HEMANGIOL är avsett för behandling av prolifererande infantilt hemangiom som kräver systemisk terapi:

• Livs- eller funktionshotande hemangiom,

• Ulcererat hemangiom med smärta och/eller bristande respons på enklare sårbehandlingar,

• Hemangiom med risk för bestående ärr eller missbildningar.

Ska initieras hos spädbarn i åldern 5 veckor till 5 månader (se avsnitt Dosering).

• Prematura barn, som ännu inte uppnått fem veckors korrigerad ålder (den korrigerade åldern beräknas genom att antalet veckor prematuritet dras av från barnets faktiska ålder)

• Barn som ammas, om modern behandlas med läkemedelsprodukter som är kontraindicerade tillsammans med propranolol

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Astma eller bronkospasm i anamnesen

• Atrioventrikulära block av andra eller tredje graden

• Sjuka sinus-syndrom (inklusive sinoatriellt block)

• Bradykardi understigande följande gränsvärden:

Ålder	0-3 månader	3-6 månader	6-12 månader
Hjärtfrekvens (slag/min)	100	90	80

• Lågt blodtryck understigande följande gränsvärden:

Ålder	0-3 månader	3-6 månader	6-12 månader
Blodtryck (mmHg)	65/45	70/50	80/55

• Kardiogen chock

• Hjärtsvikt som inte kontrolleras med läkemedelsbehandling

• Prinzmetals angina

• Svåra perifera arteriella cirkulationsstörningar (Raynauds fenomen)

• Spädbarn med anlag för hypoglykemi

• Feokromocytom

Behandling med HEMANGIOL ska initieras av läkare som har kompetens inom diagnostik, behandling och handläggning av infantila hemangiom, i en kontrollerad klinisk miljö där lämplig utrustning för hantering av biverkningar, inklusive sådana som kräver akuta åtgärder, finns tillgänglig.

Dosering

Doseringen uttrycks i propranololbas.

Den rekommenderade startdosen är 1 mg/kg/dag uppdelat i två separata doser på 0,5 mg/kg. Det rekommenderas att dosen ökas upp till den terapeutiska dosen under medicinsk övervakning på följande sätt: 1 mg/kg/dag i en vecka, sedan 2 mg/kg/dag i en vecka och sedan 3 mg/kg/dag som underhållsdos.

Den terapeutiska dosen är 3 mg/kg/dag, vilken skall administreras i två separata doser på 1,5 mg/kg, en på morgonen och en på eftermiddagen, med ett tidsintervall på minst 9 timmar mellan två intag. HEMANGIOL ska ges under eller direkt efter matning för att undvika risken för hypoglykemi.

Om barnet inte äter tillräckligt eller om det kräks bör man hoppa över dosen.

Om barnet spottar ut en dos eller inte tar inte hela dosen, skall man inte ge en extra dos innan nästa planerade dos.

Under titreringsfasen måste varje dosökning ordineras och övervakas av en läkare under samma förhållanden som administreringen av den initiala dosen. Efter titreringsfasen kommer dosen att justeras av läkaren i enlighet med förändringarna av barnets vikt.

Klinisk bedömning av barnets tillstånd samt dosjustering måste göras minst en gång i månaden.

Behandlingslängd

HEMANGIOL ska administreras under en 6-månadersperiod.

Vid utsättning av behandlingen krävs inte någon nedtrappning av dosen.

Hos det fåtal patienter som får tillbaka symtomen efter avslutad behandling kan behandlingen återinsättas under samma förhållanden med tillfredsställande behandlingssvar.

Pediatrisk population

I avsaknad av kliniska effekt- och säkerhetsdata bör HEMANGIOL inte användas hos spädbarn yngre än 5 veckor.

Det finns inga kliniska effektdata och säkerhetsdata i de kliniska studier som genomförts med HEMANGIOL för att kunna rekommendera dess initiering till spädbarn och barn över 5 månader.

Spädbarn med nedsatt lever- eller njurfunktion

I avsaknad av data rekommenderas inte administrering av läkemedlet till spädbarn med nedsatt lever- eller njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Oral användning.

HEMANGIOL ska ges direkt i barnets mun med hjälp av den orala doseringssprutan, som är graderad i mg propranolol-bas, och som medföljer flaskan med den orala lösningen (se bruksanvisning i avsnitt 3 i bipacksedeln).

Flaskan ska inte skakas före användning.

Vid behov kan läkemedlet spädas med lite modersmjölksersättning eller åldersanpassad äpplejuice och/eller apelsinjuice. Läkemedlet ska inte hällas i en helt fylld flaska.

Blandningen kan göras med en tesked (ca 5 ml) mjölk för barn som väger upp till 5 kg, eller med en matsked (ca 15 ml) mjölk eller juice för barn som väger mer än 5 kg, och kan ges till barnet med en nappflaska. Blandningen ska användas inom 2 timmar.

HEMANGIOL och mat måste ges av samma person för att undvika risken för hypoglykemi. Om olika personer är inblandade är det mycket viktigt med god kommunikation för att garantera barnets säkerhet.

Initiering av behandling

Före initiering av behandling med propranolol måste screening för riskerna med användning av propranolol utföras. En analys av sjukdomshistoria och en fullständig klinisk undersökning skall utföras inklusive hjärtfrekvens, hjärt- och lungauskultation.

Vid misstanke om hjärtavvikelse ska specialist konsulteras innan behandlingen påbörjas för att fastställa eventuella underliggande kontraindikationer.

Vid akuta bronkopulmonella tillstånd bör initiering av behandlingen skjutas upp.

Hypoglykemi

Propranolol förhindrar responsen från endogena katekolaminer som korrigerar hypoglykemi. Det döljer adrenerga varningssignaler för hypoglykemi, speciellt takykardi, skakningar, ångest och hunger. Det kan förvärra hypoglykemi hos barn, speciellt under en fasteperiod (t.ex. lågt födointag, infektion, kräkningar), vid förhöjt glukosbehov (kyla, stress, infektioner) och i samband med överdosering.

Hypoglykemiska episoder i samband med administrering av propranolol kan i undantagsfall manifesteras i form av kramper och/eller koma.

Om kliniska tecken på hypoglykemi uppstår måste man få barnet att dricka en sockerhaltig lösning samt tillfälligt avbryta behandlingen. Lämplig övervakning av barnet krävs tills symtomen försvinner.

Förskrivande läkare ska informera vårdgivare/föräldrar om risken för allvarlig hypoglykemi som är lika hög under hela behandlingsperioden och understryka vikten av att följa doserings‑rekommendationerna (se avsnitt Dosering).

Vårdgivaren ska informeras om hur man känner igen de kliniska tecknen på hypoglykemi för att:

• omedelbart kunna behandla hypoglykemin och förhindra livshotande situationer

• kontakta läkare eller bege sig direkt till sjukhus

• avbryta behandlingen.

Hos barn med diabetes ska blodsockerkontroller göras oftare och följas upp av endokrinolog.

Andningsvägar

I händelse av nedre luftvägsinfektion med dyspné och väsande andning, bör behandlingen tillfälligt avbrytas. Administrering av beta2-agonister och inhalerade kortikosteroider är möjlig. Förnyad administrering av propranolol kan övervägas när barnet har återhämtat sig helt. I händelse av återfall bör behandlingen avbrytas permanent.

Vid isolerad bronkospasm måste behandlingen avbrytas permanent.

Kardiovaskulära sjukdomar

Propranolol kan på grund av sin farmakologiska effekt orsaka eller förvärra bradykardi eller onormalt blodtryck. Diagnosen bradykardi ska ställas om pulsen minskar med mer än 30 slag per minut från baslinjen. Bradykardi definieras under följande gränsvärden:

Ålder	0-3 månader	3-6 månader	6-12 månader
Hjärtfrekvens (slag per minut)	100	90	80

Efter det första intaget och efter varje dosökning måste klinisk kontroll av blodtryck och hjärtfrekvens göras minst varje timme under minst 2 timmar. Vid symtomatisk bradykardi eller bradykardi under 80 slag per minut måste specialist konsulteras omedelbart.

Vid kraftig och/eller symtomatisk bradykardi eller hypotoni som inträffar under behandlingen, oavsett när, måste behandlingen avbrytas och specialist konsulteras.

Hjärtsvikt

Sympatisk stimulering kan vara en viktig komponent för att stödja den cirkulatoriska funktionen hos patienter med hjärtsvikt, och dess hämning genom beta-blockad kan utlösa en allvarligare hjärtsvikt. Behandling av barn med hjärtsvikt ska skötas av kardiolog.

PHACE syndrom

Mycket begränsade säkerhetsdata om propranolol hos patienter med PHACE syndrom finns tillgängliga.

Propranolol kan öka risken för stroke hos patienter med PHACE syndrom med allvarliga cerebrovaskulära anomalier genom att sänka blodtrycket och dämpa flödet genom tilltäppta, smala, eller stenotiska blodkärl.

Spädbarn med stora infantila hemangiom i ansiktet ska utredas grundligt för potentiell arteriopati i samband med PHACE syndrom, med magnetisk resonans angiografi av huvud-, hals- och hjärt-avbildning för att inkludera aortabågen, innan man överväger behandling med propranolol.

Specialist bör konsulteras.

Amning

Propranolol passerar över till bröstmjölken. Mödrar som behandlas med propranolol och ammar sina barn bör informera hälsovårdspersonalen.

Lever- eller njursvikt

Propranolol metaboliseras i levern och utsöndras av njurarna. I avsaknad av data hos barn rekommenderas propranolol inte vid renal eller hepatisk funktionsnedsättning (se avsnitt Dosering).

Överkänslighet

Hos patienter som sannolikt kommer att få en svår anafylaktisk reaktion, oavsett orsak, särskilt med joderat kontrastmedel, kan beta-blockerare leda till en förvärrad reaktion och resistens mot adrenalinbehandling med normala doser. Läkemedlets nytta-riskförhållande ska utvärderas för barn som löper risk för anafylaxi.

Generell anestesi

Betablockerare kommer att resultera i en dämpning av reflextakykardi och en ökad risk för hypotoni. Narkosläkaren måste underrättas om att patienten behandlas med betablockerare.

När kirurgiskt ingrepp planeras för en patient ska behandlingen med betablockerare avbrytas minst 48 timmar före ingreppet.

Hyperkalemi

Hyperkalemi fall har rapporterats hos patienter med stora ulcererade hemangiom. Elektrolyter ska kontrolleras hos dessa patienter.

Psoriasis

Försämring av sjukdomen har rapporterats då betablockerare används av patienter som lider av psoriasis. Därför bör behovet av behandling övervägas noga.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 2,08 mg propylenglykol/kg/dag. Försiktighet ska iakttas om barnet är yngre än 4 veckor, särskilt om barnet får andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol. Samtidig administrering av ett substrat för alkoholdehydrogenas, t.ex. etanol, kan framkalla allvarliga biverkningar hos nyfödda barn.

I avsaknad av specifika studier på barn är läkemedelsinteraktionerna med propranolol desamma som för vuxna. Vid kombination av läkemedel ska följande två situationer beaktas (som inte utesluter varandra):

• spädbarn som får andra läkemedel, särskilt de som nämns nedan

• spädbarn som ammas av mödrar som tar andra läkemedel, särskilt de som nämns nedan. I detta fall bör man diskutera att avbryta amningen.

En noggrann övervakning av eventuell försämrad tolerans för propranolol krävs.

Samtidig användning rekommenderas inte

Bradykardi-framkallande kalciumantagonister (diltiazem, verapamil, bepridil)

Samtidig administrering med propranolol kan orsaka förändrad automatik (uttalad bradykardi, sinusarrest), sinoatriella och atrioventrikulära retledningsrubbningar, och ökad risk för ventrikulära arytmier (torsades de pointes) tillsammans med hjärtsvikt.

Denna kombination får endast administreras under noggrann klinisk och EKG-övervakning särskilt i början av behandlingen.

Interaktioner som kräver försiktighet vid användningen

Kardiovaskulära läkemedel

Antiarytmika

• Propafenon har negativa inotropa och betablockerande egenskaper som kan vara additiva till propranolols.

• Metabolismen av propranolol reduceras genom samtidig administrering av kinidin, vilket leder till en två till tre gånger högre blodkoncentration och högre grad av klinisk betablockad.

• Amiodaron är ett antiarytmikum med negativa kronotropa egenskaper som kan vara additiva till de egenskaper som ses med beta-blockerare, såsom propranolol. Automatismrubbning och överledningsrubbning förväntas på grund av hämning av sympatiska kompensatoriska mekanismer.

• Metabolismen av intravenöst lidokain hämmas av samtidig administrering av propranolol, vilket resulterar i en 25 % ökning av lidokain-koncentrationen. Lidokain toxicitet (neurologiska och kardiella biverkningar) har rapporterats efter samtidig administrering med propranolol.

Digitalisglykosider

Såväl digitalisglykosider som betablockerare bromsar den atrioventrikulära retledningen och minskar hjärtfrekvensen. Samtidig användning kan öka risken för bradykardi. Kardiolog ska rådfrågas.

Dihydropyridiner

Försiktighet bör iakttas när patienter som får betablockerare även ges en dihydropyridin. Båda medlen kan inducera hypotoni och/eller hjärtsvikt hos patienter vars hjärtfunktion delvis kontrolleras på grund av additiva inotropa effekter. Samtidig användning kan minska den reflektoriska sympatiska responsen vid onormal distal vasodilatation.

Antihypertensiva läkemedel (ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister, diuretika, alfablockerare oavsett indikation, centralt verkande blodtryckssänkande läkemedel, reserpin, etc)

I kombination med betablockerare kan läkemedel som minskar artärtrycket orsaka eller öka hypotoni, särskilt ortostatiskt. När det gäller centralt verkande blodtryckssänkande läkemedel, kan betablockerare förvärra rebound hypertoni efter abrupt utsättning av klonidin och propranolol ska därför sättas ut flera dagar innan klonidin sätts ut.

Icke-kardiovaskulära läkemedel

Kortikosteroider

Patienter med infantilt hemangiom kan löpa ökad risk om de har fått eller får samtidig behandling med kortikosteroider eftersom binjurebarksuppression kan resultera i bortfall av den motverkande kortisolresponsen och ökar risken för hypoglykemi. Detta gäller även när barn ammas av mödrar som behandlas med kortikosteroider i fall det handlar om höga doser eller långvarig behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet om hypoglykemi).

Läkemedel som inducerar ortostatisk hypotoni

Läkemedel som inducerar postural hypotoni (nitra derivat, typ 5-fosfodiesterashämmare, tricykliska antidepressiva, antipsykotika, dopaminerga agonister, levodopa, amifostin, baklofen ...) kan ha en additiv effekt till betablockerare. Kardiolog ska rådfrågas.

Enzyminducerare

Blodnivåerna av propranolol kan minskas genom samtidig administrering av enzyminducerare såsom rifampicin eller fenobarbital.

Hypoglykemiska medel

Samtliga betablockerare kan maskera vissa symtom på hypoglykemi: hjärtklappning och takykardi.

Användning av propranolol tillsammans med blodsockersänkande behandling hos diabetespatienter bör användas med försiktighet eftersom det kan förlänga den hypoglykemiska responsen på insulin. I det här fallet ska vårdgivaren informeras och öka övervakningen av blodsockernivåerna ökas, särskilt i början av behandlingen.

Lipidsänkande läkemedel

Samtidig administrering av kolestyramin eller kolestipol med propranolol resulterade i en minskning av upp till 50 % av propranolol-koncentrationer.

Halogenerade anestetika

Dessa kan sänka hjärtkontraktilitet och vaskulära kompensationsreaktioner när de administreras tillsammans med propranolol. Beta-stimulerande medel kan användas för att motverka beta-blockaden.

Ej relevant.

Ammande mödrar: se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner.

Även om vissa reversibla effekter på manlig och kvinnlig fertilitet hos vuxna råttor som fick höga doser av propranolol rapporterades i litteraturen, visade studien som utförts på juvenila djur ingen effekt på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska prövningar av prolifererande infantilt hemangiom var de mest frekvent rapporterade biverkningarna hos spädbarn som behandlats med HEMANGIOL sömnstörningar (16,7 %), förvärrade luftvägsinfektioner såsom bronkit och bronkiolit med hosta och feber, diarré (16,5 %) och kräkningar (11,5 %).

De biverkningar som rapporterats i programmet för läkemedel för användning av humanitära skäl och i litteraturen var totalt sett hypoglykemi (och relaterade händelser som hypoglykemiska kramper) samt förvärrade luftvägsinfektioner med respiratorisk distress.

Tabell över biverkningar

Följande tabell visar biverkningar, som rapporterats oavsett dos och behandlingstid, i tre kliniska studier som omfattade 435 patienter som behandlade med HEMANGIOL med 1 mg/kg/dag eller 3 mg/kg/dag under en maximal behandlingstid på 6 månader.

Frekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data). På grund av storleken på den kliniska prövningsdatabasen finns inte kategorierna "sällsynta" och "mycket sällsynta".

Inom varje organklass anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer	Bronkit	Bronkiolit
Metabolism och nutrition		Minskad aptit
Psykiska störningar	Sömnstörningar	Oro Mardrömmar Irritabilitet
Centrala och perifera nervsystemet		Somnolens		Hypoglykemiska kramper
Hjärtat			AV-block	Bradykardi
Blodkärl		Perifer kyla		Hypotoni Vasokonstriktion Raynauds fenomen
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Bronkospasm
Magtarm-kanalen	Diarré Kräkningar	Förstoppning, Buksmärta
Hud och subkutan vävnad		Erytem Blöjdermatit	Urtikaria Alopeci	Psoriasiform
Undersökningar		Sänkt blodtryck	Sänkt blodglukos Minskad hjärtfrekvens Neutropeni	Agranulocytos Hyperkalemi

Beskrivning av utvalda biverkningar

När det gäller de nedre luftvägsinfektionerna som t.ex. bronkit eller bronkiolit, har en försämring av symtomen (inklusive bronkospasm) observerats hos patienter som behandlats med HEMANGIOL på grund av den bronksammandragande effekten av propranolol. Dessa effekter ledde sällan till ett definitivt avbrott av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sömnstörningarna var sömnlöshet, dålig sömnkvalitet och hypersomni. Andra sjukdomar av det centrala nervsystemet observerades främst tidigt under behandlingen.

Diarré rapporterades frekvent och förekom inte alltid i samband med en smittsam mag-tarmsjukdom. Förekomsten av diarré verkar vara dosberoende mellan 1 och 3 mg/kg/dag. Inget av fallen var allvarliga och inget ledde till behandlingsavbrott.

Kardiovaskulära händelser som rapporterades under kliniska studier var asymtomatiska. I samband med den 4-timmars kardiovaskulära övervakningen under titreringsdagarna, observerades en minskning av hjärtfrekvensen (ca 7 slag per minut) och av det systoliska blodtrycket (mindre än 3 mmHg) efter administrering av läkemedlet. Ett fall av atrioventrikulärt hjärtblock av andra graden hos en patient med underliggande retledningsrubbning ledde till definitivt avbrott i behandlingen. Enstaka fall av symtomatisk bradykardi och hypotoni har rapporterats i litteraturen.

Blodsockersänkningar som observerats under kliniska studier var asymtomatiska. Dock har flera rapporter om hypoglykemi med tillhörande hypoglykemiska kramper rapporterats enligt programmet för läkemedel för användning av humanitära skäl (Compassionate Use Program, CUP) och i litteraturen, speciellt under en fasteperiod under samtidigt tillstötande sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med systemiska kortikosteroider kan öka risken för hypoglykemi (se avsnitt Interaktioner).

Hyperkalemi har rapporterats i litteraturen hos några patienter med stora ulcererade hemangiom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Betablockerarnas toxiska verkan är en följd av deras terapeutiska effekter:

• Hjärtsymtom vid mild till måttlig toxicitet är minskad hjärtfrekvens och hypotoni. Atrioventrikulärt block, intraventrikulära retledningsrubbningar, och hjärtsvikt kan uppträda vid mer allvarlig toxicitet.

• Bronkospasm kan utvecklas särskilt hos patienter med astma.

• Hypoglykemi kan utvecklas, och manifestationer av hypoglykemi (tremor, takykardi) kan maskeras av andra kliniska effekter av betablockerarnas toxiska verkan.

Propranolol är höggradigt fettlösligt och kan korsa blod-hjärnbarriären och orsaka kramper.

Stöd och behandling:

Patienten ska sättas på hjärtmonitor, övervaka vitala tecken, psykiskt status och blodglukos. Intravenös vätsketillförsel mot hypotoni och atropin mot bradykardi ska ges. Glukagon och sedan katekolaminer bör övervägas om patienten inte svarar tillräckligt på intravenös vätsketillförsel. Isoproterenol och aminofyllin kan användas mod bronkospasm.

Verkningsmekanism

De potentiella verkningsmekanismerna hos propranolol vid prolifererande infantilt hemangiom som beskrivs i litteraturen kan omfatta olika mekanismer som alla har ett nära samband:

• en lokal hemodynamisk effekt (vasokonstriktion som är en klassisk konsekvens av beta-adrenerg blockad samt minskad perfusion i det infantila hemangiomet)

• en antiangiogen effekt (minskad vaskulär endotelcellsproliferation, minskad neovaskularisering och bildning av vaskulära tubuli, minskad utsöndring av matrixmetalloproteinas 9)

• en apoptos-utlösande effekt på kapillära endotelceller;

• en minskning av både VEGF och bFGF-signalvägar och efterföljande angiogenes/proliferation.

Farmakodynamiska effekter

Propranolol är en betablockerare som kännetecknas av tre farmakologiska egenskaper:

• avsaknad av kardioselektiv beta-1 betablockerande aktivitet,

• en anti-arytmisk effekt,

• avsaknad av partiell agonistaktivitet (eller intrinsisk sympatomimetisk aktivitet).

Klinisk effekt i den pediatriska populationen

Effekten av propranolol hos spädbarn (i åldern 5 veckor till 5 månader vid behandlingsstarten) med prolifererande infantilt hemangiom som kräver systemisk terapi har visats i en pivotal, randomiserad, kontrollerad, multicenter, multidos, adaptiv fas II/III-studie som syftade till att jämföra fyra regimer av propranolol (1 eller 3 mg/kg/dag i 3 eller 6 månader) med placebo (dubbelblind).

Behandlingen administrerades till 456 patienter (401 fick propranolol med en dos på 1 eller 3 mg/kg/dag i 3 eller 6 månader, 55 fick placebo), inklusive en titreringsfas på 3 veckor. Patienterna (71,3 % kvinnliga, 37 % i åldern 35-90 dagar och 63 % i åldern 91-150 dagar) hade ett målhemangiom på huvudet i 70 % av fallen och majoriteten av de infantila hemangiomen var lokaliserade (89 %).

Ett lyckat behandlingsresultat definierades som fullständig eller nästan fullständig tillbakagång av målhemangiomet, vilket utvärderades genom blindade centraliserade och oberoende bedömningar av fotografier vid vecka 24, vid icke-förtida utsättning av behandlingen.

Regimen 3 mg/kg/dag under 6 månader (vald i slutet av fas II-delen av studien) visade 60,4 % lyckad behandling kontra 3,6 % i placebogruppen (p-värde <0,0001). Ålder (35-90 dagar/91-150 dagar), kön och undergrupper för hemangiomets placering (huvud/kropp) medförde inte några identifierbara skillnader i svaret på propranololbehandlingen. Förbättring av hemangiomet observerades efter 5 veckors propranololbehandling hos 88 % av patienterna. 11,4 % av patienterna behövde behandlas på nytt efter avbruten behandling.

Av etiska skäl i samband med användning av placebo fastställdes inte effekten hos patienter med högriskhemangiom. Belägg för effekten av propranolol hos patienter med högriskhemangiom finns både i litteraturen och i ett särskilt CUP-program som utförts med Hemangiol.

En minoritet av patienterna (12 %) behövde ett återinsättande av en systemisk behandling, enligt en retrospektiv studie. När behandlingen återupptagits kunde en tillfredsställande respons observeras hos en stor majoritet av patienterna.

Vuxna

Absorption och distribution:

Propranolol absorberas nästan helt efter oral administrering. Emellertid genomgår läkemedlet en omfattande första-passage-metabolism i levern och i genomsnitt når endast cirka 25 % av propranolol den systemiska cirkulationen. Maximala plasmakoncentrationer uppnås ca 1 till 4 timmar efter en oral dos. Tillförsel av proteinrika livsmedel ökar biotillgängligheten hos propranolol med ca 50 % men förändrar inte tiden till maximal koncentration.

Propranolol är ett substrat för den intestinala effluxtransportören, P-glykoprotein (P-gp). Studier tyder dock på att P-gp inte är dosbegränsande för intestinal absorption av propranolol inom det vanliga terapeutiska dosintervallet.

Cirka 90 % av cirkulerande propranolol är bundet till plasmaproteiner (albumin och surt alfa1-glykoprotein). Distributionsvolymen av propranolol är ca 4 l/kg. Propranolol passerar blod-hjärnbarriären och placenta, och distribueras i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering:

Propranolol metaboliseras genom tre primära vägar: aromatisk hydroxylering (främst 4-hydroxylering), N-dealkylering följt av ytterligare sidokedjeoxidering och direkt glukuronidering. Dessa metaboliseringsvägars procentandel av den totala metabolismen är 42 %, 41 % respektive 17 % men med stor variation mellan individer. De fyra viktigaste slutmetaboliterna är propranololglukuronid, naftyloxi-mjölksyra och glukuronsyra samt sulfat-konjugat av 4-hydroxypropranolol. In vitro studier indikerade att CYP2D6 (aromatisk hydroxylering), CYP1A2 (kedjeoxidering) och i mindre utsträckning CYP2C19 var inblandade i metabolismen av propranolol.

Hos friska försökspersoner observerades ingen skillnad mellan snabba CYP2D6 metaboliserare och långsamma metaboliserare med avseende på oral clearance eller halveringstid.

Plasmahalveringstiden för propranolol varierar från 3 till 6 timmar. Mindre än 1 % av en dos utsöndras som oförändrat läkemedel i urinen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för upprepad administrering av HEMANGIOL vid 3 mg/kg/dag uppdelat på två intag har undersökts hos 19 spädbarn i åldern 35 till 150 dagar i början av behandlingen. Den farmakokinetiska utvärderingen utfördes vid steady-state, efter 1 eller 3 månaders behandling.

Propranolol absorberades snabbt, den maximala plasmakoncentrationen uppnåddes vanligen 2 timmar efter administrering med ett motsvarande medelvärde omkring 79 ng/ml oavsett barnets ålder.

Genomsnittlig oral clearance var 2,71 l/h/kg hos spädbarn i åldern 65 till 120 dagar och 3,27 l/h/kg hos spädbarn i åldern 181-240 dagar. Efter korrigering grundat på kroppsvikt, var de primära farmakokinetiska parametrarna för propranolol (såsom plasma clearance) som fastställdes hos spädbarn jämförbara med dem som rapporterats i litteraturen för vuxna.

4-hydroxy-propranolol metaboliten kvantifierades och dess plasmaexponering i plasma stod för mindre än 7 % av exponeringen av modersubstansen.

Under denna farmakokinetiska studie, som inkluderade spädbarn med funktionshotande hemangiom, hemangiom på vissa anatomiska ställen som ofta lämnar permanenta ärr eller deformiteter, stora ansiktshemangiom, mindre hemangiom på utsatta områden, kraftigt ulcererade hemangiom och stjälkade hemangiom, studerades även effekten som ett sekundärt utvärderingskriterium. Behandling med propranolol resulterade i en snabb förbättring (inom 7-14 dagar) hos alla patienter och upplösning av målhemangiomet observerades hos 36,4 % av patienterna efter 3 månader.

Hos djur, efter en akut dosering, betraktas propranolol som ett måttligt toxiskt läkemedel med en oral LD50 på ca 600 mg/kg. De viktigaste effekterna som rapporterats efter upprepad tillförsel av propranolol hos vuxna och juvenila råttor var en tillfällig minskning av kroppsvikten och kroppsviktsökningen kopplat till en tillfällig minskning av organvikten. Dessa effekter var helt reversibla när behandlingen avbröts.

I studier med tillförsel via kosten, där möss och råttor behandlades med propranololhydroklorid i upp till 18 månader i doser upp till 150 mg/kg/dag, sågs inga tecken på läkemedelsrelaterad tumörutveckling.

Även om vissa uppgifter var tvetydiga, kan man, baserat på tillgängliga totala in vitro- och in vivo-data, dra slutsatsen att propranolol saknar gentoxisk potential.

Propranolol som tillförs i uterus eller genom intravaginal administrering hos vuxna honråttor är ett kraftfullt anti-implantationsmedel vid doser ≥ 4 mg per djur, med reversibla effekter. Upprepad tillförsel av propranolol i höga doser (≥7,5 mg/kg) till vuxna hanråttor inducerade histopatologiska lesioner i testiklar, bitestiklar och sädesblåsor, en minskning av spermiernas rörlighet, spermiekoncentrationen samt plasmanivåerna av testosteron och en betydande ökning av abnormiteteter i spermiehuvuden och spermiesvansar. Effekterna gick i allmänhet tillbaka helt efter avslutad behandling. Liknande resultat erhölls efter intratestikulär tillförsel av propranolol och användning i in vitro-modeller. I studien som utförts på juvenila djur som behandlades under hela utvecklingsperioden, som motsvarar spädbarnsåldern, barndomen och tonåren, sågs dock inga effekter på fertiliteten hos han- och hondjur (se avsnitt Graviditet).

De potentiella effekterna av propranolol på utvecklingen av unga råttor utvärderades efter en daglig peroral administrering från postnatal dag 4 (PND 4) till PND 21 vid dosnivåerna 0, 10, 20 eller 40 mg/kg/dag.

Mortalitet med ett okänt, dock osannolikt samband med behandlingen observerades vid 40 mg/kg/dag, vilket leder till en NOAEL på 20 mg/kg/dag för juvenil toxicitet.

När det gäller reproduktiv utveckling, tillväxt och neurologisk utveckling fanns inga effekter relaterade till propranolol eller toxikologiskt signifikanta fynd vid 40 mg/kg/dag, som korrelerar till säkerhetsmarginaler på 1,2 hos kvinnor och 2,9 hos män, baserat på genomsnittliga exponeringar för propranolol på PND 21.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml lösning innehåller 4,28 mg propranololhydroklorid motsvarande 3,75 mg propranololbas.

Hjälpämne(n) med känd effekt

1 ml lösning innehåller

Propylenglykol………………………………………………….2,60 mg.

Förteckning över hjälpämnen

• Hydroxietylcellulosa

• Natriumsackarin

• Jordgubbssmak (innehåller propylenglykol)

• Vaniljsmak (innehåller propylenglykol)

• Citronsyramonohydrat

• Renat vatten

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Före öppnandet: 3 år.

Efter det första öppnandet: 2 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas.

Förvara flaskan och den orala doseringssprutan i ytterkartongen mellan varje användning.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Oral lösning.

Klar, färglös till svagt gul oral lösning, med en fruktig doft.