Överaktiv blåsa hos vuxna

Betmiga depottabletter är indicerade för symptomatisk behandling av trängningsinkontinens, ökad urineringsfrekvens och/eller trängningar, som kan förekomma hos vuxna patienter med syndromet överaktiv blåsa (OAB).

Neurogen detrusoröveraktivitet i den pediatriska populationen

Betmiga depottabletter är indicerade för behandling av neurogen detrusoröveraktivitet (NDO) hos pediatriska patienter i åldern 3 till under 18 år.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Svår okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck ≥ 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mm Hg.

Dosering

Överaktiv blåsa

Vuxna (inklusive äldre patienter)

Den rekommenderade doseringen är 50 mg en gång dagligen.

Neurogen detrusoröveraktivitet i den pediatriska populationen

Betmiga depottabletter eller Betmiga granulat till oral depotsuspension kan ges till pediatriska patienter i åldern 3 till under 18 år med NDO baserat på patientens kroppsvikt. Depottabletterna kan administreras till patienter som väger 35 kg eller mer; granulaten till oral depotsuspension rekommenderas för patienter under 35 kg. Patienter som har administrerats 6 ml oral suspensionsdos kan byta till 25 mg tablettdos och patienter som har administrerats 10 ml oral suspensionsdos kan byta till 50 mg tablettdos.

Den rekommenderade startdosen av Betmiga depottabletter är 25 mg en gång dagligen med föda. Efter 4 till 8 veckor kan dosen vid behov ökas till en maximal dos på 50 mg en gång dagligen med föda. Vid långtidsbehandling ska patienterna bedömas regelbundet för fortsatt behandling och potentiell dosjustering, minst en gång per år eller oftare om det är indicerat.

Patienterna ska instrueras att ta eventuella missade doser så länge det inte har gått mer än 12 timmar sedan den missade dosen. Om det har gått mer än 12 timmar kan den missade dosen hoppas över och nästa dos tas vid den vanliga tiden.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njur- och leverfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (estimerad glomerulär filtration (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m²), hos patienter som behöver hemodialys eller hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och det rekommenderas därför inte för användning hos dessa patientgrupper (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Följande tabell visar daglig dosrekommendation för vuxna OAB-patienter med nedsatt njur-eller leverfunktion (se avsnitten Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

Följande tabell visar daglig dosrekommendation för pediatriska NDO-patienter i åldern 3 till under 18 år med nedsatt njur- eller leverfunktion som väger 35 kg eller mer (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Kön

Ingen dosjustering krävs beroende på kön.

Pediatrisk population

Överaktiv blåsa

Säkerhet och effekt för mirabegron hos barn under 18 år med OAB har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Neurogen detrusoröveraktivitet

Säkerhet och effekt för mirabegron hos barn under 3 år har ännu inte fastställts.

Administreringssätt

Överaktiv blåsa hos vuxna

Tabletten ska tas med vätska, sväljas hel och får inte tuggas, delas eller krossas. Den kan tas med eller utan mat.

Neurogen detrusoröveraktivitet i den pediatriska populationen

Tabletten ska tas med vätska, sväljas hel och får inte tuggas, delas eller krossas. Den ska tas med föda.

Nedsatt njurfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) eller hos patienter som behöver hemodialys och rekommenderas därför inte för användning hos denna patientgrupp. Data är begränsade för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min/1,73 m²); baserat på en farmakokinetisk studie (se avsnitt Farmakokinetik) rekommenderas en dos på 25 mg en gång dagligen för denna patientgrupp. Detta läkemedel rekommenderas inte för användning hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min/1,73 m²) som samtidigt får kraftiga CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt leverfunktion

Betmiga har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och rekommenderas därför inte för användning hos denna patientgrupp. Detta läkemedel rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) som samtidigt får kraftiga CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Högt blodtryck

Överaktiv blåsa hos vuxna

Mirabegron kan öka blodtrycket. Blodtrycket bör kontrolleras före behandlingsstart och regelbundet under behandling med mirabegron, speciellt hos patienter med hypertoni.

Data är begränsade hos patienter med hypertoni stadium 2 (systoliskt blodtryck ≥ 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mm Hg).

Neurogen detrusoröveraktivitet i den pediatriska populationen

Mirabegron kan öka blodtrycket hos pediatriska patienter. Blodtrycksökningarna kan vara större hos barn (3 till under 12 år) än hos ungdomar (12 till under 18 år). Blodtrycket bör mätas före behandlingsstart och regelbundet under behandling med mirabegron.

Patienter med medfödd eller förvärvad QT-förlängning

Betmiga har vid terapeutiska doser, inte visats ge kliniskt relevant QT-förlängning i kliniska studier (se avsnitt Farmakodynamik). Då patienter med en känd anamnes på QT-förlängning eller patienter som tar läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet emellertid inte ingick i dessa studier är effekten av mirabegron hos dessa patienter inte känd. Försiktighet bör iakttas vid administrering av mirabegron till dessa patienter.

Patienter med obstruktion av de nedre urinvägarna och patienter som tar antimuskarina läkemedel mot OAB

Urinretention hos patienter med obstruktion av de nedre urinvägarna (BOO) och hos patienter som tar antimuskarina läkemedel för behandling av OAB har rapporterats efter marknadföring hos patienter som tar mirabegron. En kontrollerad klinisk säkerhetsstudie på patienter med BOO visade inte en ökad urinretention hos patienter behandlade med Betmiga. Betmiga ska emellertid ges med försiktighet till patienter med klinisk signifikant BOO. Betmiga skall även ges med försiktighet till patienter som tar antimuskarina läkemedel för behandling av OAB.

In vitro data

Mirabegron transporteras och metaboliseras via flera vägar. Mirabegron är ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylkolinesteras, uridin-difosfo-glukuronyltransferas (UGT), effluxa transportproteinet P-glykoprotein (P-gp) och de influxa organiska katjontransportörena (OCT) OCT1, OCT2 och OCT3. Studier av mirabegron med humana levermikrosomer och rekombinanta humana CYP enzymer visade att mirabegron är en måttlig och tidsberoende hämmare av CYP2D6 och en svag hämmare av CYP3A. Mirabegron hämmade P‑gp-medierad läkemedelstransport vid höga koncentrationer.

In vivo data

Läkemedelsinteraktioner

Effekten på farmakokinetiken för mirabegron vid samtidigt administrerade läkemedel respektive effekten av mirabegron på farmakokinetiken hos andra läkemedel studerades i endos- och flerdosstudier. De flesta läkemedelsinteraktioner studerades genom att ge en dos på 100 mg mirabegron i form av OCAS-tabletter (oralt kontrollerat absorptionssystem). I interaktionsstudier med mirabegron och metoprolol respektive metformin användes mirabegron med omedelbar frisättning (IR) 160 mg.

Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner mellan mirabegron och läkemedel som hämmar, inducerar eller utgör ett substrat för CYP-isoenzymer eller transportörer förväntas inte ske, förutom den hämmande effekten av mirabegron på CYP2D6-substrats metabolism.

Effekt från enzymhämmare

Mirabegrons exponering (AUC) ökade 1,8-faldigt i närvaro av den starka CYP3A/P-gp-hämmaren ketokonazol hos friska frivilliga. Ingen dosjustering behövs när Betmiga kombineras med hämmare av CYP3A och/eller P-gp. Hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till 89 ml/min/1,73 m²) eller lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A) som samtidigt får kraftiga CYP3A-hämmare såsom itrakonazol, ketokonazol, ritonavir och klaritromycin, rekommenderas dock en dos på 25 mg en gång dagligen med eller utan föda (se avsnitt Dosering). Betmiga rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 ml/min/1,73 m²) eller till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass B) som samtidigt får kraftiga CYP3A-hämmare (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Effekt av enzyminducerare

Substanser som inducerar CYP3A eller P-gp minskar plasmakoncentrationerna av mirabegron. Ingen dosjustering behövs för mirabegron när det administreras tillsammans med terapeutiska doser av rifampicin eller andra CYP3A- eller P-gp-inducerare.

CYP2D6-polymorfism

CYP2D6-genetisk polymorfism har minimal påverkan på den genomsnittliga plasmaexponeringen för mirabegron (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktion mellan mirabegron och en känd CYP 2D6-hämmare förväntas inte och har inte studerats. Ingen dosjustering behövs för mirabegron när det administreras med CYP2D6-hämmare eller hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare.

Effekt av mirabegron på CYP2D6-substrat

Hos friska frivilliga är den hämmande effekten av mirabegron på CYP2D6 måttlig och aktiviteten hos CYP2D6 återfås inom 15 dagar efter utsättande av mirabegron. Flera en gång per dag-doseringar av mirabegron IR resulterade i en 90 % ökning av C_max och en 229 % ökning av AUC för en engångsdos av metoprolol. Flera en gång per dag-doseringar av mirabegron resulterade i en 79 % ökning av C_max och en 241 % ökning av AUC för en engångsdos av desipramin.

Försiktighet rekommenderas om mirabegron ges samtidigt med läkemedel med smalt terapeutiskt fönster och som i stor utsträckning metaboliseras av CYP2D6, t.ex. tioridazin, typ 1C-antiarytmika (t.ex. flekainid, propafenon) och tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, desipramin). Försiktighet rekommenderas även om mirabegron ges samtidigt med CYP2D6-substrat som dostitreras individuellt.

Effekt av mirabegron på transportörer

Mirabegron är en svag hämmare av P-gp. Mirabegron ökade C_max och AUC med 29 % respektive 27 %, av P-gp-substratet digoxin hos friska frivilliga. För patienter som sätts in på en kombination av mirabegron och digoxin, bör den lägsta dosen av digoxin förskrivas initialt. Serumdigoxin bör följas upp och användas för titrering av digoxindosen för att uppnå den önskade kliniska effekten. Möjlig hämning av P-gp på grund av mirabegron bör övervägas när Betmiga kombineras med känsliga P-gp-substrat, t.ex. dabigatran.

Övriga interaktioner

Inga kliniskt relevanta interaktioner har observerats när mirabegron gavs samtidigt med terapeutiska doser av solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin eller oralt kombinerat preventivmedel innehållande etinylöstradiol och levonorgestrel. Dosjustering rekommenderas inte.

Ökad exponering för mirabegron på grund av läkemedelsinteraktioner kan associeras med ökad puls.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av mirabegron hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Betmiga rekommenderas inte under graviditet.

Mirabegron utsöndras i mjölk hos gnagare och förväntas därför utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Inga studier har genomförts för att bedöma effekten av mirabegron på amningen hos människor, förekomst i bröstmjölk eller dess effekt på det ammade barnet. Betmiga ska inte användas under amning.

Betmiga rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter av mirabegron på fertiliteten hos djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Effekten av mirabegron på human fertilitet har inte fastställts.

Betmiga har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten av Betmiga utvärderades hos 8433 vuxna patienter med OAB, varav 5648 fått minst en dos av mirabegron i fas 2/3 i kliniska programmet och 622 patienter fick Betmiga under minst 1 år (365 dagar). I de tre 12-veckors, fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade studierna, avslutade 88 % av patienterna behandlingen med detta läkemedel, och 4 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. De flesta biverkningarna var milda till måttliga i svårighetsgrad.

Vanligaste biverkningarna som rapporterades hos vuxna patienter behandlade med Betmiga 50 mg under de tre 12-veckors, fas 3, dubbelblinda, placebokontrollerade studierna, var takykardi och urinvägsinfektioner. Frekvensen takykardi var 1,2 % hos patienter som fick Betmiga 50 mg. Takykardi ledde till avbrytande av behandling hos 0,1 % av patienterna som fick Betmiga 50 mg. Frekvensen av urinvägsinfektioner var 2,9 % hos patienter som fick Betmiga 50 mg. Urinvägsinfektioner ledde inte till avbrytande av behandling för någon av de patienter som fick Betmiga 50 mg. Allvarliga biverkningar inkluderade förmaksflimmer (0,2 %).

Biverkningar observerade under en 1-års (långtids) aktivt kontrollerad (muskarinantagonist) studie, var liknande i typ och svårighetsgrad som de som observerades i de tre 12-veckors fas 3 dubbelblinda, placebokontrollerade studierna.

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de biverkningar som observerats med mirabegron hos vuxna med OAB i de tre 12-veckors fas 3 dubbelblinda placebokontrollerade studier.

Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Pediatrisk population

Säkerheten för mirabegron tabletter och oral suspension har utvärderats hos 86 pediatriska patienter i åldern 3 till under 18 år med NDO i en 52 veckor lång öppen, baslinjekontrollerad dostitreringsstudie på flera center. De vanligaste rapporterade biverkningarna som observerades i den pediatriska populationen var urinvägsinfektion, obstipation och illamående.

Inga allvarliga biverkningar rapporterades hos pediatriska patienter med NDO.

Överlag är säkerhetsprofilen för barn och ungdomar lik den som har observerats hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Mirabegron har administrerats till friska vuxna frivilliga i enstaka doser upp till 400 mg. Vid denna dos, rapporterades biverkningar inklusive hjärtklappning (hos 1 av 6 personer) och ökad puls som översteg 100 slag per minut (bpm) (hos 3 av 6 personer).

Multipla doser av mirabegron på upp till 300 mg dagligen i 10 dagar gav ökad puls och förhöjt systoliskt blodtryck vid administrering till friska vuxna frivilliga.

Behandling vid överdosering bör vara symptomatisk och understödjande. Vid oavsiktlig överdosering rekommenderas övervakning av puls, blodtryck och EKG.

Verkningsmekanism

Mirabegron är en potent och selektiv beta 3-adrenoceptoragonist. Mirabegron gav avslappning av glatt muskulatur i isolerad vävnad i urinblåsan hos råtta och människa, ökade koncentrationer av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) i blåsvävnad hos råtta och visade en relaxerande effekt på urinblåsan i en råttmodell. Mirabegron ökade genomsnittlig mängd tömd volym per blåstömning och minskade frekvensen av icke tömmande sammandragningar, utan att påverka tömningstryck eller residualurin i råttmodeller av överaktiv blåsa. I en apmodell visade mirabegron minskad tömningsfrekvens. Dessa resultat indikerar att mirabegron förbättrar funktionen för urinlagring genom att stimulera beta-3-adrenoceptorer i urinblåsan.

Under urinlagringsfasen när urin ansamlas i blåsan, dominerar sympatisk nervstimulering. Noradrenalin frigörs från nervändarna, vilket leder till övervägande beta-adrenoceptoraktivering i blåsans muskulatur och därmed blåsans glattmuskelrelaxation. Under urintömningsfasen, kontrolleras blåsan huvudsakligen av parasympatiska nervsystemet. Acetylkolin, frigörs från bäckenets nervterminaler, stimulerar kolinerga M2 och M3-receptorer och inducerar urinblåsans kontraktion. Aktiveringen av nervbanan för M2 hämmar även beta-3-adrenoceptorns inducerade ökning av cAMP. Därför bör inte stimulering av beta-3-adrenoceptor störa tömningsprocessen. Detta bekräftades hos råttor med partiell urinrörsobstruktion, där mirabegron minskade frekvensen av icke-tömmande sammandragningar utan att påverka tömd volym per blåstömning, tömningens tryck eller residualurin.

Farmakodynamisk effekt

Urodynamik

Betmiga vid doser på 50 mg och 100 mg en gång dagligen i 12 veckor till män med nedre urinvägssymtom (LUTS) och obstruktion av de nedre urinvägarna (BOO) visade ingen effekt på cystometriska parametrar och var säkert och väl tolererat. Effekterna av mirabegron på maximalt flöde och detrusortrycket vid maximalt flöde utvärderades i denna urodynamiska studie bestående av 200 manliga patienter med LUTS och BOO. Administrering av mirabegron vid doser på 50 mg och 100 mg en gång dagligen i 12 veckor, påverkade inte det maximala flödet eller detrusortrycket negativt vid maximal flödeshastighet. I denna studie hos män med LUTS/BOO, var förändringen i det justerade medelvärdet (SE) i volym postresidualurin (ml) från baslinjen till slutet av behandlingen, 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) för placebogruppen, behandlingsgrupperna mirabegron 50 mg och mirabegron 100 mg.

Effekt på QT-intervallet

Betmiga vid doser på 50 mg eller 100 mg hade ingen effekt på QT-intervallet individuellt korrigerat för hjärtfrekvens (QTci intervallet) när det utvärderades antingen efter kön eller gruppen som helhet.

I en grundlig QT (TQT) studie (n = 164 friska manliga och n = 153 friska frivilliga kvinnor med en medelålder på 33 år) utvärderades effekten av upprepad oral dosering av mirabegron med den indicerade dosen (50 mg en gång dagligen) och två supraterapeutiska doser (100 och 200 mg en gång dagligen) på QTci intervallet. De supraterapeutiska doserna utgjorde cirka 2,6- respektive 6,5-gånger exponeringen av den terapeutiska dosen. En singeldos på 400 mg moxifloxacin användes som positiv kontroll. Varje dosnivå av mirabegron och moxifloxacin utvärderades i separata behandlingsarmar, inklusive placebokontroll (parallell cross-over design). För både män och kvinnor administrerades 50 mg och 100 mg mirabegron, den övre gränsen för det ensidiga 95 % konfidensintervallet översteg inte 10 msek vid någon tidpunkt, den största tidsskillnaden från placebo i QTci intervallet. Hos kvinnor administrerade med dosen 50 mg mirabegron, var den genomsnittliga skillnaden från placebo för QTci intervallet 5 timmar efter dosering, 3,67 msek (övre gränsen för det ensidiga 95 % CI 5,72 msek). Hos män var skillnaden 2,89 msek (övre gränsen för det ensidiga 95 % CI 4,90 msek). Vid en mirabegron dos på 200 mg, översteg inte QTci intervallet 10 ms vid någon tidpunkt hos män, medan för kvinnor vid det ensidiga 95 % konfidensintervall var den övre gränsen större än 10 msek mellan 0,5–6 timmar, med en maximal skillnad från placebo vid 5 timmar där den genomsnittliga effekten var 10,42 msek (övre gränsen för det ensidiga 95 % CI 13,44 msek). Resultat för QTcF och QTcif var förenliga med QTci.

I denna TQT studie ökade mirabegron hjärtfrekvensen på EKG på ett dosberoende sätt över det undersökta intervallet 50 mg till 200 mg. Den maximala genomsnittliga skillnaden från placebo i hjärtfrekvens varierade från 6,7 spm med mirabegron 50 mg upp till 17,3 spm med mirabegron 200 mg hos friska försökspersoner.

Effekter på puls och blodtryck hos vuxna patienter med OAB

I tre 12-veckors fas 3 dubbelblinda, placebokontrollerade studier fick OAB patienter (medelålder på 59 år) Betmiga 50 mg en gång dagligen. Där observerades en ökning av genomsnittlig skillnad frånplacebo på ca 1 spm för pulsfrekvens och cirka 1 mm Hg eller mindre av systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck (SBP/DBP). Förändringar i puls och blodtryck är reversibla efter att behandlingen satts ut.

Effekter på blodtryck hos pediatriska patienter med NDO

Mirabegron kan öka blodtrycket hos pediatriska patienter. Blodtrycksökningarna kan vara större hos barn (3 till under 12 år) än hos ungdomar (12 till under 18 år). Blodtrycket bör mätas före behandlingsstart och regelbundet under behandling med mirabegron.

Effekten på det intraokulära trycket (IOP)

Mirabegron 100 mg en gång dagligen ökade inte IOP hos friska vuxna personer efter 56 dagars behandling. I en fas 1 studie för att bedöma effekten av Betmiga på IOP med Goldmann applanationstonometri hos 310 friska försökspersoner, var en dos av mirabegron 100 mg inte sämre än placebo för den primära ändpunkten för behandlingsskillnad av genomsnittlig förändring från baseline till dag 56 hos personer med normalt IOP; den övre gränsen för det dubbelsidiga 95 % CI av behandlingen mellan mirabegron 100 mg och placebo var 0,3 mm Hg.

Klinisk effekt och säkerhet

Överaktiv blåsa hos vuxna patienter

Effekt av mirabegron utvärderades i tre fas 3 randomiserade dubbelblinda, placebokontrollerade 12-veckors studier för behandling av överaktiv blåsa med symtom som urinträngningar och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Kvinnliga (72 %) och manliga (28 %) patienter med en medelålder på 59 år (mellan 18 till 95 år) inkluderades. Studiepopulationen bestod av cirka 48 % antimuskarina behandlingsnaiva patienter samt ca 52 % patienter som tidigare behandlats med antimuskarina läkemedel. I en studie fick 495 patienter en aktiv kontroll (tolterodin depotberedning).

De co-primära effektmåtten var (1) ändring från utgångsläget (baseline) till slutet av behandlingen i medeltal inkontinensepisoder per 24 timmar och (2) ändring från baseline till slutet av behandlingen i medeltal miktioner per 24 timmar baserat på en 3-dagars urineringsdagbok. Mirabegron visade statistiskt signifikant större förbättringar jämfört med placebo för både primära endpoints samt för sekundära endpoints (se tabell 3 och 4).

Betmiga 50 mg en gång dagligen var effektiv vid den först uppmätta tidpunkten i vecka 4, och effekten kvarstod under hela den 12-veckor långa behandlingsperioden. En randomiserad, aktivt kontrollerad, långtidsstudie visade att effekten bibehölls under hela den 1-åriga behandlingsperioden.

Subjektiv förbättring i hälsorelaterade livskvalitetsmätningar

Tre 12-veckors fas 3 dubbelblinda placebokontrollerade studier, för behandling av symtom på OAB med mirabegron en gång dagligen, resulterade i en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo på följande hälsorelaterade livskvalitetsmätningar: behandlingstillfredsställelse och känsla av obehag.

Effekt hos patienter med eller utan tidigare OAB antimuskarinbehandling

Effekt visades hos patienter med eller utan tidigare OAB antimuskarinbehandling. Dessutom visade mirabegron effekt hos patienter som tidigare avbrutit OAB antimuskarinbehandling på grund av otillräcklig effekt (se tabell 5).

Neurogen detrusoröveraktivitet hos pediatriska patienter

Effekten för mirabegron tabletter och oral suspension har utvärderats i en 52 veckor lång öppen, baslinjekontrollerad dostitreringsstudie på flera center för behandling av NDO hos pediatriska patienter. Patienterna hade diagnostiserad NDO med ofrivilliga detrusorkontraktioner med en ökning av detrusortrycket på mer än 15 cm H₂O och utförde ren intermittent kateterisering (RIK). Patienter ≥ 35 kg fick tabletter och patienter < 35 kg (eller ≥ 35 kg men som inte tolererade tabletter) fick oral suspension. Hos alla patienter administrerades mirabegron oralt en gång dagligen med föda. Startdosen (PED25) var en 25 mg tablett eller 3–6 ml oral suspension (beroende på patientens vikt). Dosen trappades sedan upp till PED50, en 50 mg tablett eller 6–11 ml oral suspension (beroende på kroppsvikt). Dostitreringsperioden pågick i högst 8 veckor, följt av en dosunderhållsperiod på minst 52 veckor.

Totalt 86 patienter i åldern 3 till under 18 år fick mirabegron. Av dessa slutförde 71 patienter behandlingen till och med vecka 24 och 70 slutförde 52 veckors behandling. Totalt 68 patienter hade giltiga urodynamiska mätningar för utvärdering av effekten. Studiepopulation omfattade 39 (45,3 %) manliga och 47 (54,7 %) kvinnliga patienter. Den optimerade underhållsdosen i denna studiepopulation omfattade 94 % av patienterna vid den högsta dosen och 6 % av patienterna vid startdosen.

De vanligaste (hos mer än 10 % av alla patienter) bakomliggande medicinska tillstånden kopplade till NDO hos barn och ungdomar som ingick i studien var medfödd anomali i centrala nervsystemet (54,5 % respektive 48,4 %), ryggmärgsbråck (27,3 % respektive 19,4 %) och spina bifida (10,9 % respektive 12,9 %). Av ungdomarna hade 12,9 % en ryggmärgsskada.

Det primära effektmåttet var förändring från utgångsvärdet i maximal cystometrisk kapacitet (MCC) efter 24 veckors behandling med mirabegron. Förbättrad MCC observerades i alla patientgrupper (se tabell 6).

De sekundära effektmåtten var förändring från utgångsvärdet i blåsans tänjbarhet, antal överaktiva detrusorkontraktioner, detrusortryck i slutet av blåsfyllningen, blåsvolym före första detrusorkontraktionen, högsta kateteriserade urinvolym per dag och antal läckageepisoder per dag efter 24 veckors behandling med mirabegron (se tabell 7).

Patient- eller läkarrapporterade effektmått från frågeformulär omfattade acceptans, förändring från utgångsvärdet i frågeformuläret om pediatrisk inkontinens (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), förändring från utgångsvärdet på skalan för patientens allmänna intryck av svårighetsgrad (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) och läkarens allmänna intryck av förändring (Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (se tabell 8).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Betmiga för alla grupper av den pediatriska populationen för "Behandling av idiopatisk överaktiv blåsa" (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Vuxna

Efter oral administrering av mirabegron hos friska frivilliga, absorberas mirabegron för att nå maximala plasmakoncentrationer (C_max) mellan 3 och 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten ökade från 29 % vid en dos på 25 mg till 35 % vid en dos på 50 mg. Genomsnittligt C_max och AUC ökade mer än proportionellt med dosen över dosintervallet. I den totala vuxna populationen av män och kvinnor ökade C_max och AUC_tau cirka 2,9 respektive 2,6 gånger vid dubblerad dos från 50 mg till 100 mg mirabegron, medan en 4-faldig ökning av dosen från 50 mg till 200 mg mirabegron ökade C_max och AUC_tau med cirka 8,4-respektive 6,5-gånger. Steady state-koncentrationer uppnås inom 7 dagar vid dosering en gång dagligen med mirabegron. Efter administrering en gång dagligen är plasmaexponeringen av mirabegron vid steady state ungefär dubbelt så hög som efter en enda dos.

Pediatrisk population

Medianvärdet för T_max för mirabegron efter oral administrering av en enkeldos mirabegron tabletter eller oral suspension efter intag av föda var 4–5 timmar. Utifrån en populationsfarmakokinetisk analys förväntades medianvärdet för T_max för mirabegron tabletter eller oral suspension vid steady state vara 3–4 timmar.

Biotillgängligheten av den orala suspensionen är lägre än den för tabletten. Populationens medelvärde för exponering (AUC_tau) för den orala suspensionen är ungefär 45 % i förhållande till tabletten.

Effekt av föda på absorptionen

Vuxna

Samtidig administrering av en 50 mg tablett med en fettrik måltid reducerade C_max och AUC med 45 % respektive 17 % för mirabegron. En fettsnål måltid minskade C_max och AUC med 75 % respektive 51 % för mirabegron. I fas 3 studierna administrerades mirabegron med eller utan föda och både säkerhet och effektivitet uppvisades. Därför kan mirabegron tas med eller utan mat i rekommenderad dos.

Pediatrisk population

Enligt den populationsfarmakokinetiska modellen förväntades patienterna som fick mirabegron efter intag av föda ha 44,7 % av AUC_tau vid steady state för en lika stor dos som administreras vid fasta. Värdet överensstämmer med AUC_inf-resultaten som observerades i enkeldosstudien av effekterna av föda på mirabegron. I den pediatriska fas 3-studien administrerades mirabegron med föda, och både säkerhet och effekt påvisades. Dosrekommendationerna baseras på förväntade exponeringar efter intag av föda. Därför ska pediatriska patienter ta rekommenderad dos mirabegron med föda.

Distribution

Vuxna

Mirabegron distribueras i stor utsträckning. Distributionsvolymen vid steady state (V_ss) är cirka 1670 liter. Mirabegron är bundet (cirka 71 %) till humana plasmaproteiner och visar måttlig affinitet för albumin och alfa-1-syraglykoprotein. Mirabegron distribueras till erytrocyter. In vitro erytrocytkoncentrationer av ¹⁴C-mirabegron var ungefär 2-gånger högre än i plasma.

Pediatrisk population

Distributionsvolymen för mirabegron var relativt stor och ökade med stigande kroppsvikt i enlighet med allometriska principer baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Ålder, kön och patientpopulation hade ingen inverkan på distributionsvolymen efter att hänsyn tagits till potentiella skillnader i kroppsvikt.

Metabolism

Mirabegron metaboliseras via flera vägar som involverar dealkylering, oxidering, (direkt) glukuronidering och amidhydrolys. Mirabegron är den huvudsakliga cirkulerande komponenten efter en engångsdos av ¹⁴C-mirabegron. Två huvudmetaboliter observerades i human plasma hos vuxna, båda är fas 2 glukuronider och utgör 16 % och 11 % av den totala exponeringen. Dessa metaboliter är farmakologiskt aktiva.

Baserat på in vitro studier är det osannolikt att mirabegron hämmar metabolismen av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av följande cytokrom P450-enzymer: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2E1, eftersom mirabegron inte hämmade aktiviteten av dessa enzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer. Mirabegron inducerar inte CYP1A2 och CYP3A. Mirabegron förväntas inte orsaka kliniskt relevant hämning av OKT-medierad läkemedelstransport.

Även in vitro studier tyder på delaktighet av CYP2D6 och CYP3A4 i den oxidativa metabolismen av mirabegron, in vivo resultat indikerar att dessa isoenzymer spelar en begränsad roll i den totala elimineringen. In vitro- och ex vivo studier har visat på medverkan av butyrylkolinesteras, UGT och eventuellt alkoholdehydrogenas (ADH) i metabolismen av mirabegron, förutom av CYP3A4 och CYP2D6.

CYP2D6-polymorfism

Hos friska vuxna frivilliga som är genotypiskt långsamma metaboliserare av CYP2D6-substrat (används som ett surrogat för CYP2D6-hämning), var genomsnittligt C_max och AUC_inf av en enda 160 mg dos mirabegron med IR 14 % respektive 19 % högre än för snabba metaboliserare, vilket indikerar på att CYP2D6-genetisk polymorfism har minimal påverkan på den genomsnittliga plasmaexponeringen för mirabegron. Interaktion mellan mirabegron med en känd CYP2D6-hämmare förväntas inte och har inte studerats. Ingen dosjustering behövs för mirabegron när det administreras med CYP2D6-hämmare eller till vuxna patienter som är långsamma CYP2D6 metaboliserare.

Eliminering

Vuxna

Totalclearance (Cl_tot) från plasma är cirka 57 l/timme. Den terminala halveringstiden (t_1/2) är ca 50 timmar. Renalt clearance (CL_R) är cirka 13 l/timme, vilket motsvarar nästan 25 % av Cl_tot. Renal eliminering av mirabegron sker främst genom aktiv tubulär sekretion tillsammans med glomerulär filtration. Urinutsöndringen av oförändrat mirabegron är dosberoende och varierar från ca 6,0 % efter en daglig dos på 25 mg till 12,2 % efter en daglig dos på 100 mg. Efter administrering av 160 mg ¹⁴C-mirabegron till friska frivilliga, återfanns cirka 55 % av den radioaktiva märkningen i urinen och 34 % i feces. Oförändrat mirabegron svarade för 45 % av radioaktiviteten i urin, vilket indikerar på förekomst av metaboliter. Oförändrat mirabegron stod för merparten av den fekala radioaktiviteten.

Pediatrisk population

Clearance av mirabegron förväntades öka hos patienter med stigande kroppsvikt i enlighet med allometriska principer baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Parametern skenbar clearance påverkades avsevärt av dos, beredningsform och födans effekt på den relativa biotillgängligheten. Värdena för skenbar clearance varierade kraftigt men var överlag liknande hos barn och ungdomar, trots skillnader i kroppsvikt, till följd av dessa effekter på biotillgängligheten.

Ålder

Vuxna

C_max och AUC för mirabegron och dess metaboliter efter upprepad dosering till äldre frivilliga personer (≥ 65 år) var liknande den som såg hos yngre frivilliga personer (18­–45 år).

Pediatrisk population

Hos patienter i åldern 3 till under 18 år förväntades inte åldern ha någon inverkan på viktiga farmakokinetiska parametrar för mirabegron efter att hänsyn tagits till skillnader i kroppsvikt. Modeller som innefattar ålder resulterade inte i några betydelsefulla förbättringar i den farmakokinetiska modellen för den pediatriska populationen, vilket tyder på att det räckte att inkludera kroppsvikt för att upptäcka skillnader i farmakokinetiken för mirabegron på grund av ålder.

Kön

Vuxna

C_max och AUC är ungefär 40 % till 50 % högre hos kvinnor än hos män. Könsskillnader i C_max och AUC anses bero på skillnader i kroppsvikt och biotillgänglighet.

Pediatrisk population

Kön har ingen inverkan av betydelse på farmakokinetiken för mirabegron i den pediatriska populationen från 3 år till under 18 år.

Ras

Farmakokinetiken för mirabegron hos vuxna påverkas inte av ras.

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en engångsdos på 100 mg Betmiga till vuxna frivilliga försökspersoner med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR-MDRD 60 till 89 ml/min/1,73 m²), ökade genomsnittligt mirabegron C_max och AUC med 6 % respektive 31 % jämfört med vuxna friska frivilliga med normal njurfunktion. Hos vuxna frivilliga med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR-MDRD 30 till 59 ml/min/1,73 m²) ökade C_max och AUC med 23 % respektive 66 %. Hos vuxna frivilliga med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR-MDRD 15 till 29 ml/min/1,73 m²), var C_max och AUC 92 % respektive 118 % högre. Mirabegron har inte studerats hos patienter med ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²)eller hos patienter som behöver hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en engångsdos 100 mg Betmiga hos vuxna frivilliga med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A), ökade genomsnittligt mirabegron C_max och AUC med 9 % respektive 19 % i förhållande till vuxna frivilliga med normal leverfunktion. Hos vuxna frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var C_max och AUC 175 % respektive 65 % högre. Mirabegron har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Prekliniska studier har identifierat målorgan för toxicitet som överensstämmer med kliniska observationer. Övergående ökning av leverenzymer och hepatocytförändringar (nekros och minskning av glykogenpartiklar) sågs hos råttor och minskade leptinnivåer i plasma observerades. En ökning av hjärtfrekvensen observerades hos råttor, kaniner, hundar och apor. Genotoxicitet och karcinogenicitet har inte visat några genotoxiska eller karcinogena effekter in vivo.

Mirabegron hade ingen märkbar effekt på nivåerna av gonadotropiner eller könshormoner. Inga effekter på fertilitet sågs heller vid subletala doser (human-ekvivalent dos var 19 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa (MHRD)). I de viktigaste resultaten av embryofetala utvecklingsstudier på kanin är missbildningar av hjärtat (dilaterad aorta, hjärtförstoring) vid systemiska exponeringar 36 gånger högre än vad som observerats vid MHRD. Dessutom har missbildningar i lungan (frånvarande accessoriskt lob i lungan) och ökad postimplantationsförlust observerats hos kanin vid systemiska exponeringar 14 gånger högre än vad som observerats vid MHRD, medan hos råtta noterades reversibla effekter på förbening (vågigt revben, försenad benbildning, minskat antal förbenade bröstben, metacarpi eller metatarsi) vid systemiska exponeringar 22 gånger högre än vad som observerats vid MHRD. Den embryofetala toxiciteten förekom vid doser som förknippas med maternell toxicitet. De kardiovaskulära missbildningar som observerats i kanin visades vara förmedlade via aktivering av beta-1-adrenoceptorn.

Den totala säkerhetsprofilen som observerades hos unga råttor var jämförbar med den som har observerats hos vuxna djur. Säkerhetsstudier med upprepad dosering gjorda på unga råttor visade ingen effekt på fysisk utveckling eller sexuell mognad. Administrering av mirabegron från avvänjning till och med sexuell mognad hade ingen effekt på fortplantningsförmåga, fertilitet eller embryo- och fosterutveckling. Administrering av mirabegron ökade lipolys och födointag hos unga råttor.

Farmakokinetiska studier utförda med radioaktivt märkt mirabegron har visat att modersubstansen och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölken hos råttor vid nivåer som var ungefär 1,7 gånger högre än plasmanivåerna 4 timmar efter administrering (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Betmiga 25 mg depottabletter:

Varje tablett innehåller 25 mg mirabegron.

Betmiga 50 mg depottabletter:

Varje tablett innehåller 50 mg mirabegron.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Makrogol 8000 och 2 000 000

Hydroxipropylcellulosa

Butylhydroxitoluen

Magnesiumstearat

Filmdragering

Betmiga 25 mg depottabletter:

Hypromellos 2910, 6 mPa.s

Makrogol 8000

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

Betmiga 50 mg depottabletter:

Hypromellos 2910, 6 mPa.s

Makrogol 8000

Järnoxid, gul (E172)

Ej relevant.

Mirabegron

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av mirabegron kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att mirabegron är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Mirabegron har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Betmiga 25 mg depottabletter:

Oval, brun tablett, märkt med företagets logga och ”325” på samma sida.

Betmiga 50 mg depottabletter:

Oval, gul tablett, märkt med företagets logga och ”355” på samma sida.