Levofloxacin Orion är avsett vid behandling av vuxna vid följande infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik):

• akut pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• kronisk bakteriell prostatit

• inhalationsantrax: postexpositionsprofylax och kurativ behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid nedanstående indikationer ska Levofloxacin Orion endast användas om det anses olämpligt att använda andra antibakteriella medel som vanligtvis rekommenderas för behandling av dessa infektioner.

• akut bakteriell sinuit

• akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom inklusive bronkit

• samhällsförvärvad pneumoni

• komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

• okomplicerad cystit (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Levofloxacin Orion kan också användas för att slutföra behandlingen avpatienter som har visat förbättringunder inledande behandling med intravenöst levofloxacin.

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Levofloxacin Orion tabletter ska inte användas:

• hos patienter överkänsliga mot levofloxacin eller andra kinoloner eller något hjälpämne

• hos patienter med epilepsi

• hos patienter med sensjukdom i anamnesen i samband med fluorokinolontillförsel

• hos barn eller växande ungdomar

• under graviditet

• hos ammande kvinnor

Levofloxacin Orion tabletter tas en eller två gånger dagligen. Doseringen beror på typ och svårighetsgrad av infektionen och känslighet hos den förmodat orsakande patogenen.  

Levofloxacin Orion kan också användas för att slutföra behandlingen av patienter som har visat förbättring under inledande behandling med intravenöst levofloxacin; samma doser kan användas förutsatt att bioekvivalensen av den parenterala och den perorala formuleringen är densamma.

Dosering

Följande doseringsrekommendationer kan ges för Levofloxacin Orion:

Dosering för patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >50 ml/min)

Indikation	Dagsdos (efter svårighetsgrad)	Behandlingslängd (efter svårighetsgrad)
Akut bakteriell sinuit	500 mg en gång dagligen	10-14 dagar
Akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom inklusive bronkit	500 mg en gång dagligen	7-10 dagar
Samhällsförvärvad pneumoni	500 mg en eller två gånger dagligen	7-14 dagar
Akut pyelonefrit	500 mg en gång dagligen	7-10 dagar
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg en gång dagligen	7-14 dagar
Okomplicerad cystit	250 mg en gång dagligen	3 dagar
Kronisk bakteriell prostatit	500 mg en gång dagligen	28 dagar
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	500 mg en eller två gånger dagligen	7-14 dagar
Inhalationsantrax	500 mg en gång dagligen	8 veckor

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min)

	Dosering
	250 mg/24 timmar	500 mg/24 timmar	500 mg/12 timmar
Kreatininclearance	första dosen: 250 mg	första dosen: 500 mg	första dosen: 500 mg
50-20 ml/min	därefter: 125 mg/24 timmar	därefter: 250 mg/24 timmar	därefter: 250 mg/12 timmar
19-10 ml/min	därefter: 125 mg/48 timmar	därefter: 125 mg/24 timmar	därefter: 125 mg/12 timmar
<10 ml/min (inklusive hemodialys och CAPD)1	därefter: 125 mg/48 timmar	därefter: 125 mg/24 timmar	därefter: 125 mg/24 timmar

¹ Inga ytterligare doser krävs efter hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD).

Den rekommenderade dosen på 125 mg är inte möjlig med denna produkt, däremot finns det andra produkter med styrkor lägre än 250 mg tillgängligt.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs, eftersom levofloxacin inte metaboliseras i någon större utsträckning i levern, och huvudsakligen utsöndras via njurarna.

Äldre

Dosjustering är inte nödvändig till äldre, annat än den som krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet Seninflammation och senruptur och QT-förlängning).

Pediatrisk population

Levofloxacin är kontraindicerat hos barn och växande ungdomar

Administreringssätt

Levofloxacin Orion tabletter ska sväljas hela, utan att krossas, med tillräcklig mängd vätska. För att anpassa dosen kan de delas vid brytskåran. Tabletterna kan tas i samband med måltider eller mellan måltiderna. Levofloxacin Orion tabletter ska tas minst 2 timmar före eller efter intag av järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) och sulkralfat, eftersom absorptionen av levofloxacin kan minska.

Användning av levofloxacin ska undvikas till patienter som tidigare har drabbats av allvarliga biverkningar vid användning av läkemedel som innehåller någon kinolon och fluorokinolon (se avsnitt Biverkningar). Behandling av dessa patienter med levofloxacin ska endast sättas in vid avsaknad av andra behandlingsalternativ och efter noggrann nytta-riskbedömning (se även avsnitt Kontraindikationer).

Risk för resistens

Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är resistent mot fluorokinoloner inklusive levofloxacin. Därför rekommenderas inte levofloxacin för behandling av känd eller misstänkt MRSA-infektion, såvida inte laboratorieresultat har bekräftat känslighet hos organismen för levofloxacin (och då vanligen rekommenderade antibakteriella medel för behandling av MRSA-infektioner anses olämpliga).

Levofloxacin kan användas vid behandling av akut bakteriell sinuit och akut exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom inklusive bronkit när dessa infektioner har diagnostiserats.

Resistens hos E. coli mot fluorokinoloner - den vanligaste patogenen involverad i urinvägsinfektioner - varierar inom den Europeiska unionen. Förskrivare rekommenderas att ta hänsyn till den lokala förekomsten av resistens hos E. coli mot fluorokinoloner.

Inhalationsantrax: Användningen på människa är baserad på känslighetsdata för in vitro Bacillus anthracis och på experimentella djurdata tillsammans med begränsade humandata. Behandlande läkare ska ta hänsyn till nationella och/eller internationella konsensusdokument rörande behandling av mjältbrand.

Långvariga, funktionsnedsättande och eventuellt irreversibla allvarliga biverkningar

Mycket sällsynta fall av långvariga (upp till månader eller år), funktionsnedsättande och eventuellt irreversibla allvarliga biverkningar som påverkar olika, ibland flera, kroppssystem (muskuloskeletala, neurologiska, psykiska och sensoriska) har rapporterats hos patienter som fått kinoloner och fluorokinoloner oavsett ålder och befintliga riskfaktorer. Levofloxacin ska sättas ut omedelbart vid första tecken eller symtom på någon allvarlig biverkning och patienter ska uppmanas att kontakta

läkaren för råd.

Seninflammation och senruptur

Seninflammation och senruptur (särskilt, men inte begränsat till, hälsenan), ibland bilaterala, kan uppstå redan inom 48 timmar efter påbörjad behandling med kinoloner och fluorokinoloner men har även rapporterats uppkomma upp till flera månader efter avslutad behandling. Risken för seninflammation och senruptur är högre hos äldre patienter, patienter med nedsatt njurfunktion, patienter med solida organtransplantat, patienter som får dagliga doser på 1 000 mg och patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider. Samtidig användning av kortikosteroider ska således undvikas.

Vid första tecken på seninflammation (t.ex. smärtsam svullnad, inflammation) ska behandlingen med levofloxacin avbrytas och alternativ behandling övervägas. Den eller de drabbade extremiteterna ska behandlas på lämpligt sätt (t.ex. immobilisering). Kortikosteroider ska inte användas vid tecken på seninflammation.

Clostridium difficile-associerad diarré
Diarré, särskilt om den är svår, ihållande och/eller blodig, under eller efter behandling med levofloxacin (inklusive flera veckor efter behandlingen), kan vara symtom på Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD). CDAD kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande, av vilken allvarligaste formen är pseudomembranös kolit. Det är därför viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under eller efter behandling med levofloxacin. Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska levofloxacin utsättas omedelbart och lämplig behandling inledas utan dröjsmål. Antiperistaltiska läkemedel är kontraindicerade i denna kliniska situation.

Patienter predisponerade för kramper
Kinoloner kan sänka kramptröskeln och utlösa anfall. Levofloxacin är kontraindicerat hos patienter med epilepsi i anamnesen. I likhet med andra kinoloner ska de användas med yttersta försiktighet hos patienter predisponerade för kramper eller vid samtidig behandling med aktiva substanser som sänker tröskeln för cerebrala kramper t.ex. teofyllin. Vid krampanfall ska behandlingen med levofloxacin avbrytas.

Patienter med G-6 fosfatdehydrogenas-brist
Patienter med latent eller konstaterad brist på glukos-6 fosfatdehydrogenas kan ha benägenhet för hemolytiska reaktioner, när de behandlas med antibakteriella kinoloner. Om levofloxacin måste användas till dessa patienter ska potentiell uppkomst av hemolys övervakas.

Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom levofloxacin huvudsakligen utsöndras via njurarna, ska dosen av Levofloxacin Orion justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Överkänslighetsreaktioner
Levofloxacin kan orsaka allvarliga, potentiellt dödliga överkänslighetsreaktioner (t.ex. angioödem och anafylaktisk chock), ibland efter den första dosen. Patienterna ska omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sin läkare eller akutläkare, som kommer att initiera lämpliga nödåtgärder.

Allvarliga hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner inklusive toxisk epidermal nekrolys (också känt som Lyells syndrom), Stevens Johnsons syndrom och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt Biverkningar). Vid förskrivning ska patienter informeras om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och övervakas noggrant. Om tecken och symtom på dessa reaktioner uppträder ska behandling med levofloxacin avbrytas omedelbart och alternativ behandling ska övervägas. Om patienten utvecklar en allvarlig reaktion såsom Stevens Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller DRESS under användning med levofloxacin ska behandling med levofloxacin aldrig återinsättas hos denna patient.

Dysglykemi

Som med alla kinoloner har störningar i blodsocker rapporterats, både hypoglykemi och hyperglykemi, inträffar oftare hos äldre, vanligen hos diabetiker som får samtidig behandling mer perorala antidiabetesmedel (t.ex. glibenklamid) eller med insulin. Fall av hypoglykemisk koma har rapporterats. Hos diabetiker rekommenderas noggrann övervakning av blodglukos.

Behandlingen med Levofloxacin Orion bör avbrytas omedelbart om en patient rapporterar störningar i blodsocker och annan icke-kinolon antibiotika bör övervägas.

Förebyggande av fotosensibilisering

Fotosensibilisering har rapporterats med levofloxacin. Det rekommenderas att patienter inte bör utsätta sig för starkt solljus eller artificiell UV-strålning (t.ex. sollampa, solarium) under behandlingen och 48 timmar efter avslutad behandling, för att förhindra fotosensibilisering.

Patienter som behandlas med vitamin K-antagonister
På grund av en eventuell ökning av protrombintiden (INR) och/eller blödning hos patienter som behandlas med levofloxacin kombinerat med en vitamin K-antagonist (t.ex. warfarin), bör upprepade koagulationstester utföras när dessa läkemedel ges samtidigt.

Psykotiska reaktioner

Psykotiska reaktioner har rapporterats hos patienter som får kinoloner, inklusive levofloxacin. I mycket sällsynta fall har dessa utvecklats till självmordstankar och självskadebeteende, ibland efter endast en dos av levofloxacin (se avsnitt Biverkningar). I händelse av att patienten utvecklar sådana reaktioner bör behandlingen med levofloxacin omedelbart avbrytas vid första tecken eller symtom på dessa reaktioner och patienterna bör rådas att kontakta läkare för rådgivning. Annan icke-kinolon antibiotika bör övervägas och lämpliga åtgärder sättas in. Försiktighet rekommenderas om levofloxacin ska användas till psykotiska patienter eller patienter med anamnes på psykiatrisk sjukdom.

QT-förlängning
Försiktighet bör iakttas när fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, används hos patienter med kända riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet som till exempel:

• medfött långt QT-syndrom

• samtidig användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (t.ex. klass IA och III antiarytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider, antipsykotika)

• obehandlad elektrolytrubbning (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi)

• hjärtsjukdom (t.ex. hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bradykardi)

Äldre patienter och kvinnor kan vara mer känsliga för läkemedel som kan ge QTc-förlängning. Försiktighet bör därför iakttas under användning av fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, för dessa populationer.

Aortaaneurysm och -dissektion, och läckage/insufficiens i hjärtklaffar

I epidemiologiska studier rapporteras en ökad risk för aortaaneurysm och -dissektion, i synnerhet hos äldre personer, samt för aorta- och mitralisklaffläckage efter intag av fluorokinoloner. Fall av aortaaneurysm och -dissektion, ibland följd av bristning (innefattande fall med dödlig utgång), samt fall av läckage/insufficiens i någon av hjärtklaffarna har rapporterats hos patienter som fått fluorokinoloner (se avsnitt Biverkningar).

Fluorokinoloner ska därför endast användas efter noggrann bedömning av nytta-risk-förhållandet och efter övervägning av andra behandlingsalternativ för patienter med positiv familjeanamnes av aneurysmsjukdom eller kongenital hjärtklaffsjukdom, eller för patienter som diagnostiserats med befintlig aortaaneurysm och/eller aortadissektion eller hjärtklaffsjukdom, eller i närvaro av andra riskfaktorer eller tillstånd som predisponerar

• för både aortaaneurysm och -dissektion och läckage/insufficiens i hjärtklaffar (t.ex. bindvävssjukdomar såsom Marfans syndrom eller Ehlers-Danlos syndrom, Turners syndrom, Behçets sjukdom, hypertoni, reumatoid artrit) eller dessutom.

• för aortaaneurysm och -dissektion (t.ex. kärlsjukdomar såsom Takayasus arterit, jättecellsarterit, känd ateroskleros, eller Sjögrens syndrom) eller dessutom

• för läckage/insufficiens i hjärtklaffar (t.ex. infektiös endokardit).

Risken för aortaaneurysm och -dissektion samt för att de brister kan också vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med systemiska kortikosteroider.

Vid plötsligt insättande buk-, rygg- eller bröstsmärta ska patienterna rådas att omedelbart kontakta läkare på akutvårdsavdelning.

Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta sjukvården vid akut dyspné, nyuppkomna hjärtpalpitationer eller utveckling av ödem i buken eller de nedre extremiteterna.

Perifer neuropati

Fall av sensorisk eller sensomotorisk polyneuropati som resulterat i parestesi, hypoestesi, dysestesi eller svaghet har rapporterats hos patienter som behandlas med kinoloner och fluorokinoloner. För att förhindra utveckling av ett potentiellt irreversibelt tillstånd ska patienter som behandlas med levofloxacin uppmanas att informera sin läkare om symtom på neuropati, såsom smärta, brännande känsla, stickande känsla, domningar eller svaghet, uppträder innan behandlingen fortsätter .

Lever och gallvägar
Fall av levernekros och dödlig leversvikt har rapporterats med levofloxacin, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar t.ex. sepsis. Patienter bör uppmanas att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdom utvecklas som anorexi, gulsot, mörk urin, pruritus eller ömmande buk.

Försämring av myasthenia gravis
Fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, har neuromuskulärt blockerande aktivitet och kan förvärra muskelsvaghet hos patienter med myasthenia gravis. Allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännandet, inklusive dödsfall och behov av andningshjälp, har associerats med användning av fluorokinolon hos patienter med myasthenia gravis. Levofloxacin rekommenderas inte till patienter med känd anamnes på myasthenia gravis.

Synstörningar

Om synen blir nedsatt eller om några effekter på ögonen upplevs, ska en ögonspecialist konsulteras omedelbart.

Superinfektion

Användning av levofloxacin, i synnerhet under längre tid, kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer. Om en superinfektion uppkommer under behandling, ska lämpliga åtgärder vidtas.

Interferens med laboratorieprover

Hos patienter som behandlas med levofloxacin kan bestämning av opiater i urin ge falskt positiva resultat. Det kan bli nödvändigt att bekräfta positiva opiattester med mer specifika metoder.

Levofloxacin kan hämma växten av Mycobacterium tuberculosis och därför ge falskt negativa resultat vid bakteriologisk diagnos av tuberkulos.

Effekt av andra läkemedel på Levofloxacin Orion

Järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida, didanosin

Absorptionen av levofloxacin minskar signifikant då järnsalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) administreras samtidigt med Levofloxacin Orion tabletter. Samtidigt intag av fluorokonolon med multivitaminer som innehåller zink, tycks minska den orala absorptionen. Det rekommenderas att medel som innehåller bivalenta eller trivalenta katjoner såsom järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) ska tas minst 2 timmar före eller efter intag av Levofloxacin Orion tabletter. Kalciumsalter har minimal påverkan på den orala absorptionen av levofloxacin.

Sukralfat

Biotillgängligheten av Levofloxacin Orion tabletter är signifikant minskad vid samtidigt intag av sukralfat. Om patienten får både sukralfat och Levofloxacin Orion, bör sukralfat ges 2 timmar efter intag av Levofloxacin Orion tabletter.

Teofyllin, fenbufen eller liknande icke-steroida antiinflammatoriska medel

Inga farmakokinetiska interaktioner för levofloxacin kunde noteras med teofyllin i en klinisk studie. En uttalad sänkning av tröskeln för cerebrala kramper kan emellertid inträffa om kinoloner ges samtidigt med teofyllin, icke-steroida antiinflammatoriska medel eller andra medel som sänker kramptröskeln.

Koncentrationen av levofloxacin var 13 % högre i närvaro av fenbufen än vid monoterapi.

Probenecid och cimetidin

Probenecid och cimetidin har en statistiskt signifikant effekt på eliminationen av levofloxacin. Renalt clearance av levofloxacin reducerades av cimetidin (24 %) och probenecid (34 %). Detta beror på att båda substanserna har förmåga att blockera den renala tubulära sekretionen av levofloxacin. Med de testdoser som gavs i studien är det emellertid osannolikt att de signifikanta kinetiska skillnaderna har någon klinisk relevans.

Försiktighet ska iakttas när levofloxacin ges samtidigt med läkemedel som påverkar den tubulära renala sekretionen såsom probenecid och cimetidin, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Övrig relevant information

Kliniska farmakologiska studier har visat att levofloxacins farmakokinetik inte påverkades i någon kliniskt relevant utsträckning, när levofloxacin administrerades tillsammans med följande läkemedel: kalciumkarbonat, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

Levofloxacin Orions effekt på andra läkemedel

Ciklosporin

Halveringstiden för ciklosporin ökade med 33 % då det gavs tillsammans med levofloxacin.

Vitamin K-antagonister

Ökad protrombintid (INR) och/eller blödning, som kan vara allvarlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med levofloxacin i kombination med en vitamin K-antagonist (t.ex. warfarin). Koagulationstester bör därför följas hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister.

Läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

I likhet med andra fluorokinoloner bör levofloxacin användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t.ex. klass IA och III antiarytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider).

Övrig relevant information

I en farmakokinetisk interaktionsstudie påverkade levofloxacin inte farmakokinetiken hos teofyllin (som är ett mönstersubstrat gör CYP1A2), vilket tyder på att levofloxacin inte är en CYP1A2-hämmare.

Andra former av interaktioner

Föda

Ingen kliniskt relevant interaktion med föda har påvisats. Därför kan Levofloxacin Orion tabletter administreras oberoende av födointag.

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användning av levofloxacon hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på någon direkt eller indirekt skadlig effekt avseende reproduktionstoxicitet. I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till gravida kvinnor.

Amning

Levofloxacin är kontraindicerat hos ammande kvinnor. Det finns otillräcklig information om utsöndring av levofloxacin i bröstmjölk. Andra fluorokinoloner utsöndras dock i bröstmjölk.

I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor.

Levofloxacin är kontraindicerat hos ammande kvinnor. Det finns otillräcklig information om utsöndring av levofloxacin i bröstmjölk. Andra fluorokinoloner utsöndras dock i bröstmjölk.

I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till ammande kvinnor.

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor.

Levofloxacin har liten eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vissa biverkningar (t.ex. yrsel/vertigo, sömnighet, synstörningar) kan försämra patientens koncentrations- och reaktionsförmåga. Detta bör beaktas i situationer då denna förmåga är av särskild betydelse (t.ex. vid bilkörning eller hantering av maskiner).

Nedanstående information baseras på data från kliniska studier på mer än 8300 patienter och på omfattande erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Frekvensen definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10),

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100),

sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

mycket sällsynta (<1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

iverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell med biverkningar

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10 )	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		Svampinfektioner inklusive candidainfektion, resistens mot patogener
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, eosinofili	Trombocytopeni, neutropeni	Pancytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi
Immunsystemet			Angioödem, överkänslighet (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Anafylaktisk chock 1, anafylaktoid chock 1 (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Endokrina systemet			Inadekvat ADH-sekretion (SIADH)
Metabolism och nutrition		Anorexi	Hypoglykemi, särskilt hos patienter med diabetes, hypoglykemisk koma (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Hyperglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Psykiska störningar*	Sömnlöshet	Ångest, förvirringstillstånd, ängslan	Psykotiska reaktioner (med t.ex. hallucinationer, paranoia), depression, agitation, onormala drömmar, mardrömmar, delirium	Psykotiska reaktioner med självskadande beteende inklusive självmordstankar eller självmordsförsök (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Centrala och perifera nervsystemet*	Huvudvärk, yrsel	Sömnighet, tremor, smakstörning	Konvulsion (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), parestesi	Perifer sensorisk neuropati (se avsnitt Varningar och försiktighet), perifer sensomotorisk neuropati (se avsnitt Varningar och försiktighet), luktstörning inklusive avsaknad av luktsinne, dyskinesi, extrapyramidal störning, förlorad smakförnimmelse, synkope, benign intrakraniell hypertension
Ögon*			Synstörningar såsom dimsyn (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Övergående synnedsättning (se avsnitt Varningar och försiktighet), uveit
Öron och balansorgan*		Vertigo	Tinnitus	Hörselnedsättning, hörselskada
Hjärtat**			Takykardi, palpitation	Ventrikeltakykardi som kan leda till hjärtstillestånd, ventrikelarytmi och torsade de pointes (har främst rapporterats hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning), EKG QT-förlängning (se avsnitten Varningar och försiktighet och Överdosering)
Blodkärl**			Hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné		Bronkospasm, allergisk pneumoni
Magtarmkana-len	Diarré, kräkning, illamående	Buksmärta, dyspepsi, flatulens, förstoppning		Blodig diarré vilket i mycket sällsynta fall kan indikera enterokolit inklusive pseudomembranös kolit (se avsnitt Varningar och försiktighet), pankreatit
Lever och gallvägar	Leverenzym-stegring (ALAT/ ASAT, alkaliska fosfataser, GGT)	Bilirubinökning		Gulsot och allvarlig leverskada inklusive fall med dödlig akut leversvikt, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet), hepatit
Hud och subkutan vävnad 2		Utslag, klåda, urtikaria, hyperhidros	Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) (se avsnitt Varningar och försiktighet), fixt läkemedelsutslag	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens‑Johnson syndrom, erythema multiforme,fFotosensitivitets-reaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet), leukocytoklastisk vaskulit, stomatit
Muskulo-skeletala systemet och bindväv*		Artralgi, myalgi	Sensjukdomar (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet) inklusive tendinit (t.ex. akillessena), muskelsvaghet, som kan vara av särskild betydelse för patienter med myasthenia gravis (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Rabdomyolys, senruptur (t.ex. akillessena) (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet), ligamentruptur, muskelruptur, artrit
Njurar och urinvägar		Serumkreatinin-ökning	Akut njursvikt (t.ex. på grund av interstitiell nefrit)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället*		Asteni	Feber	Smärta (inklusive smärta i rygg, bröst och extremiteter)

¹ Anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen.

² Mukokutana reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen.

Andra biverkningar som har satts i samband med administrering av fluorokinoloner inkluderar:

• porfyriattacker hos patienter med porfyri.

^* Mycket sällsynta fall av långvariga (upp till månader eller år) funktionsnedsättande och eventuellt irreversibla allvarliga biverkningar som påverkar olika, ibland flera organsystem och sinnen (inklusive biverkningar såsom seninflammation, senruptur, artralgi, smärta i extremiteter, gångrubbning, neuropatier som associeras med parestesi, depression, trötthet, försämrat minne, sömnstörningar och nedsatt hörsel, syn, smak och lukt) har rapporterats i samband med användning av kinoloner och fluorokinoloner, i vissa fall oavsett befintliga riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

^** Fall av aortaaneurysm och dissektion, ibland följd av bristning (innefattande fall med dödlig utgång), samt fall av läckage/insufficiens i någon av hjärtklaffarna, har rapporterats hos patienter som fått fluorokinoloner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Enligt toxicitetsstudier på djur eller kliniska farmakologistudier utförda med supraterapeutiska doser är symtom från centrala nervsystemet såsom konfusion, yrsel, nedsatt medvetande och konvulsiva kramper, förlängt QT-intervall samt gastrointestinala reaktioner såsom illamående och slemhinneerosioner, de viktigaste symtomen att förvänta vid akut överdosering av Levofloxacin Orion tabletter.

CNS-effekter inklusive oklarhetstillstånd, krampanfall, hallucinationer och tremor har observerats efter erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Vid överdosering ska symtomatisk behandling ges. EKG-övervakning ska ske pga möjligheten av förlängning av QT-intervallet. Antacida kan användas för att skydda magslemhinnan. Hemodialys, inklusive peritonealdialys och CAPD, är inte effektiv att avlägsna levofloxacin från kroppen. Ingen specifik antidot finns.

Levofloxacin är ett syntetiskt antibakteriellt medel tillhörande klassen fluorokinoloner och är S (-) enantiomeren av aktiva racematet ofloxacin.

Verkningsmekanism

I egenskap av en antibakteriell fluorokinolon, verkar levofloxacin på DNA-DNA-gyraskomplexet och topoisomeras IV.

PK/PD förhållande

Graden av baktericid aktivitet för levofloxacin beror på förhållandet mellan den maximala koncentrationen i serum (C_max) eller ytan under kurvan (AUC) och minsta hämmande koncentration (MIC).

Resistensmekanism

Resistens mot levofloxacin förvärvas genom en stegvis process med mutationer vid målstället både hos typ II topoisomeras, DNA-gyras och topoisomeras IV. Andra resistensmekanismer, som svårgenomträngliga barriärer (vanliga hos Pseudomonas aeruginosa) och effluxmekanismer, kan också påverka känsligheten för levofloxacin.

Korsresistens mellan levofloxacin och andra fluorokinoloner har observerats. På grund av verkningsmekanismen föreligger i allmänhet ingen korsresistens mellan levofloxacin och andra klasser av antibakteriella medel.

Brytpunkter

MIC-brytpunkterna rekommenderade av EUCAST för levofloxacin skiljer känsliga organismer från organismer känsliga vid ökad exponering och organismer känsliga vid ökad exponering från resistenta organismer. De visas i tabellen nedan för MIC-testning (mg/l).

EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för levofloxacin (version 10.0, 2020-01-01):

Patogen	Känsliga	Resistenta
Enterobacteriales	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤0,001 mg/l	>1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤0,5 mg/l	>1 mg/l
Staphylococcus aureus Koagulasnegativa stafylokocker	≤0,001 mg/l	>1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	>2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola, urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Farmakokinetik-farmakodynamik brytpunkter (ej artrelaterade)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

¹Endast okomplicerade urinvägsinfektioner.

²Känslighet kan härledas från känslighet för ciprofloxacin.

Förekomsten av resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information avseende resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av allvarliga infektioner. Vid behov ska expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.

Vanligen känsliga arter

Aeroba grampositiva bakterier

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus methicillin‑susceptible

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, group C and G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aeroba gramnegativa bakterier

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae 

Haemophilus para‑influenzae 

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis 

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaeroba bakterier

Peptostreptococcus

Övriga

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Leginella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Arter för vilka förvärvad resistens kan orsaka problem

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus methicillin‑resistant^#*

Coagulase negative Staphylococcus spp

Aeroba gramnegativa bakterier

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii 

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae 

Escherichia coli 

Klebsiella pneumoniae 

Morganella morganii 

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Anaeroba bakterier

Bacteroides fragilis

Ärftliga resistenta stammar

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecium

^#* Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är samresistent mot fluorokinoloner, inklusive levofloxacin.

Absorption

Peroralt administrerat levofloxacin absorberas snabbt och nästan fullständigt med en maximal plasmakoncentration som uppnås inom 1-2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är 99-100%.

Föda har liten effekt på absorptionen av levofloxacin.

Steady state nås inom 48 timmar efter en dosering med 500 mg en eller två gånger dagligen.

Distribution

Ca 30-40% av levofloxacin är bundet till serumprotein.

Medeldistributionsvolymen för levofloxacin är ungefär 100 liter efter enstaka eller upprepad dosering av 500 mg dagligen, vilket tyder på en omfattande distribution till kroppsvävnaderna.

Penetration av vävnader och kroppsvätskor

Levofloxacin har visats sig penetrera till bronkialslemhinna, epitelbeklädnad, alveolära makrofager, lungvävnad, hud (blåsvätska), prostatavävnad och urin. Levofloxacins penetration till cerebrospinalvätskan är dock dålig.

Metabolism

Levofloxacin metaboliseras i mycket liten utsträckning till desmetyllevofloxacin och levofloxacin N-oxid. Dessa metaboliter svarar för <5 % av dosen och utsöndras i urinen. Levofloxacin är stereokemiskt stabilt och genomgår ej kiral inversion.

Eliminering

Efter peroral och intravenös tillförsel elimineras levofloxacin relativt långsamt från plasma (t_½= 6-8 timmar). Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna (>85% av den administrerade dosen).

Genomsnitttligt synbar total kroppsclearence efter en enstaka dos av 500 mg var 175 +/-29,2 ml/min.

Det finns inga väsentliga skillnader avseende levofloxacins farmakokinetik efter en intravenös eller en peroral dos, vilket tyder på att den perorala och den intravenösa administreringsvägen är utbytbar.

Linjäritet

Levofloxacins farmokinetik är linjär i intervallet 50 till 1000 mg.

Särskilda patientgrupper

Patienter med njurinsufficiens

Levofloxacins farmakokinetik påverkas av nedsatt njurfunktion. Med nedsatt njurfunktion är den renala eliminationen och clearance minskade och halveringstiden för eliminationen är ökad, som visas i nedanstående tabell:

Farmakokinetik vid njurinsufficiens efter en enstaka dos av 500 mg

Clcr [ml/min]	<20	20-49	50-80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Äldre personer

Det föreligger inga signifikanta skillnader i levofloxacins farmakokinetik mellan unga och äldre personer, förutom de som är associerade med skillnader i kreatininclearance.

Könsskillnader

Separata analyser för manliga och kvinnliga patienter visade små till marginella könsskillnader i farmakokinetiken för levofloxacin. Det finns inga belägg för att dessa könsskillnader har någon klinisk betydelse.

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende toxicitet vid enstaka och upprepade doser, karcinogen potential samt toxicitet vid reproduktion och utveckling.

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor och den enda effekten på fetus var fördröjd mognad, som ett resultat av maternell toxicitet.

Levofloxacin inducerade ej genmutationer hos bakterieceller eller däggdjursceller, men gav upphov till kromosomavvikelser in vitro i lungceller från kinesisk hamster. Dessa effekter kan tillskrivas hämning av topoisomeras II. In vivo-tester (mikrokärna, syster-kromatidutbyte, felaktig DNA-syntes, dominant letaltest) visade ingen gentoxisk potential.

Studier på mus visade att levofloxacin har fototoxisk aktivitet endast vid mycket höga doser. Levofloxacin visade ingen gentoxisk potential i ett fotomutagenicitetstest och minskade tumörutvecklingen i en fotokarcinogenicitetsstudie.

I likhet med andra fluorokinoloner visade levofloxacin effekter på brosk (blåsor och kaviteter) hos råttor och hundar. Dessa fynd var mer uttalade hos unga djur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller levofloxacinhemihydrat motsvarande 500 mg levofloxacin.

Förteckning över hjälpämnen

Levofloxacin Orion filmdragerade tabletter innehåller följande hjälpämnen:

Tablettkärna:

Krospovidon (E1202)

Hypromellos (E464)

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Talk (E553B)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E 171)

Talk (E553B)

Makrogol

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.