Svår smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.

Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioidinducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras.

Oxycodone/Naloxone Sandoz är avsett för vuxna.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Allvarlig andningsdepression med hypoxi och/eller hyperkapni.

• Allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom.

• Cor pulmonale.

• Allvarlig bronkialastma.

• Icke-opioidinducerad paralytisk ileus.

• Måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion.

Dosering

Den analgetiska effekten för Oxycodone/Naloxone Sandoz är likvärdig med depotformuleringar av oxikodonhydroklorid.

Doseringen ska anpassas till smärtintensiteten och känsligheten hos varje enskild patient. Om inget annat föreskrivs ska Oxycodone/Naloxone Sandoz administreras enligt följande:

Vuxna

Den vanliga startdosen för en patient som inte tidigare har behandlats med opioider är 10 mg/5 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid var 12:e timme.

Patienter som redan får opioider kan starta med högre doser av Oxycodone/Naloxone Sandoz beroende på deras tidigare erfarenhet av opioider.

Oxycodone/Naloxone Sandoz 5 mg/2,5 mg är ämnad för dostitrering vid behandlingsstart och vid individuell dosjustering.

Den högsta dagliga dosen för Oxycodone/Naloxone Sandoz är 160 mg oxikodonhydroklorid och 80 mg naloxonhydroklorid. Den högsta dagliga dosen rekommenderas endast till patienter som tidigare fått en stabil daglig dos och som har behov av en ökad dos. Detta är särskilt viktigt hos patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter som behöver högre doser bör få extra oxikodonhydroklorid i depotform med samma tidsintervall, med hänsyn tagen till att den högsta dagliga dosen är 400 mg oxikodonhydroklorid i depotform. Vid dosering med extra oxikodonhydroklorid kan den fördelaktiga effekten som naloxonhydroklorid har på tarmfunktion försämras.

Vid avslut av oxikodon/naloxon på grund av byte till en annan opioid kan man förvänta sig en försämring i tarmfunktionen.

Vissa patienter som tar dessa depottabletter enligt ett regelbundet tidsschema kan behöva analgetika med omedelbar frisättning som akutmedicin vid smärtgenombrott. Oxycodone/Naloxone Sandoz är en depottablett och därför inte avsedd för behandling av smärtgenombrott. Vid behandling av smärtgenombrott ska en enskild dos akutmedicin ges, motsvarande ungefär en sjättedel av den dagliga dosen av oxikodonhydroklorid. Om det behövs mer än två ”akutinsatser” per dag är detta normalt en indikation på att dosen av Oxycodone/Naloxone Sandoz behöver justeras uppåt. Denna justering bör göras varje eller varannan dag i steg av 5 mg/2,5 mg två gånger dagligen, eller vid behov 10 mg/5 mg, oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid tills en stabil dos har nåtts. Syftet är att hitta en patientspecifik dos för administrering två gånger dagligen som ger tillräcklig smärtlindring och minimerar användningen av akutmedicin under den tid som smärtbehandlingen behövs.

Oxycodone/Naloxone Sandoz tas vid den fastställda doseringen två gånger dagligen enligt ett bestämt tidsschema. Även om symmetrisk administrering (samma dos morgon och kväll) enligt ett bestämt tidsschema (var 12:e timme) passar merparten av patienterna, kan vissa patienter, beroende på den individuella smärtsituationen, ha nytta av asymmetrisk dosering som är skräddarsydd efter deras smärtmönster. I allmänhet ska den lägsta effektiva smärtlindrande dosen väljas.

Vid behandling av icke-malign smärta är dagliga doser på upp till 40 mg/20 mg oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid normalt tillräckliga, men högre doser kan behövas.

För doser som inte är möjliga/genomförbara med denna styrka, finns andra styrkor tillgängliga.

Smärtlindring

Äldre

Precis som för yngre vuxna ska doseringen anpassas till smärtintensiteten och känsligheten hos varje enskild patient.

Patienter med nedsatt leverfunktion

En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt leverfunktion. Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon (se avsnitt Farmakokinetik). Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt leverfunktion är ännu inte känd. Försiktighet måste iakttas vid administrering av oxikodon/naloxon till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Oxycodone/Naloxone Sandoz är kontraindicerat för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienter med nedsatt njurfunktion

En klinisk studie har visat att plasmakoncentrationerna av både oxikodon och naloxon är förhöjda hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Naloxonkoncentrationerna påverkades i högre grad än oxikodon. Den kliniska relevansen för en relativt hög exponering för naloxon hos patienter med nedsatt njurfunktion är ännu inte känd. Försiktighet bör iakttas vid administrering av oxikodon/naloxon till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Oxycodone/Naloxone Sandoz för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Behandlingslängd

Oxycodone/Naloxone Sandoz bör inte administreras längre än vad som är absolut nödvändigt. Om långvarig behandling behövs med hänsyn till sjukdomens natur och allvarlighetsgrad krävs noggrann och regelbunden övervakning för att fastställa om och i vilken utsträckning ytterligare behandling behövs.

När patienten inte längre behöver opioidbehandling är det lämpligt att trappa ned dosen successivt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Oral användning.

Dessa depottabletter ges i bestämd dos två gånger dagligen vid regelbundna tider.

Depottabletterna kan tas med eller utan mat.

5 mg/2,5 mg:

Oxycodone/Naloxone Sandoz 5 mg/2,5 mg måste sväljas hela med tillräckligt mycket vätska och får inte delas, brytas, tuggas eller krossas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

10 mg/5 mg; 20 mg/10 mg; 30 mg/15 mg; 40 mg/20 mg:

Tabletten kan delas i två lika stora doser. Oxycodone/Naloxone Sandoz 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg, 40 mg/20 mg måste sväljas med tillräckligt mycket vätska och får inte brytas, tuggas eller krossas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andningsdepression

Den största risken med opioider i för stora mängder är andningsdepression. Försiktighet måste iakttas vid administrering av oxikodon/naloxon till äldre eller svaga patienter, patienter med opioidinducerad paralytisk ileus, patienter som uppvisar allvarligt nedsatt lungfunktion, myxödem, hypotyreoidism, Addisons sjukdom (binjurebarkinsufficiens), toxisk psykos, kolelitiasis, prostatahypertrofi, alkoholism, delirium tremens, pankreatit, hypotension, hypertension, redan existerande kardiovaskulära sjukdomar, skallskada (på grund av risken för ökat intrakraniellt tryck), epilepsisjukdom eller predisposition för krampanfall. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tar MAO-hämmare eller CNS-depressiva medel.

Sömnrelaterade andningsstörningar

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar, inklusive central sömnapné (CSA) och sömnrelaterad hypoxemi. Den ökade risken för CSA vid opioidanvändning är dosberoende. Överväg att minska den totala opioiddosen för patienter som uppvisar CSA.

Risker med samtidig användning av sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknande läkemedel:

Samtidig användning av oxikodon/naloxon och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller liknandeläkemedel kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av dessa sedativa läkemedel till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Om det beslutas att förskriva oxikodon/naloxon samtidigt med sedativa läkemedel, ska lägsta effektiva dos användas och behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patienterna ska följas noga avseende tecken och symtom på andningsdepression och sedering. I detta avseende är det starkt rekommenderat att informera patienten och dess vårdgivare om att vara uppmärksamma på dessa symtom (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Försiktighet måste också iakttas när oxikodon/naloxon administreras till patienter med lindrigt nedsatt lever- eller njurfunktion. Noggrann medicinsk övervakning är särskilt nödvändig för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

Diarré

Diarré kan betraktas som en möjlig effekt av naloxon.

Långtidsbehandling

Hos patienter som står på långtidsbehandling kan bytet till oxikodon/naloxon utlösa abstinenssymtom i början av behandlingen. Sådana patienter kan kräva särskild uppmärksamhet.

Oxycodone/Naloxone Sandoz är inte lämpligt för behandling av abstinenssymtom.

Under långvarig administrering kan patienten utveckla tolerans mot läkemedlet och kräva högre doser för att upprätthålla den önskade effekten. Kronisk administrering av Oxycodone/Naloxone Sandoz kan leda till fysiskt beroende. Abstinenssymtom kan uppträda vid ett abrupt avbrott av behandlingen. Om behandling med oxikodon/naloxon inte längre behövs rekommenderas att den dagliga dosen minskas successivt för att undvika abstinenssymtom (se avsnitt Dosering).

Psykologiskt beroende

Det finns en potentiell risk att utveckla beroende av opioida analgetika, inklusive oxikodon/naloxon. Oxikodon/naloxon bör användas med särskild försiktighet hos patienter med tidigare alkohol- eller drogberoende. Oxikodon enbart har samma missbruksprofil som andra starka opioider.

5 mg/2,5 mg

För att inte försämra depottabletternas depotegenskaper måste depottabletterna tas hela och får inte delas, brytas, tuggas eller krossas. Om depottabletterna bryts, tuggas eller krossas för förtäring leder detta till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna och absorption av en eventuellt dödlig dos oxikodon (se avsnitt Överdosering).

10 mg/5 mg; 20 mg/10 mg; 30 mg/15 mg; 40 mg/20 mg

Tabletten kan delas i två lika stora doser. För att inte försämra depottabletternas depotegenskaper får tabletterna inte utöver delningen i två doser brytas, tuggas eller krossas. Om depottabletterna bryts sönder, tuggas eller krossas för förtäring leder detta till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna och absorption av en eventuellt dödlig dos oxikodon (se avsnitt Överdosering).

Den tomma depottablettmatrisen kan ses i avföringen.

Patienter som har upplevt somnolens och/eller episoder av plötsligt insomnande ska avstå från bilkörning och hantering av maskiner. Dessutom bör en minskning av dosen eller avbrytande av behandlingen övervägas. På grund av möjliga additiva effekter bör försiktighet iakttas när patienter tar andra sederande läkemedel i kombination med oxikodon/naloxon (se avsnitt Interaktioner och Trafik).

Alkohol

Samtidig användning av alkohol och Oxycodone/Naloxone Sandoz kan ge ökad risk för biverkningar av Oxycodone/Naloxone Sandoz; samtidig användning skall undvikas.

Pediatrisk population

Inga studier avseende säkerhet och effekt av oxikodon/naloxon hos barn och ungdomar under 18 år har utförts. Därför rekommenderas de inte till barn och ungdomar under 18 år.

Cancer

Klinisk erfarenhet saknas hos cancerpatienter med peritoneal karcinomatos eller med sub-occlusivt syndrom vid avancerad cancer i magtarmkanalen eller pelvis. På grund av detta rekommenderas ej oxikodon/naloxon till denna patientgrupp.

Kirurgiskt ingrepp

Oxikodon/naloxon rekommenderas inte för preoperativ användning eller postoperativt inom de första 12–24 timmarna. Beroende på typen av operation och dess omfattning, vilken anestesimetod som har valts, annan samtidig medicinering och den enskilda patientens tillstånd, beror den exakta tidpunkten för när den postoperativa behandlingen med oxikodon/naloxon kan påbörjas på en noggrann risk/nytta-bedömning för varje enskild patient.

Missbruk

Drogmissbrukare avråds bestämt från att missbruka Oxycodone/Naloxone Sandoz.

Om det missbrukas parenteralt, intranasalt eller oralt av individer som är beroende av opioidagonister, såsom heroin, morfin eller metadon, förväntas oxikodon/naloxon ge upphov till märkbara abstinensbesvär – på grund av naloxons antagonistegenskaper på opioidreceptorer – eller intensifiera de abstinenssymtom som redan förekommer (se avsnitt Överdosering).

Dessa tabletter är endast avsedda för oral användning. Missbruk i form av parenterala injektioner av depottablettbeståndsdelarna (särskilt talk) kan förväntas leda till lokal vävnadsnekros och lunggranulom eller kan leda till andra allvarliga, potentiellt dödliga oönskade effekter.

Endokrina systemet

Opioider såsom oxikodon kan påverka hypotalamus-hypofys-binjure- eller hypotalamus-hypofys-gonad-axeln. Exempel på förändringar som kan ses är en ökning av prolaktin i serum och en minskad halt kortisol och testosteron i plasma. Kliniska symtom kan uppträda på grund av dessa hormonförändringar.

Oxycodone/Naloxone Sandoz innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per depottablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller besläktade läkemedel:

Samtidig användning av opioider och sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller besläktade läkemedel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och dödsfall på grund av en additiv CNS-depressiv effekt. Dosen och längden av samtidig behandling bör begränsas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Substanser som har en CNS-depressiv effekt inkluderar, men begränsas inte till: andra opioider, gabapentinoider (såsom pregabalin), anxiolytika, hypnotika, sedativa (t.ex. bensodiazepiner), antidepressiva medel, antipsykotika, antihistaminer och antiemetika.

Alkohol kan förstärka de farmakodynamiska effekterna hos Oxycodone/Naloxone Sandoz; samtidig användning skall undvikas.

Samtidig administrering av oxikodon och serotonerga medel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), kan orsaka serotonintoxicitet. Symtom på serotonintoxicitet kan innefatta förändrat mentalt tillstånd (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, labilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära rubbningar (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré). Oxikodon ska användas med försiktighet och dossänkning kan behövas hos patienter som använder dessa läkemedel.

Kliniskt relevanta förändringar av INR-värdet (International Normalized Ratio eller Quick-värdet) i båda riktningarna har observerats hos enskilda individer om oxikodon och kumarinantikoagulantia används samtidigt.

Oxikodon metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 med bidrag av CYP2D6 (se avsnitt Farmakokinetik). Aktiviteterna av dessa enzym kan hämmas eller induceras av olika läkemedel eller kosttillskott som administreras samtidigt. Oxycodone/Naloxone Sandoz-doserna kan därför behöva justeras.

CYP3A4-hämmare, såsom makrolidantibiotika (t.ex. klaritromycin, erytromycin, och telitromycin), azol-antisvampmedel (t.ex. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, och posakonazol) proteashämmare (t.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir), cimetidin och grapefruktjuice kan orsaka ett minskat clearance av oxikodon vilket skulle kunna leda till en ökning av plasmakoncentrationen av oxikodon. Därför kan en minskning av Oxycodone/Naloxone Sandoz dosen vara lämplig och retitrering nödvändigt.

CYP3A4-inducerare, såsom rifampicin, karbamazepin, fenytoin och johannesört kan inducera metabolismen av oxikodon och orsaka ett ökat clearance av den aktiva substansen vilket leder till en minskning av oxikodons plasmakoncentration. Därför bör försiktighet iakttas och ytterligare titrering kan behövas för att uppnå symtomkontroll.

Teoretiskt kan läkemedel som hämmar CYP2D6-aktivitet, såsom paroxetin, fluoxetin och kinidin, orsaka minskat clearence av oxikodon vilket kan leda till en ökad plasmakoncentration av oxikodon. Samtidig administrering med hämmare av CYP2D6 har emellertid resulterat i endast obetydlig inverkan på oxikodons elimination och inget inflytande på de farmakodynamiska effekterna av oxikodon.

In vitro-metabolismstudier tyder på att inga kliniskt relevanta interaktioner kan förväntas mellan oxikodon och naloxon. Sannolikheten för kliniskt relevanta interaktioner mellan paracetamol, acetylsalicylsyra eller naltrexon och kombinationen av oxikodon och naloxon i terapeutiska koncentrationer är minimal.

Det finns inga adekvata klinisk data från behandling med oxikodon/naloxon av gravida kvinnor och under förlossning. Begränsade klinisk data om användning av oxikodon under graviditet hos människor visar ingen ökad risk för medfödda missbildningar. För naloxon finns otillräckliga kliniska data om exponerade graviditeter. Kvinnors systemiska exponering för naloxon efter användning av Oxycodone/Naloxone Sandoz är dock relativt låg (se avsnitt Farmakokinetik).

Både oxikodon och naloxon passerar över i placenta. Inga djurstudier har utförts med kombinationen av oxikodon och naloxon (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Djurstudier med oxikodon eller naloxon som administreras som enda aktiva substanser har inte visat sig ha teratogena eller embryotoxiska effekter.

Långvarig administrering av oxikodon under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet. Vid administrering under förlossning kan oxikodon framkalla andningsdepression hos det nyfödda barnet.

Oxycodone/Naloxone Sandoz bör endast användas under graviditet om nyttan uppväger de eventuella riskerna för det ofödda eller nyfödda barnet.

Oxikodon passerar över i bröstmjölk. Ett förhållande för mjölk-/plasmakoncentrationen på 3,4:1 har uppmätts, och det är därför möjligt att oxikodon påverkar barnet som ammas. Det är inte känt om även naloxon passerar över i bröstmjölk. De systemiska nivåerna av naloxon efter användning av Oxycodone/Naloxone Sandoz är emellertid mycket låga (se avsnitt Farmakokinetik).

Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas framför allt efter intag av upprepade doser Oxycodone/Naloxone Sandoz hos den ammande modern.

Amningen bör avbrytas under behandling med Oxycodone/Naloxone Sandoz.

Det finns inga data vad gäller fertilitet.

Oxikodon/naloxon har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Detta gäller särskilt i början av behandlingen med Oxycodone/Naloxone Sandoz, efter en dosökning eller vid byte från annan opioid behandling och om Oxycodone/Naloxone Sandoz kombineras med andra CNS-depressiva medel. Patienter som är stabila på en särskild dosering behöver inte nödvändigtvis begränsas. Patienten bör därför rådfråga sin läkare om huruvida det är tillåtet att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som behandlas med Oxycodone/Naloxone Sandoz och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning eller aktiviteter vid vilka sänkt medvetandegrad kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner) tills sådana upprepade episoder och somnolens har upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Följande frekvenser utgör grunden för bedömningen av biverkningar:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100 till <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100

Sällsynta ≥1/10 000 till <1/1 000

Mycket sällsynta ≥1/10 000

Ingen känd frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem MedDRA-	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet		Överkänslighet
Metabolism och nutrition	Minskad aptit till aptitförlust
Psykiska störningar	Sömnlöshet	Onormalt tänkande Oro Förvirring Depression Minskad libido Nervositet Rastlöshet	Läkemedelsberoende	Eufori Hallucinationer Mardrömmar Aggressivitet
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel Huvudvärk Somnolens	Krampanfall1  Uppmärksamhets-störning Dysgeusi Talstörningar Synkope Darrningar Letargi		Parestesi Sedering Centralt sömnapnésyndrom
Ögon		Synskada
Öron och balansorgan	Vertigo
Hjärtat		Angina pectoris2 Palpitationer	Takykardi
Blodkärl	Blodvallning	Blodtrycksfall Blodtrycks-höjning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné Rinorré Hosta	Gäspningar	Andnings-depression
Magtarmkanalen	Buksmärtor Förstoppning Diarré Muntorrhet Dyspepsi Kräkning Illamående Flatulens	Abdominell distension	Tandproblem	Eruktation
Lever och gallvägar		Förhöjda leverenzymer Gallkolik
Hud och subkutan vävnad	Pruritus Hudreaktioner Hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelspasmer Muskelryckningar Myalgi
Njur- och urinvägsstörningar		Urinträngningar		Urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Erektions-störningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni Trötthet	Abstinenssymtom Bröstsmärta Frossa Olustkänsla Smärta Perifert ödem Törst
Undersökningar		Viktminskning	Viktökning
Skador, förgiftningar och behandlings-komplikationer		Olycksrelaterade skador

¹ särskilt hos personer med epilepsisjukdom eller predisposition för krampanfall

² särskilt hos patienter som tidigare har lidit av kranskärlssjukdom

För den aktiva substansen oxikodonhydroklorid är följande tillkommande biverkningar kända

På grund av dess farmakologiska egenskaper kan oxikodonhydroklorid orsaka andningsdepression, mios, bronkialspasm och spasmer i den glatta muskulaturen liksom undertrycka hostreflexer.

Organsystem MedDRA-	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer			Herpes simplex
Immunsystemet				Anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition		Dehydrering	Ökad aptit
Psykiska störningar	Humör- och personlighets-förändringar Minskad aktivitet Psykomotorisk hyperaktivitet	Upprördhet Perceptionsstörningar (t.ex. overklighetskänsla)
Centrala och perifera nervsystemet		Nedsatt koncentrationsförmåga Migrän Muskelhypertoni Ofrivilliga muskelsammandragningar Hypestesi Onormal koordination		Hyperalgesi
Öron och balansorgan		Hörselnedsättning
Blodkärl		Vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dysfoni
Magtarmkanalen	Hicka	Dysfagi Ileus Munsår Stomatit	Melena Blödande tandkött	Karies
Lever och gallvägar				Kolestas
Hud och subkutan vävnad		Torr hud	Urtikaria
Njur- och urinvägsstörningar	Dysuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Hypogonadism		Amenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Ödem Läkemedelstolerans		Neonatalt abstinenssyndrom

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom vid intoxikation

Beroende på patientens historik kan en överdos av oxikodon/naloxon yttra sig genom symtom som antingen utlöses av oxikodon (opioidreceptoragonist) eller naloxon (opioidreceptorantagonist).

Symtom vid överdosering med oxikodon omfattar mios, andningsdepression, nedsatt vakenhet som fördjupas till medvetslöshet, muskelhypotoni, bradykardi samt hypotension. Koma, icke-kardiogent lungödem och cirkulationssvikt kan inträffa i allvarligare fall och kan ha dödlig utgång.

Symtom på enbart en överdosering med naloxon är osannolikt.

Behandling av intoxikation

Abstinenssymtom på grund av en överdosering med naloxon ska behandlas symtomatiskt i en miljö med noggrann övervakning.

Kliniska symtom som tyder på en överdosering med oxikodon kan behandlas genom administrering av opioidantagonister (t.ex. 0,4–2 mg naloxonhydroklorid intravenöst). Administreringen ska upprepas med 2–3 minuters intervall, i den mån det finns ett kliniskt behov för detta. Det är också möjligt att ge en infusion med 2 mg naloxonhydroklorid i 500 ml 0,9 % natriumklorid eller 5 % dextros (0,004 mg/ml naloxon). Infusionen ska ske vid en hastighet som är anpassad till de tidigare administrerade bolusdoserna och patientens respons.

Ventrikelsköljning kan övervägas.

Understödjande åtgärder (konstgjord andning, syretillförsel, vasopressorer och vätskeinfusioner) bör vid behov vidtas för att behandla den cirkulationschock som hör samman med en överdosering. Hjärtstillestånd eller arytmier kan kräva hjärtmassage eller defibrillering. Konstgjord andning ska ges om det behövs. Vätske- och elektrolytmetabolismen ska upprätthållas.

Verkningsmekanism

Oxikodon och naloxon har en affinitet för kappa-, my- och delta-opioidreceptorer i hjärnan, ryggmärgen och perifera organ (t.ex. tarmarna). Oxikodon agerar som en opioidreceptoragonist vid dessa receptorer och binder till de endogena opioidreceptorerna i det centrala nervsystemet. Naloxon är å andra sidan en ren antagonist som verkar på alla typer av opioidreceptorer.

Farmakodynamisk effekt

Till följd av den uttalade första-passage-metabolismen, är naloxons biotillgänglighet vid oral administrering < 3 %. Av detta skäl är en kliniskt relevant systemisk effekt osannolik. På grund av naloxons lokalt konkurrerande antagonism mot den opioidreceptormedierade oxikodoneffekten i tarmen, minskar naloxon de störningar på tarmfunktionen som är typiska för opioidbehandling.

Klinisk effekt och säkerhet

För effekter av opioider på det endokrina systemet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Prekliniska studier visar olika effekter av naturliga opioider på immunsystemets beståndsdelar. Den kliniska signifikansen för dessa resultat är inte känd. Det är inte känt om oxikodon, en halvsyntetisk opioid, har liknande effekter på immunsystemet som naturliga opiater.

I en 12 veckors dubbelblind parallelgruppsstudie med 322 patienter med opioidinducerad förstoppning hade patienterna som behandlades med oxikodonhydroklorid-naloxonhydroklorid i genomsnitt en extra fullständigt spontan (utan laxermedel) avföring under den sista veckan av behandlingen jämfört med de patienter som fortsatte ta liknande doser av depottabletter med oxikodonhydroklorid (p<0,0001). Användningen av laxermedel under de första fyra veckorna var signifikant lägre i gruppen med oxikodon och naloxon jämfört med gruppen som behandlades med enbart oxikodon (31 % jämfört med 55 %, p<0,0001). Liknande resultat visades i en studie med 265 icke-cancer patienter där dagliga doser oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid på 60 mg/30 mg upp till 80 mg/40 mg jämfördes med motsvarande doser oxikodonhydroklorid i monoterapi.

Oxikodonhydroklorid

Absorption

Oxikodon har hög absolut biologisk tillgänglighet på upp till 87 % efter oral administrering.

Distribution

Oxikodon sprids efter absorption i hela kroppen. Cirka 45 % binds till plasmaprotein. Oxikodon passerar placenta och återfinns i bröstmjölk.

Metabolism

Oxikodon metaboliseras i tarmen och levern till noroxikodon, oximorfon och olika glukuronidkonjugat. Noroxikodon, oximorfon och noroximorfon produceras av cytokrom P450-systemet. Kinidin reducerar produktionen av oximorfon hos människa utan att signifikant påverka farmakodynamiken av oxikodon. Metaboliternas bidrag till farmakodynamikens helhet är ej signifikant.

Eliminering

Oxikodon och dess metaboliter utsöndras både i urin och i faeces.

Naloxonhydroklorid

Absorption

Vid oral administrering har naloxon en mycket låg systemisk tillgänglighet, < 3 %.

Distribution

Naloxon passerar placenta. Det är inte känt om naloxon även passerar över i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering

Efter parenteral administrering är plasmahalveringstiden cirka en timme. Verkningstiden beror på dosen och administreringsvägen, varvid intramuskulär injektion ger en mer långvarig effekt än intravenösa doser. Naloxon metaboliseras i levern och utsöndras i urinen. De viktigaste metaboliterna är naloxonglukuronid, 6-beta-naloxol och dess glukuronid.

Kombinationen oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid (Oxycodone/Naloxone Sandoz)

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

De farmakokinetiska egenskaperna för oxikodon från Oxycodone/Naloxone Sandoz är jämförbara med dem från oxikodonhydrokloriddepottabletter som administreras tillsammans med naloxonhydrokloriddepottabletter.

Alla styrkorna av Oxycodone/Naloxone Sandoz har dosproportionalitet.

Efter oral administrering av oxikodonhydroklorid/naloxon i maximal dos till friska frivilliga är plasmakoncentrationerna av naloxon så låga att det inte är möjligt att utföra någon farmakokinetisk analys. För att utföra en farmakokinetisk analys används naloxon-3-glukuronid som surrogatmarkör, eftersom dess plasmakoncentration är tillräckligt hög för att mätas.

Efter intag av fettrik frukost ökade biotillgängligheten och C_max för oxikodon med i genomsnitt 16 % och 30 % jämfört med administrering vid fasta. Detta bedömdes vara kliniskt irrelevant. Därför kan Oxycodone/Naloxone Sandoz depottabletter tas med eller utan mat (se avsnitt Dosering).

In vitro-studier av metabolismen har visat att förekomsten av kliniskt relevanta interaktioner som omfattar oxikodonhydroklorid/naloxon är osannolika.

Äldre patienter

Oxikodon

AUC_Τ för oxikodon ökade i genomsnitt till 118 % (90 % konfidensintervall (KI): 103, 135) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. C_max för oxikodon ökade i genomsnitt till 114 % (90 % KI: 102, 127). C_min för oxikodon ökade i genomsnitt till 128 % (90 % KI: 107, 152).

Naloxon

AUC_Τ för naloxon ökade i genomsnitt till 182 % (90 % konfidensintervall (KI): 123, 270) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. C_max för naloxon ökade i genomsnitt till 173 % (90 % KI: 107, 280). C_min för naloxon ökade i genomsnitt till 317 % (90 % KI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid

AUC_Τ för naloxon-3-glukoronid ökade i genomsnitt till 128 % (90 % konfidensintervall (KI): 113, 147) hos äldre i jämförelse med yngre frivilliga. C_max för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 127 % (90 % KI: 112, 144). C_min för naloxon-3-glukuronid ökade i genomsnitt till 125 % (90 % KI: 105, 148).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Oxikodon

AUC_Т för oxikodon ökade i genomsnitt till 143 % (90 % konfidensintervall (KI): 111, 184), 319 % (90 % KI: 248, 411) och 310 % (90 % KI: 241, 398) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. C_max för oxikodon ökade i genomsnitt till 120 % (90 % KI: 99, 144), 201 % (90 % KI: 166, 242) och 191 % (90 % KI: 158, 231) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t_1/2Z i genomsnitt till 108 % (90 % KI: 70, 146), 176 % (90 % KI: 138, 215) och 183 % (90 % KI: 145, 221) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Naloxon

För naloxon ökade AUC_Т i genomsnitt till 411 % (90 % KI: 152, 1 112), 11 518 % (90 % KI: 4 259, 31 149) och 10 666 % (90 % KI: 3 944, 28 847) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade C_max i genomsnitt till 193 % (90 % KI: 115, 324), 5 292 % (90 % KI: 3 148, 8 896) och 5 252 % (90 % KI: 3 124, 8 830) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t_1/2Z och motsvarande AUC_INF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUC_t-värdena.

Naloxon-3-glukuronid

För naloxon-3-glukuronid ökade AUC_INF i genomsnitt till 157 % (90 % KI: 89, 279), 128 % (90 % KI: 72, 227) och 125 % (90 % KI: 71, 222) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade C_max i genomsnitt till 141 % (90 % KI: 100, 197), 118 % (90 % KI: 84, 166) och minskade till 98 % (90 % KI: 70, 137) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade t_1/2Z i genomsnitt till 117 % (90 % KI: 72, 161), minskade till 77 % (90 % KI: 32, 121) och minskade till 94 % (90 % KI: 49, 139) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Oxikodon

För oxikodon ökade AUC_INF i genomsnitt till 153 % (90 % KI: 130, 182), 166 % (90 % KI: 140, 196) och 224 % (90 % KI: 190, 266) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade C_max i genomsnitt till 110 % (90 % KI: 94, 129), 135 % (90 % KI: 115, 159) och 167 % (90 % KI: 142, 196) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För oxikodon ökade t_1/2Z i genomsnitt till 149 %, 123 % och 142 % för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Naloxon

För naloxon ökade AUC_Т i genomsnitt till 2 850 % (90 % KI: 369, 22 042), 3 910 % (90 % KI: 506, 30 243) och 7612 % (90 % KI: 984, 58 871) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon ökade C_max i genomsnitt till 1 076 % (90 % KI: 154, 7 502), 858 % (90 % KI: 123, 5 981) och 1 675 % (90 % KI: 240, 11 676) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. På grund av att det inte fanns tillräckligt med data tillgängliga har t_1/2Z och motsvarande AUC_INF inte beräknats för naloxon. Jämförelserna av biotillgängligheten för naloxon är därför baserade på AUC_t-värdena. Kvoterna kan ha påverkats av att det inte gick att fullständigt karakterisera naloxonplasmaprofilerna för de friska försökspersonerna.

Naloxon-3-glukuronid

För naloxon-3-glukuronid ökade AUC_INF i genomsnitt till 220 % (90 % KI: 148, 327), 370 % (90 % KI: 249, 550) och 525 % (90 % KI: 354, 781) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid ökade C_max i genomsnitt till 148 % (90 % KI: 110, 197), 202 % (90 % KI: 151, 271) och 239 % (90 % KI: 179, 320) för patienter med lindrigt, måttligt respektive allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. För naloxon-3-glukuronid fanns det i genomsnitt inte någon signifikant skillnad för t_1/2Z mellan patienter med nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner.

Missbruk

För att inte skada tabletternas förmåga till förlängd frisättning får Oxycodone/Naloxone Sandoz depottabletter inte brytas sönder, krossas eller tuggas, eftersom detta kan leda till en snabbare frisättning av de aktiva substanserna.

10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg, 40 mg/20 mg:

Tabletterna kan dock delas upp i lika stora doser.

Naloxon har därutöver en långsammare elimineringshastighet då det administreras intranasalt. Bägge egenskaper innebär att missbruk av Oxycodone/Naloxone Sandoz inte kommer att ha den avsedda effekten. Hos oxikodonberoende råttor ledde intravenös administrering av oxikodonhydroklorid/naloxonhydroklorid i förhållandet 2:1 till abstinenssymtom.

Det finns inga data från studier av reproduktionstoxicitet för kombinationen av oxikodon och naloxon. Studier med de enskilda komponenterna visade att oxikodon inte påverkade fertiliteten och den tidiga embryologiska utvecklingen hos råttor av han- och honkön i doser på upp till 8 mg/kg kroppsvikt och att det inte framkallade missbildningar hos råttor i doser på upp till 8 mg/kg och hos kaniner i doser på 125 mg/kg kroppsvikt. När enskilda foster hos kaniner användes i statistisk utvärdering observerades emellertid en dosrelaterad ökning av avvikelser i utvecklingen (en ökad frekvens av 27 presakrala kotor, extra revbenspar). När dessa parametrar utvärderades statistiskt med användning av kullar ökades bara frekvensen av 27 presakrala kotor och bara i gruppen med 125 mg/kg, en dosnivå som ledde till allvarliga farmakotoxiska effekter hos de dräktiga djuren. I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor var kroppsvikten hos F1-avkomman lägre vid 6 mg/kg/dag jämfört med kroppsvikten i kontrollgruppen vid doser som minskade moderns vikt och födointag (NOAEL 2 mg/kg kroppsvikt). Några effekter observerades varken på parametrar för fysiologisk, reflexologisk eller sensorisk utveckling eller på beteende- och reproduktionsindex. Standardstudierna av oral reproduktionstoxicitet med naloxon visar att naloxon inte var teratogent och/eller embryo-/fetotoxiskt vid höga orala doser och inte påverkar den perinatala/postnatala utvecklingen. Vid mycket höga doser (800 mg/kg/dag) gav naloxon ett ökat antal dödsfall bland hundvalpar under tiden omedelbart efter födseln vid doser som vållade signifikant toxicitet hos råttmödrar (t.ex. viktminskning och kramper). Hos överlevade hundvalpar observerades emellertid inga effekter på utvecklingen eller beteendet.

Långtidsstudier av karcinogeniciteten hos en kombination av oxikodon/naloxon eller hos oxikodon som en enskild enhet har inte utförts. För naloxon har en 24-månaders oral karcinogenicitetsstudie utförts på råttor med naloxondoser upp till 100 mg/kg/dag. Resultaten visar att naloxon inte är karcinogent under dessa betingelser.

Oxikodon och naloxon uppvisar som enskilda enheter en klastogen potential i in vitro-analyser. Inga liknande effekter har emellertid observerats under in vivo-betingelser, inte ens vid toxiska doser. Resultaten visar att den mutagena risken hos oxikodon/naloxon för människor vid terapeutiska koncentrationer kan uteslutas med adekvat säkerhet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

5 mg/2,5 mg:

Varje depottablett innehåller 5 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 4,5 mg oxikodon) och 2,5 mg naloxonhydroklorid (som 2,74 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 2,25 mg naloxon).

10 mg/5 mg:

Varje depottablett innehåller 10 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 9 mg oxikodon) och 5 mg naloxonhydroklorid (som 5,45 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 4,5 mg naloxon).

20 mg/10 mg:

Varje depottablett innehåller 20 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 18 mg oxikodon) och 10 mg naloxonhydroklorid (som 10,9 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 9 mg naloxon).

30 mg/15 mg:

Varje depottablett innehåller 30 mg oxikodonhydroklorid (motsvarande 27 mg oxikodon) och 15 mg naloxonhydroklorid (som 16,35 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 13,5 mg naloxon).

40 mg/20 mg:

Varje depottablett innehåller 40 mg of oxikodonhydroklorid (motsvarande 36 mg oxikodon) och 20 mg naloxonhydroklorid (som 21,8 mg naloxonhydrokloriddihydrat, motsvarande 18 mg naloxon).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Polyvinylacetat

Povidon K30

Natriumlaurylsulfat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Tablettens filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

10 mg/5 mg och 40 mg/20 mg depottabletter innehåller dessutom: Röd järnoxid (E172)

30 mg/15 mg depottabletter innehåller dessutom: Gul järnoxid (E 172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Hållbarhet efter första öppnandet av burken: 3 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Blister:

Förvaras vid högst 25 °C.

Burk:

Förvaras vid högst 30 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Depottablett

5 mg/2,5 mg:

Vit, rund, bikonvex depottablett med en diameter på 4,7 mm och en höjd på 2,9 - 3,9 mm.

10 mg/5 mg:

Rosa, avlång, bikonvex depottablett med delningsskåror på båda sidor och med en längd på 10,2 mm, en bredd på 4,7 mm och en höjd på 3,0 - 4,0 mm. Tabletten kan delas i lika stora doser.

20 mg/10 mg:

Vit, avlång, bikonvex depottablett med delningsskåror på båda sidor och med en längd på 11,2 mm, en bredd på 5,2 mm och en höjd på 3,3 - 4,3 mm. Tabletten kan delas i lika stora doser.

30 mg/15 mg:

Gul, avlång, bikonvex depottablett med delningsskåror på båda sidor och med en längd på 12,2 mm, en bredd på 5,7 mm och en höjd på 3,3 - 4,3 mm. Tabletten kan delas i lika stora doser.

40 mg/20 mg:

Rosa, avlång, bikonvex depottablett med delningsskåror på båda sidor och med en längd på 14,2 mm, en bredd på 6,7 mm och en höjd på 3,6 - 4,6 mm. Tabletten kan delas i lika stora doser.