilen på > 15 percentiler, av vilka 10 av de 20 barnen hade en minskning av längdpercentilen på > 30 percentiler från behandlingens början till slutet på uppföljningsperioden (upp till 5 år). Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med interferon alfa-2b och Rebetol observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter. Framförallt var minskningen av längdpercentilen från baseline till slutet av långtidsuppföljningen mest framträdande i åldern före puberteten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dessutom rapporterades självmordstankar eller självmordförsök oftare jämfört med hos vuxna patienter (2,4 % respektive 1 %) under behandlingen och under 6 månader efter behandling. Liksom vuxna patienter upplevde också barn och ungdomar andra psykiatriska biverkningar (t ex depression, emotionell labilitet och somnolens) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Därutöver förekom besvär vid injektionsstället, feber, anorexi, kräkningar och emotionell labilitet oftare hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter. Dosjusteringar krävdes hos 30 % av patienterna, oftast på grund av anemi och neutropeni.

Biverkningstabell för pediatrisk population

De biverkningar som listas i tabell 6 grundar sig på erfarenhet från de två multicenterprövningarna på barn och ungdomar där Rebetol kombinerats med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De flesta ändringarna av laboratorievärden i den kliniska studien med Rebetol och peginterferon alfa-2b var milda eller måttliga. Minskning av hemoglobin, vita blodkroppar, trombcyter, neutrofiler och ökning av bilirubin kan kräva dosreduktion eller att behandlingen avbryts permanent (se avsnitt Dosering). Förändringar i laboratorievärden observerades hos några av patienterna i den kliniska studien med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b, men värdena återgick till utgångsvärdet inom några få veckor efter avslutad behandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier med Rebetol använt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g Rebetol (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök. Patienten observerades under två dagar på mottagningen varvid inga biverkningar från överdoseringen noterades.

Verkningsmekanism

Ribavirin (Rebetol) är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA- och DNA‑virus. Mekanismen genom vilken Rebetol i kombination med andra läkemedel utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av Rebetol som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att Rebetol som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV‑RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.

Klinisk effekt och säkerhet

Rebetol i kombination med direktverkande antivirala substanser (DAA):

Se produktresumén för motsvarande DAA för en fullständig beskrivning av den kliniska datan för en sådan kombination.

I denna produktresumé är endast användningen av Rebetol från den ursprungliga utvecklingen med (peg)interferon alfa‑2b beskriven i detalj.

Dubbelbehandling med peginterferon alfa‑2b eller interferon alfa‑2b:

Användningen av Rebetol i kombination med peginterferon alfa‑2b eller interferon alfa‑2b har utvärderats i ett antal kliniska studier. Lämpliga patienter för dessa studier hade kronisk hepatit C verifierad med ett positivt HCV‑RNA polymeraskedjereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi som överensstämmer med en histologisk diagnos av kronisk hepatit utan någon annan orsak till den kroniska hepatiten, och onormalt serum ALAT.

Tidigare obehandlade patienter

Tre studier har undersökt användningen av interferoner hos tidigare obehandlade patienter, två med Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 och I95-145) och en med Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). För alla patienter varade behandlingen i ett år med en uppföljningsperiod på sex månader. Det bestående behandlingssvaret vid slutet av uppföljningsperioden var signifikant bättre när Rebetol gavs i tillägg till interferon alfa-2b (41 % vs 16 % p< 0,001).

I de kliniska studierna C95-132 och I95-143 visade sig kombinationsbehandlingen med Rebetol + interferon alfa-2b vara signifikant mer effektiv än interferon alfa-2b monoterapi (en fördubbling av det bestående behandlingssvaret). Kombinationsbehandlingen minskade också frekvensen relapser. Detta visade sig gälla alla HCV genotyper, i synnerhet genotyp 1 där frekvensen relapser var minskad med 30 % jämfört med interferon alfa-2b monoterapi.

I den kliniska studien C/I98-580 behandlades 1530 naiva patienter i ett år med en av de följande kombinationsbehandlingarna:

• Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/vecka) (n=511).

• Rebetol (1 000/1 200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/vecka i en månad följt av 0,5 mikrogram/kg/vecka i 11 månader) (n=514).

• Rebetol (1 000/1 200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger per vecka) (n=505).

I denna studie var kombinationen Rebetol och peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/vecka) signifikant mer effektiv än kombinationen Rebetol och interferon alfa-2b, i synnerhet hos patienter infekterade med genotyp 1. Bestående behandlingssvar utvärderades utifrån behandlingssvaret sex månader efter avslutad behandling.

HCV-genotyp och utgångsvärdet av virusmängden är prognostiska faktorer och det är känt att de påverkar behandlingssvaret. Behandlingssvaret i denna studie visade sig emellertid också vara beroende av Rebetoldosen som gavs i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. För de patienter som fick Rebetol > 10,6 mg/kg (800 mg till en normalpatient som väger 75 kg), oavsett genotyp och virusmängd, visade sig behandlingssvaret vara signifikant högre än hos de patienter som fick Rebetol ≤ 10,6 mg/kg (tabell 7), medan behandlingssvaret hos de patienter som fick Rebetol > 13,2 mg/kg var ännu högre.

I en enskild studie fick 224 patienter med genotyp 2 eller 3 peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gång i veckan i kombination med Rebetol 800 mg – 1 400 mg p.o. i 6 månader (baserat på kroppsvikt fick endast tre patienter som vägde > 105 kg dosen på 1 400 mg) (Tabell 8). Tjugofyra % hade överbryggande fibros eller cirros (Knodell 3/4).

^{*Alla patienter som hade ej påvisbara nivåer av HCV-RNA vid uppföljningsbesöket vecka 12 och som saknade data vid uppföljningsbesöket vecka 24 betraktades som att de hade bestående svar. Alla patienter som saknade data vid och efter uppföljningsbesöket vecka 12 betraktades vid vecka 24 som att de inte svarade.}

Den 6 månader långa behandlingsperioden i denna studie tolererades bättre än ett års behandling i den pivotala kombinationsstudien, 5 % vs 14 % avbröt, 18 % vs 49 % dosjusterades.

I en icke-jämförande studie fick 235 patienter med genotyp 1 och låg virusmängd (< 600 000 IE/ml) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gång i veckan i kombination med en viktanpassad mängd Rebetol. Det totala bestående behandlingssvaret efter en behandlingsperiod på 24 veckor var 50 %. Fyrtioen procent av patienterna (97/235) hade ej påvisbara nivåer av plasma HCV-RNA vid behandlingsvecka 4 och 24. I denna undergrupp var det bestående virologiska behandlingssvaret 92 % (89/97). Det höga bestående behandlingssvaret i denna undergrupp av patienter identifierades i en interimsanalys (n=49) och är prospektivt bekräftad (n=48).

Begränsade historiska data tyder på att behandling i 48 veckor kan vara förknippad med ett högre bestående behandlingssvar (11/11) och med en lägre risk för relaps (0/11 jämfört med 7/96 efter 24 veckors behandling).

En stor randomiserad studie jämförde säkerhet och effekt av behandling i 48 veckor med två behandlingsarmar peginterferon alfa-2b/Rebetol [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg och 1 μg/kg subkutant en gång i veckan, båda i kombination med Rebetol 800 och 1 400 mg peroralt dagligen (fördelat på två doser)] och peginterferon alfa-2a 180 μg subkutant en gång i veckan med ribavirin 1 000 till 1 200 mg peroralt dagligen (fördelat på två doser)] hos 3 070 tidigare obehandlade vuxna med kronisk hepatit C genotyp 1. Behandlingssvaret mättes som bestående virologiskt svar, vilket definieras som ej påvisbart HCV-RNA 24 veckor efter avslutad behandling (se tabell 9).

Tabell 9. Virologiskt svar behandlingsvecka 12, svar vid slutet av behandlingen, relapsfrekvens*och bestående virologiskt svar

* HCV-RNA-PCR-bestämning, med en nedre kvantifieringsgräns på 27 IE/ml

Uteblivet virologiskt svar behandlingsvecka 12 (påvisbart HCV-RNA med en < 2 log₁₀ reduktion från baseline) var ett kriterium för att avbryta behandlingen.

I alla tre behandlingsgrupperna var det bestående virologiska svaret likartat. Hos patienter av afroamerikanskt ursprung (vilket är känt för att vara en dålig prognostisk faktor för eliminering av HCV), resulterade behandling med peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol i kombination i ett högre bestående virologiskt svar jämfört med peginterferon alfa-2b 1 µg/kg. Med peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg plus Rebetol var det bestående virologiska svaret lägre hos patienter med cirros, hos patienter med normala ALAT-nivåer, hos patienter med en virusmängd på > 600 000 IE/ml vid baseline och hos patienter > 40 år. Kaukasiska patienter hade ett högre bestående virologiskt svar jämfört med afroamerikanerna. Bland patienter med icke påvisbart HCV-RNA vid slutet av behandlingen var frekvensen relapser 24 %.

Förutsägbarhet för bestående virologiskt svar – obehandlade patienter

Virologiskt svar vecka 12, definierat som en sänkning med åtminstone 2-log av virusmängden eller icke påvisbara HCV-RNA-nivåer. Virologiskt svar vecka 4, definierat som en sänkning med åtminstone 1-log av virusmängden eller icke påvisbara HCV-RNA-nivåer. Dessa tidpunkter (behandlingsvecka 4 och behandlingsvecka 12) har visat sig vara förutsägbara för bibehållet svar (tabell 10).

Patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion

Två studier har genomförts hos patienter med samtidig HCV-/hiv-infektion. Behandlingssvaret i båda dessa studier visas i Tabell 11. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiserad multicenterstudie med 412 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig hiv‑infektion. Patienterna randomiserades till antingen Rebetol (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/vecka) eller Rebetol (800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 miljoner IE tre gånger i veckan) i 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader. Studie 2 (P02080) var en randomiserad singelstudie som involverade 95 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig hiv‑infektion. Patienterna randomiserades till antingen Rebetol (800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus peginterferon alfa-2b (100 eller 150 µg/vecka baserat på vikt) eller Rebetol (800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus interferon alfa-2b (3 miljoner IE tre gånger i veckan). Behandlingsdurationen var 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader med undantag av patienter med genotyp 2 eller 3 och virusmängd < 800 000 IE/ml (Amplicor) som behandlades i 24 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader.

Histologiskt behandlingssvar

Leverbiopsier togs före och efter behandlingen i Studie 1 och erhölls för 210 av 412 patienter (51 %). Både Metavir score och Ishak grad minskade bland patienter som behandlades med Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b. Denna minskning var signifikant för dem som svarade (-0,3 för Metavir och -1,2 för Ishak) och stabil (-0,1 för Metavir och -0,2 för Ishak) för dem som inte svarade. Beträffande aktivitet förbättrades ungefär en tredjedel av patienterna med bestående behandlingssvar och ingen försämrades. Ingen förbättring beträffande fibros sågs i denna studie. Steatos förbättrades signifikant hos patienter med HCV genotyp 3-infektion.

Tidigare behandlade patienter

Förnyad behandling vid tidigare behandlingssvikt (recidiverade patienter och patienter med uteblivet behandlingssvar) med peginterferon alfa-2b i kombination med Rebetol:

I en icke-jämförande studie fick 2 293 patienter med måttlig till svår fibros, som inte svarat på tidigare behandling med kombinationen alfa interferon/ribavirin, förnyad behandling med peginterferon alfa-2b, 1,5 mikrogram/kg subkutant, en gång i veckan, i kombination med en viktanpassad mängd Rebetol. Tidigare behandlingssvikt definierades som relaps eller uteblivet behandlingssvar (HCV-RNA positiv vid slutet av minst 12 veckors behandling).

Patienter som var HCV-RNA-negativa vid behandlingsvecka 12 fortsatte behandlingen i 48 veckor och följdes upp 24 veckor efter behandlingen. Behandlingssvar vecka 12 definierades som ej påvisbar HCV-RNA efter 12 veckors behandling. Bestående virologiskt svar definieras som icke påvisbara nivåer av HCV–RNA 24 veckor efter behandling (tabell 12).

Totalt hade ungefär 36 % (821/2 286) av patienterna ej påvisbara nivåer av plasma HCV-RNA vid vecka 12 av behandlingen mätt genom ett forskningsbaserat test (gräns för detektion 125 IE/ml). I denna subgrupp, var graden för bestående virologiskt svar 56 % (463/823). För patienter, med tidigare behandlingssvikt med icke-pegylerat interferon eller pegylerat interferon och negativa vid vecka 12, var graden för bestående behandlingssvar 59 % respektive 50 %. Av 480 patienter med > 2 log minskning i virusmängd men påvisbar virusmängd vecka 12, fortsatte totalt 188 patienter behandlingen. Hos dessa patienter var det bestående virologiska svaret 12 %.

Patienter med uteblivet behandlingssvar på tidigare behandling med pegylerat interferon alfa/ribavirin hade mindre sannolikhet att svara vecka 12 på förnyad behandling än patienter med uteblivet behandlingssvar på icke-pegylerat interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs 28,6 %). Om svar erhölls vecka 12 var det emellertid liten skillnad avseende bestående virologiskt svar oavsett tidigare behandling eller tidigare svar.

Förnyad behandling av patienter med relaps med Rebetol och interferon alfa-2b kombinationsbehandling:

Två studier undersökte användningen av kombinationsbehandlingen med Rebetol + interferon alfa-2b hos patienter med relaps (C95-144 och I95-143), 345 patienter med kronisk hepatit som recidiverat efter tidigare interferonbehandling behandlades i sex månader med en uppföljningsperiod på sex månader. Kombinationsbehandlingen med Rebetol + interferon alfa-2b resulterade i ett bestående virologiskt svar som var tio gånger högre än det med enbart interferon alfa-2b (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Denna fördel upprätthölls oavsett gängse svarsprediktorer på interferon alfa-2b såsom virusnivå, HCV-genotyp och histologiskt stadium.

Effektdata från långtidsbehandling – Vuxna

Två stora långtidsuppföljningsstudier tog in 1 071 patienter respektive 567 patienter efter behandling i tidigare studier med icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan Rebetol) respektive pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan Rebetol). Syftet med studierna var att utvärdera hur länge virusfrihet varade och att bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet för det kliniska resultatet. Minst 5 års långtidsuppföljning gjordes efter behandling av 462 patienter respektive 327 patienter. Tolv av 492 med bestående svar respektive bara 3 av 366 med bestående svar fick relaps i studierna.

Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt bestående svar över 5 år är 97 % (95 % KI: 95-99 %) för patienter som fick icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan Rebetol) och 99 % (95 % KI: 98-100 %) för patienter som fick pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan Rebetol).

Bestående virologiskt svar efter behandling av kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat, med eller utan Rebetol) resulterar i långtidseliminering av viruset, vilket medför resolution av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Detta omöjliggör emellertid inte förekomst av leverkomplikationer hos patienter med cirros (inklusive leverkarcinom).

Pediatrisk population

Klinisk effekt och säkerhet

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Barn och ungdomar från 3 till 17 år med kompenserad kronisk hepatit C och påvisbart HCV-RNA inkluderades i en multicenterprövning och behandlades med Rebetol 15 mg/kg per dag plus pegylerat interferon alfa-2b 60 µg/m2 en gång i veckan under 24 eller 48 veckor, beroende på HCV-genotyp och utgångsvärdet för virusmängd. Alla patienter följdes upp 24 veckor efter behandling. Totalt behandlades 107 patienter varav 52 % flickor, 89 % med kaukasiskt ursprung, 67 % med HCV-genotyp 1 och 63 % < 12 år. Den inkluderade populationen bestod i huvudsak av barn med mild till måttlig hepatit C. Eftersom data saknas för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av den potentiella risken för biverkningar måste nytta/risk-bedömning av kombinationsbehandling med Rebetol och pegylerat interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten Indikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar). Studieresultaten är sammanfattade i tabell 13.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Barn och ungdomar mellan 3 och 16 år med kompenserad kronisk hepatit C och detekterbart HCV-RNA (fastställt av ett centralt laboratorium som använder ett forskningsbaserat RT-PCR test) inkluderades i två multicenterstudier och behandlades med Rebetol 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gånger i veckan under 1 år följt av 6 månaders uppföljning efter behandlingen. Totalt inkluderades 118 patienter: 57 % pojkar, 80 % med kaukasiskt ursprung och 78 % med genotyp 1 och 64 % ≤12 år. Studien omfattade huvudsakligen barn med mild till måttlig hepatit C. I de två multicenterprövningarna var det bestående virologiska svaret hos barn och ungdomar jämförbart med det hos vuxna. Eftersom data saknas i de två multicenterprövningarna för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av den potentiella risken för biverkningar måste nytta/risk-bedömning av kombinationsbehandling med Rebetol och interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten Indikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar). Studieresultaten är summerade i tabell 14.

Effektdata från långtidsuppföljning

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 94 barn med kronisk hepatit C efter behandling i en multicenterstudie. Sextiotre av dessa hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret (SVR) och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter avslutad 24- eller 48-veckorsbehandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin. Åttiofem procent (80/94) av alla inkluderade försökspersoner och 86 % (54/63) av de med ett bestående svar hade fullföljt studien vid 5-årsperiodens slut. Inget barn med bestående svar fick relaps under 5-årsuppföljningen.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

En fem år lång observationsstudie inkluderade 97 barn med kronisk hepatit C efter behandling i de två tidigare nämnda multicenterstudierna. Sjuttio procent (68/97) av alla inkluderade individer fullföljde denna studie av vilka 75 % (42/56) hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet efter 24 veckor av 48-veckorsbehandlingen med interferon alfa-2b och ribavirin efter avslutad behandling. Alla utom ett av barnen hade fortsatt bestående virusfrihet under långtidsuppföljningen efter fullföljd behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt bestående svar efter 5 år är 98 % [95 % KI: 95 %, 100 %] för barn som behandlats med interferon alfa-2b och ribavirin. Dessutom behöll 98 % (51/52) med normala ALAT-nivåer vid uppföljningsvecka 24 normala ALAT-nivåer vid det sista besöket.

Bestående virusfrihet efter behandling av kronisk HCV med icke-pegylerat interferon alfa-2b tillsammans med Rebetol resulterar i långtidseliminering av virus vilket medför utläkning av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Det utesluter emellertid inte att leverkomplikationer kan förekomma hos patienter med cirros (inklusive leverkarcinom).

I en singeldos, crossover-studie av ribavirin hos friska vuxna försökspersoner konstaterades att fomuleringarna, kapsel och oral lösning, var bioekvivalenta.

Absorption

Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos (medelvärde på T_max = 1,5 timmar), följt av en snabb distribution och förlängda elimineringsfaser (halveringstiderna för absorption, distribution och eliminering vid singeldos är 0,05, 3,73 respektive 79 timmar). Absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45 % - 65 %, vilket förefaller bero på förstapassage metabolism. Det finns ett linjärt samband mellan dos och AUC_tf efter singeldoser av 200-1 200 mg ribavirin. Distributionsvolymen är ungefär 5 000 l. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner.

Distribution

Ribavirintransport i icke-plasma kompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en e_s-typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin. Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod föreligger som ribavirinnukleotider sekvestrerade i erytrocyter.

Metabolism

Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg; 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyrametabolit. Både ribavirin och dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyrametaboliter utsöndras även renalt.

Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser (intraindividuell variabilitet på ungefär 30 % för både AUC och C_max) vilket kan bero på hög förstapassage metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment.

Eliminering

Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan multipeldos och singeldos AUC_12timmar. Efter peroral dosering med 600 mg två gånger dagligen uppnåddes "steady state" efter ungefär fyra veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på ungefär 2 200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 298 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment.

Överföring till sädesvätska

Överföring av ribavirin till sädesvätska har studerats. Koncentration av ribavirin i sädesvätska är cirka två gånger högre än i serum. Dock har systemisk exponering av en kvinnlig partner, efter samlag med en behandlad patient, beräknats och den förblir ytterst begränsad jämfört med terapeutisk plasmakoncentration av ribavirin.

Effekt av föda

Biotillgängligheten för en peroral singeldos ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt (både AUC_tf och C_max ökade med 70 %). Det är möjligt att den ökade biotillgängligheten i denna studie berodde på en fördröjd passage av ribavirin eller förändrat pH. Den kliniska betydelsen av resultaten från denna studie med singeldoser är okänd. I den pivotala kliniska effektstudien instruerades patienterna att ta ribavirin med föda för att uppnå maximal plasmakoncentration av ribavirin.

Njurfunktion

Baserat på publicerade data så var farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin förändrade (ökad AUC_tf och C_max) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Medelvärdet för AUC_tf var tre gånger högre hos personer med kreatininclearance mellan 10 och 30 ml/min jämfört med hos kontrollpersoner. Hos personer med kreatininclearance mellan 30 och 50 ml/min var AUC_tf dubbelt så högt jämfört med hos kontrollpersoner. Detta förefaller bero på en minskning av skenbart clearance hos dessa patienter. Ribavirinkoncentrationerna är i stort sett oförändrade av hemodialys.

Leverfunktion

Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C), är likartad den hos normala kontroller.

Äldre patienter (≥ 65 år)

Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. I en populationsfarmakokinetisk studie var emellertid ålder ingen nyckelfaktor för kinetiken av ribavirin. Njurfunktionen är den bestämmande faktorn.

Populationsfarmakokinetisk analys utfördes genom att använda serumkoncentrationsvärden från glest tagna prover i fyra kontrollerade kliniska studier. Den utvecklade clearancemodellen visade att kroppsvikt, kön, ålder och serumkreatinin var de viktigaste variablerna. För män var clearance ungefär 20 % högre än för kvinnor. Clearance ökade som funktion av kroppsvikt och minskade vid åldrar över 40 år. Effekter av dessa variabler på ribavirinclearance förefaller vara av begränsad klinisk betydelse på grund av den betydande kvarvarande variabilitet som inte förklaras av modellen.

Pediatrisk population

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av Rebetol och peginterferon alfa-2b till barn och ungdomar med kronisk hepatit C har undersökts i en klinisk prövning. Hos barn och ungdomar som fått dosen 60 µg/m2/vecka peginterferon alfa-2b, anpassad efter kroppsyta, förutsägs den beräknade logaritmerade exponeringskvoten under doseringsintervallen vara 58 % (90 % KI:141 - 177 %) högre än den som observerats hos vuxna som fått 1,5 µg/kg/vecka. Farmakokinetiken för Rebetol (dosnormaliserad) i denna prövning var jämförbar med den som rapporterats i en tidigare studie med Rebetol i kombination med interferon alfa-2b hos barn och ungdomar samt vuxna patienter.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av Rebetol kapslar och interferon alfa-2b till barn och ungdomar mellan 5 och 16 år med kronisk hepatit C framgår av tabell 15. Farmakokinetiken för Rebetol och interferon alfa-2b (dosnormaliserade) är jämförbar mellan vuxna och barn eller ungdomar.

Ribavirin

Ribavirin är embryotoxiskt eller teratogent, eller både och, vid doser väsentligt under den rekommenderade humana dosen hos alla studerade djurarter. Missbildningar av skallen, gommen, ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen noterades. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av läkemedelsdosen. Överlevnad av foster och avkomma reducerades.

I en toxicitetsstudie på juvenila råttor visade foster behandlade med ribavirin 10, 25 och 50 mg/kg från postnatal dag 7 till dag 63 en dosrelaterad minskning i total tillväxt, vilket visades genom en följande lätt minskning i kroppsvikt, hjässa-koccyxlängd och benlängd. I slutet av återhämtningsperioden var förändringar på sken- och lårben minimala,även om de i allmänhet var statistiskt signifikanta jämfört med kontroller hos handjur vid samtliga doser och hos hondjur, som fick de två högsta doserna jämfört med kontrollerna. Inga histopatologiska effekter på ben observerades. Inga ribavirin-effekter observerades med avseende på kognitiv utveckling eller reproduktionsutveckling. Plasmakoncentrationerna erhållna hos råttfoster var lägre än plasmakoncentrationerna hos människa vid den terapeutiska dosen.

Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen upphör.

I 3- och 6-månaders studier på mus för att undersöka ribavirin-inducerade effekter på testiklar och spermier uppkom abnorma spermier vid doser på 15 mg/kg och över. Dessa doser hos djur ger systemiska exponeringar väsentligt under dem man uppnår hos människor vid terapeutiska doser. När behandlingen upphörde, erhölls i stort sett fullständig återhämtning från ribavirin-inducerad testikulär toxicitet inom en eller två spermatogenescykler (se avsnitt Graviditet).

Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktivt i Balb/3T3 in vitro transformationstestet. Genotoxisk aktivitet observerades i muslymfomtestet och vid doser på 20-200 mg/kg i mikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga gameter.

Konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare med låga exponeringar jämfört med exponering hos människa vid terapeutiska förhållanden (faktor 0,1 hos råtta och 1 hos mus) visade inte på någon tumörinducerande effekt för ribavirin. I en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie med heterozygot p53 (+/-) musmodell gav ribavirin inte heller upphov till tumörer vid den maximalt tolererade dosen på 300 mg/kg (exponeringsfaktor i plasma ungefär 2,5 jämfört med exponering hos människa). Dessa studier tyder på att det är osannolikt att ribavirin har en karcinogen potential hos människa.

Ribavirin plus interferon

Ribavirin givet i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b orsakade inte några effekter som inte tidigare setts för någon av de aktiva substanserna ensam. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi vars svårighetsgrad var större än den som sågs med någon av de aktiva substanserna ensam.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel Rebetol innehåller 200 mg ribavirin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 40 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

mikrokristallin cellulosa

laktosmonohydrat

natriumkroskarmellos

magnesiumstearat

Kapselhölje

gelatin

titandioxid (E 171)

Kapseltryck

schellack

propylenglykol (E 1520)

ammoniumhydroxid

färgämne (E 132)

Ej relevant.

Ribavirin

Miljörisk: Användning av ribavirin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att ribavirin är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Ribavirin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel (kapsel)

Vita, ogenomskinliga kapslar med tryck i blått bläck.