Elonva är avsett för kontrollerad ovariell stimulering (COS) i kombination med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonist för utveckling av multipla folliklar hos kvinnor som deltar i program för assisterad befruktning (ART).

Elonva är avsett för behandling av unga män (14 år och äldre) med hypogonadotrop hypogonadism (HH) i kombination med humant koriongonadotropin (hCG).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Tumörer i ovarier, bröst, uterus, hypofysen eller hypotalamus.

• Onormal (icke-menstruell) vaginalblödning utan känd/diagnostiserad orsak.

• Primär ovariesvikt.

• Ovariecystor eller förstorade ovarier.

• Fibroida tumörer i uterus som inte är förenliga med graviditet.

• Missbildningar i genitalorganen som inte är förenliga med graviditet.

• Riskfaktorer för OHSS:

  • Tidigare ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

  • En tidigare COS-cykel (kontrollerad ovariell stimuleringscykel) som resulterat i fler än 30 folliklar ≥ 11 mm uppmätt vid ultraljudsundersökning.

  • Basalt antal antrala folliklar > 20.

  • Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS).

Behandling med Elonva för COS ska påbörjas av en läkare som har erfarenhet av behandling av fertilitetsproblem.

Behandling med Elonva för hypogonadotrop hypogonadism ska påbörjas och övervakas av en läkare som har erfarenhet av behandling av hypogonadotrop hypogonadism.

Dosering

Vid behandling av kvinnor i fertil ålder är dosen av Elonva baserad på vikt och ålder.

• En engångsdos på 100 mikrogram rekommenderas till kvinnor som väger 60 kg eller mindre och som är 36 år eller yngre.
  
  

• En engångsdos på 150 mikrogram rekommenderas till kvinnor:

  • som väger mer än 60 kg, oavsett ålder.

  • som väger 50 kg eller mer och som är äldre än 36 år.

Kvinnor som var äldre än 36 år och som vägde mindre än 50 kg studerades inte.

		Kroppsvikt
		Mindre än 50 kg	50 – 60 kg	Mer än 60 kg
Ålder	36 år eller yngre	100 mikrogram	100 mikrogram	150 mikrogram
	Äldre än 36 år	Ej studerade	150 mikrogram	150 mikrogram

Den rekommenderade dosen av Elonva har endast fastställts i en behandlingscykel tillsammans med en GnRH-antagonist som administrerades från stimuleringsdag 5 eller 6 och framåt (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Stimuleringsdag 1:

Elonva ska administreras som en subkutan engångsinjektion, helst i bukväggen, under tidig follikelfas av menstruationscykeln.

Stimuleringsdag 5 eller 6:

Behandling med en GnRH-antagonist ska påbörjas på stimuleringsdag 5 eller 6 beroende på det ovariella svaret, d v s antal och storlek på växande folliklar. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. GnRH-antagonisten används för att undvika prematur stegring av luteiniseringshormon (LH).

Stimuleringsdag 8:

Sju dagar efter Elonva-injektionen på stimuleringsdag 1 kan COS-behandlingen fortsätta med dagliga injektioner av (rekombinant) follikelstimulerande hormon [(rec)FSH] tills man har uppnått kriteriet för att inducera slutlig oocytmognad (3 folliklar ≥ 17 mm). Den dagliga dosen (rec)FSH kan individualiseras beroende på det ovariella svaret. Hos kvinnor som svarar normalt rekommenderas en daglig dos (rec)FSH på 150 IE. Beroende på det ovariella svaret kan administrering av (rec)FSH utgå den dag då hCG (humant koriongonadotropin) administreras. Generellt uppnås en adekvat follikelutveckling efter i genomsnitt nio dagars behandling (intervall 6 till 18 dagar).

När tre folliklar ≥ 17 mm observeras administreras samma dag eller dagen efter en engångsinjektion av 5000 upp till 10000 IE hCG för att inducera slutlig oocytmognad. Om ett kraftigt ovariellt svar observeras, se rekommendationerna som ges i avsnitt Varningar och försiktighet för att minska risken för att utveckla ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Speciella grupper

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom elimineringshastigheten av korifollitropin alfa kan minska hos patienter med njurinsufficiens, rekommenderas inte användning av Elonva hos dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns några data från patienter med nedsatt leverfunktion är det osannolikt att nedsatt leverfunktion påverkar elimineringen av korifollitropin alfa (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Vid behandling av unga män (14 år och äldre) med hypogonadotrop hypogonadism är dosen av Elonva baserad på vikt.

För unga män som väger 60 kg eller mindre

100 mikrogram Elonva en gång varannan vecka i 12 veckor. Därefter ges Elonva en gång varannan vecka kombinerat med hCG. För patienter som påbörjar behandling med 100 mikrogram kan man överväga att öka dosen om kroppsvikten ökar till mer än 60 kg under behandlingen.

För unga män som väger mer än 60 kg

150 mikrogram Elonva en gång varannan vecka i 12 veckor. Därefter ges Elonva en gång varannan vecka kombinerat med hCG.

Kombinationsbehandling med hCG två gånger i veckan (500 – 5000 IE) kan vara nödvändigt i 52 veckor eller längre för att uppnå gonadal utveckling som hos vuxna.

Det finns inga data som stöder säkerhet och effekt när behandlingen pågår i mer än 52 veckor och/eller efter 17 års ålder.

Administreringssätt

Hos kvinnor

Subkutan injektion av Elonva kan utföras av kvinnan själv eller hennes partner förutsatt att korrekta instruktioner ges av läkare. Självadministrering av Elonva ska endast utföras av kvinnor som är motiverade, fått adekvat träning och som har tillgång till råd från en expert.

Pediatrisk population

Hos unga män (14 år och äldre)

Subkutan injektion i bukväggen kan utföras av patienten eller en vårdnadshavare, förutsatt att de har fått lämplig utbildning. Elonva ska administreras en gång varannan vecka på morgonen på samma veckodag i kombination med hCG två gånger i veckan (500 – 5000 IE).

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Utvärdering av infertilitet innan behandling påbörjas

Innan behandlingen påbörjas ska parets infertilitet utredas på lämpligt sätt. Kvinnor ska särskilt utredas gällande hypotyreos, binjurebarkinsufficiens, hyperprolaktinemi och tumörer på hypofysen eller hypotalamus och lämplig specifik behandling ska ges. Medicinska tillstånd som kontraindicerar graviditet bör också utvärderas innan behandling med Elonva påbörjas.

Dosering under stimulationscykeln

Elonva är endast avsett för en subkutan engångsinjektion. Ytterligare injektioner av Elonva ska inte ges under samma behandlingscykel (se också avsnitt Dosering).

Efter administrering av Elonva ska ingen ytterligare produkt som innehåller FSH administreras innan stimuleringsdag 8 (se också avsnitt Dosering).

Njurinsufficiens

Hos patienter som lider av mild, måttlig eller svår njurinsufficiens kan elimineringshastigheten av korifollitropin alfa vara nedsatt (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Därför rekommenderas inte användning av Elonva till dessa patienter.

Inte rekommenderad med en GnRH-agonist behandling hos kvinnor som genomgår ART.

Det finns begränsat med data om användning av Elonva i kombination med en GnRH-agonist. Resultat från en liten okontrollerad studie antyder att det skulle resultera i ett högre ovariellt svar än om Elonva kombineras med en GnRH-antagonist. Därför rekommenderas inte behandling med Elonva i kombination med GnRH-agonist (se också avsnitt Dosering).

Rekommenderas inte hos unga män som tidigare behandlats med GnRH, gonadropiner eller testosteron.

Det finns inga data tillgängliga för patienter som tidigare behandlats med GnRH, gonadropiner (t.ex. hCG, FSH) och androgener (t.ex. testosteron etc.), förutom för diagnostiska teständamål.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

OHSS är ett medicinskt tillstånd som skiljer sig från okomplicerad ovarieförstoring. Kliniska tecken på lindrigt och måttligt OHSS är buksmärtor, illamående, diarré, och lindrigt till måttligt förstorade ovarier och ovariecystor. Svårt OHSS kan vara livshotande. Kliniska tecken och symtom på svårt OHSS är stora ovariecystor, akuta buksmärtor, ascites, pleurautgjutning, hydrotorax, dyspné, oliguri, hematologiska avvikelser och viktökning. I sällsynta fall kan venös eller arteriell tromboemboli förekomma i samband med OHSS. Övergående avvikelser vid leverfunktionstest som tyder på leverdysfunktion med eller utan morfologiska förändringar vid leverbiopsi har också rapporterats i samband med OHSS.

OHSS kan orsakas av administrering av hCG och av graviditet (endogent hCG). Tidigt OHSS inträffar vanligen inom 10 dagar efter hCG-administrering och kan vara förknippat med ett kraftigt ovariellt svar på gonadotropinstimuleringen. Sent OHSS inträffar fler än 10 dagar efter hCG-administration som en konsekvens av hormonförändringarna vid graviditet. På grund av risken för att utveckla OHSS ska patienter följas under minst två veckor efter hCG-administrering.

Kvinnor med kända riskfaktorer för ett högt ovariellt svar kan vara särskilt benägna att utveckla OHSS efter behandling med Elonva. För kvinnor som genomgår sin första cykel med ovariell stimulering, för vilka riskfaktorerna bara är delvis kända, rekommenderas noggrann observation av tidiga tecken och symtom på OHSS.

Följ nuvarande klinisk praxis för att minska risken för OHSS under assisterad befruktning (ART). Det är viktigt att följa den rekommenderade dosen och behandlingsregimen för Elonva och noggrant övervaka det ovariella svaret för att minska risken för OHSS. För att övervaka risken för OHSS bör ultraljudsbedömningar av follikelutvecklingen utföras före behandling startar och regelbundet under behandlingen. Samtidig bestämning av serumnivåerna av estradiol kan också vara användbart. Vid assisterad befruktning (ART) finns en ökad risk för OHSS om det finns 18 eller fler folliklar med en diameter på 11 mm eller mer.

Om OHSS utvecklas ska standard och lämplig behandling av OHSS genomföras och följas.

Ovarietorsion

Ovarietorsion har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Ovarietorsion kan vara relaterad till andra tillstånd såsom OHSS, graviditet, tidigare bukkirurgi, tidigare historia av ovarietorsion samt tidigare eller nuvarande ovariecystor. Skador i ovarierna p g a minskad blodtillförsel kan begränsas genom tidig diagnos och omedelbar detorsion.

Multipel graviditet

Multipla graviditeter och födslar förekommer vid alla typer av gonadotropinbehandlingar, inkluderande Elonva. Kvinnan och hennes partner bör informeras om vilka potentiella risker en flerbördsgraviditet kan medföra för modern (graviditets- och förlossningskomplikationer) och det nyfödda barnet (låg födelsevikt) innan behandlingen startar. För kvinnor som genomgår någon ART-procedur är risken för flerbördsgraviditet huvudsakligen relaterad till antalet embryon som överförs.

Ektopisk graviditet

Infertila kvinnor som genomgår ART har en ökad incidens av ektopiska graviditeter. Det är viktigt med en tidig ultraljudsundersökning för att bekräfta att graviditeten är intrauterin och utesluta risken för en extrauterin graviditet.

Medfödda missbildningar

Förekomsten av medfödda missbildningar kan vara något högre vid assisterad befruktning än vid spontan befruktning. Detta antas bero på skillnader i föräldrarnas egenskaper (t ex moderns ålder, egenskaper hos sperman) samt den ökade förekomsten av flerbördsgraviditeter.

Neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet

Det finns rapporter om kvinnor som har fått såväl benigna som maligna neoplasmer i ovarierna och andra delar av reproduktionssystemet efter att ha genomgått flera infertilitetsbehandlingar. Det är inte fastställt om behandling med gonadotropiner ökar risken för denna typ av tumörer hos infertila kvinnor.

Kärlkomplikationer

Tromboemboliska händelser, både i och utan samband med OHSS, har rapporterats efter behandling med gonadotropiner, inkluderande Elonva. Intravaskulär trombos, som kan utgå från venösa eller arteriella kärl, kan resultera i minskat blodflöde till vitala organ eller extremiteterna. Hos kvinnor med allmänt kända riskfaktorer för tromboemboliska händelser, såsom personlig eller familjär anamnes, svår obesitas eller trombofili kan gonadotropinbehandling innebära en ytterligare förhöjd risk. Hos dessa kvinnor måste nyttan med administrering av gonadotropin vägas mot riskerna. Det bör dock noteras att en graviditet i sig också innebär en ökad risk för trombos.

Pediatrisk population

Förhöjda nivåer av endogent FSH är tecken på primär testikelsvikt. Dessa patienter svarar inte på behandling med Elonva/hCG.

Efter fullbordad pubertetsövergång med kombinationsbehandling med Elonva och hCG krävs långsiktig behandling med testosteron hos patienter med HH för att bibehålla sekundära könskarakteristika. Uppföljande behandlingsstudier för hormonellt stöd har dock inte utvärderats.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier med Elonva och andra mediciner har utförts. Eftersom korifollitropin alfa inte fungerar som substrat för cytokrom P450-enzymer, förväntas inga metabola interaktioner med andra läkemedel.

Elonva kan orsaka ett falskt positivt hCG-graviditetstestsvar om testet utförs under ovariestimuleringsdelen av ART‑cykeln. Detta kan bero på korsreaktivitet av vissa hCG-graviditetstest med den karboxiterminala peptiden från beta-subenheten av Elonva.

I händelse av oavsiktlig exponering för Elonva under graviditet finns inte tillräcklig klinisk data för att kunna utesluta en ogynnsam utgång av graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Användning av Elonva under graviditet är inte indicerat.

Användning av Elonva under amning är inte indicerat.

Elonva är avsett för användning vid infertilitet hos kvinnor:

Hos kvinnor används Elonva för behandling av kontrollerad ovariell stimulering i kombination med GnRH i program för assisterad befruktning (se avsnitt Indikationer).

Elonva är avsett för behandling av HH hos unga män:

Hos unga män (14 år och äldre) används Elonva för behandling av hypogonadotrop hypogonadism i kombination med hCG (se avsnitt Indikationer). Det är dock okänt om detta har effekt på fertiliteten.

Inga studier av förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Elonva kan orsaka yrsel. Patienter ska uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner om de drabbas av yrsel.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats under behandling med Elonva i kliniska studier med kvinnor (N=2 397) är bäckenobehag (6,0%), OHSS (4,3%, se också avsnitt Varningar och försiktighet), huvudvärk (4,0%), bäckensmärta (2,9%), illamående (2,3%), trötthet (1,5%) och ömhet i brösten (1,3%).

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de huvudsakliga biverkningarna hos vuxna som behandlats med Elonva i kliniska studier och genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet kategoriserade efter organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Immunsystemet	Ingen känd frekvens	Överkänslighetsreaktioner, både lokala och generaliserade, inklusive utslag*
Psykiska störningar	Mindre vanliga	Humörsvängningar
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk
	Mindre vanliga	Yrsel
Blodkärl	Mindre vanliga	Värmevallningar
Magtarmkanalen	Vanliga	Illamående
	Mindre vanliga	Utspänd buk, kräkningar, diarré, förstoppning
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mindre vanliga	Ryggsmärta
Graviditet, puerperium och perinatalperiod	Mindre vanliga	Spontan abort
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga	OHSS, bäckensmärta, bäckenobehag, ömhet i brösten
	Mindre vanliga	Ovarietorsion, smärta i adnexa uteri, prematur ovulation, smärta i brösten
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthet
	Mindre vanliga	Hematom vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, irritabilitet
Undersökningar	Mindre vanliga	Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Mindre vanliga	Smärta vid behandlingen

*Biverkningarna identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Dessutom har ektopisk graviditet och flerbördsgraviditeter rapporterats. Dessa biverkningar anses vara relaterade till ART eller påföljande graviditet.

Som med andra gonadotropiner har, i sällsynta fall, tromboemboli associerats med behandling med Elonva.

Pediatrisk population (14 år och äldre)

Tabellen nedan listar biverkningar med Elonva rapporterade i en klinisk studie med unga män (17 patienter inkluderade) enligt organsystem och frekvens: vanliga (≥ 1/100, < 1/10).

Organsystem	Frekvens1	Biverkning
Magtarmkanalen	Vanliga	Kräkningar
Blodkärl	Vanliga	Värmevallningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Smärta vid injektionsstället

¹ Biverkningar som rapporterats endast en gång är listade som vanliga eftersom en enda rapport höjer frekvensen över 1 %.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Hos kvinnor

Fler än en dos Elonva under samma behandlingscykel eller för hög dos Elonva och/eller (rec)FSH kan öka risken för OHSS (se OHSS i avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Effekterna av en överdos med Elonva hos unga män är okända.

Verkningsmekanism

Korifollitropin alfa är utformat som en långverkande follikelstimulerare med samma farmakodynamiska profil som (rec)FSH men med en markant förlängd FSH-aktivitet. Den förlängda FSH-aktiviteten har uppnåtts genom att man har lagt till den karboxiterminala peptiden från β-subenheten i humant koriongonadotropin (hCG) till β-kedjan i humant FSH. Korifollitropin alfa uppvisar ingen egen LH/hCG-aktivitet.

Hos kvinnor

Tack vare förmågan hos korifollitropin alfa att initiera och bibehålla tillväxt av flera folliklar under en hel vecka kan en subkutan engångsinjektion av rekommenderad dos Elonva ersätta de sju första injektionerna av något dagligt (rec)FSH-preparat under en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering.

Pediatrisk population, unga män (14 år och äldre)

Den långverkande FSH-aktiviteten hos korifollitropin alfa stimulerar de omogna Sertolicellerna i testikeln att initiera gonadutveckling som stöder framtida spermatogenes. Kombinationen av FSH med hCG avser att initiera pubertet genom stimulering av Leydigcellernas funktion och att öka testosteronproduktion tills testikelvolymen når vuxenstorlek.

Klinisk effekt och säkerhet

I tre randomiserade dubbelblinda kliniska studier jämfördes behandling med en subkutan engångsinjektion av Elonva, 100 mikrogram (studien ENSURE) eller 150 mikrogram (studierna ENGAGE och PURSUE), under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering mot behandling med en daglig dos av 150, 200 respektive 300 IE recFSH. Hypofysär hämning med en GnRH-antagonist (daglig dos med injektion av 0,25 mg ganirelixacetat) användes i samtliga tre studier.

I studien ENSURE behandlades under en cykel, 396 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre, med 100 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien ENGAGE behandlades under en cykel, 1 506 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 18 till 36 år med en kroppsvikt på 60 kg eller mer och 90 kg eller mindre, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det co-primära effektmåttet var pågående graviditetsfrekvens och antalet utplockade oocyter. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att två dagar av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

I studien PURSUE behandlades under en cykel, 1 390 friska kvinnor med normal ovulation i åldern 35 till 42 år med en kroppsvikt på 50 kg eller mer, med 150 mikrogram Elonva och hypofysär hämning med en GnRH-antagonist som del av ett ART-program. Det primära effektmåttet var vital graviditetsfrekvens. Antalet utplockade oocyter var ett viktigt sekundärt effektmått. Den totala varaktigheten (median) av stimulering var 9 dagar för båda grupper, vilket indikerar att en dag av recFSH krävdes för att fullborda ovariell stimulering från stimuleringsdag 8 och framåt (inget recFSH gavs på dagen för hCG i denna studie).

Antal utplockade oocyter

I samtliga tre studier resulterade behandling med en engångsinjektion av Elonva, 100 eller 150 mikrogram, under de sju första dagarna av en behandlingscykel för kontrollerad ovariell stimulering i ett högre antal utplockade oocyter jämfört med en daglig dos av recFSH. Skillnaderna var dock inom de fördefinierade marginalerna för ekvivalens (ENGAGE och ENSURE) eller non-inferiority (PURSUE). Se tabell 1 nedan.

Tabell 1: Medelantal utplockade oocyter i ENSURE, ENGAGE och PURSUE

Intent-to-Treat population (ITT)

Parameter	ENSURE (18-36 års ålder) (kroppsvikt: 60 kg eller mindre)		ENGAGE (18-36 års ålder) (kroppsvikt: mer än 60 kg och 90 kg eller mindre)		PURSUE (35-42 års ålder) (kroppsvikt: 50 kg eller mer)
	Elonva 100 µg	recFSH 150 IE	Elonva 150 µg	recFSH 200 IE	Elonva 150 µg	recFSH 300 IE
	N=268	N=128	N=756	N=750	N=694	N=696
Medelantal oocyter	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Skillnad [95% KI]	2,5 [1,2; 3,9]		1,2 [0,5; 1,9]		0,5 [-0,2; 1,2]

Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE

I studien ENGAGE visades non-inferiority i pågående graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Pågående graviditetsfrekvens definierades som närvaro av minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo.

I studien PURSUE visades non-inferiority i vital graviditetsfrekvens mellan Elonva och recFSH. Vital graviditetsfrekvens definierades som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo.

Graviditetsresultaten från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE sammanfattas i tabell 2 nedan.

Tabell 2: Graviditetsresultat från de färska cyklerna i ENGAGE och PURSUE

Intent-to-Treat population (ITT)

Parameter	Färska cykler i ENGAGE† (18-36 års ålder) (kroppsvikt: mer än 60 kg och 90 kg eller mindre)			Färska cykler i PURSUE‡ (35-42 års ålder) (kroppsvikt: 50 kg eller mer)
	Elonva 150 µg	recFSH 200 IE	Skillnad [95% KI]	Elonva 150 µg	recFSH 300 IE	Skillnad [95% KI]
	N=756	N=750		N=694	N=696
Vital graviditetsfrekvens	39,9%	39,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	23,9%	26,9%	-3,0 [-7,3; 1,4]
Pågående graviditetsfrekvens	39,0%	38,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	22,2%	24,0%	-1,9 [-6,1; 2,3]
Frekvens levande födda*	35,6%	34,4%	1,3 [-3,5; 6,1]	21,3%	23,4%	-2,3 [-6,5; 1,9]

^†Det primära effektmåttet i ENGAGE-studien var pågående graviditet (bedömt minst 10 veckor efter överföring av embryo).

^‡Det primära effektmåttet i PURSUE-studien var vital graviditetsfrekvens definierat som procentandelen av försökspersoner med minst ett foster med hjärtaktivitet bedömt 5 till 6 veckor efter överföring av embryo.

^*Frekvens levande födda var sekundärt effektmått i ENGAGE och PURSUE.

I dessa kliniska prövningar var säkerhetsprofilen för en engångsinjektion Elonva jämförbar med dagliga recFSH-injektioner.

Graviditetsresultat från cyklerna med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET)) i ENGAGE och PURSUE

FTET, uppföljningsstudien av ENGAGE, inkluderade kvinnor som upp till ett år efter frysning använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet överförda embryon i FTET-cykler i ENGAGE var 1,7 i båda behandlingsgrupperna.

FTET, uppföljningsstudien av PURSUE, inkluderade kvinnor som inom två år efter den sista frysningen i denna studie använt minst ett upptinat embryo. Medelantalet embryon överförda i FTET-cyklerna i PURSUE var 2,4 i båda behandlingsgrupperna. Denna studie gav även säkerhetsdata på barn födda från frysta embryon.

Det maximala antalet FTET-cykler i FTET-uppföljningsstudien av ENGAGE och PURSUE var 5 respektive 4. Graviditetsresultaten från de två första FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE är sammanställda i tabell 3 nedan.

Tabell 3: Graviditetsresultat från FTET-cyklerna i ENGAGE och PURSUE
Intent-to-Treat Population (ITT)

	FTET-cykler i ENGAGE (18‑36 års ålder) (kroppsvikt: mer än 60 kg och 90 kg eller mindre)						FTET-cykler i PURSUE (35-42 års ålder) (kroppsvikt: 50 kg eller mer)
	Elonva 150 µg			recFSH 200 IE			Elonva 150 µg			recFSH 300 IE
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
FTET-cykel 1a
Pågående graviditet	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Levande födda	-	-	-	-	-	-	43	152	28,3	41	145	28,3
FTET-cykel 2a
Pågående graviditet	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Levande födda	-	-	-	-	-	-	8	23	34,8	6	14	42,9
n = antal försökspersoner med händelsen, N = totala antalet försökspersoner a Per embryoöverföring.

Medfödda missbildningar rapporterade hos barn efter en cykel med överföring av frysta-tinade embryon (Frozen-Thawed Embryo Transfer (FTET))

Efter användning av Elonva föddes 61 barn efter en FTET-cykel i uppföljningsstudien av PURSUE och 607 barn föddes efter färska ART-cykler i studierna ENSURE, ENGAGE och PURSUE kombinerat. Frekvensen av medfödda missbildningar (både allvarliga och mindre allvarliga kombinerat) rapporterade för barn efter en FTET-cykel i uppföljningsstudien av PURSUE (16,4%) var likvärdig med den som rapporterades för barn efter färska ART-cykler i studierna ENSURE, ENGAGE och PURSUE kombinerat (16,8%).

Immunogenicitet

Av de 2 511 kvinnor som behandlades med Elonva, som utvärderades avseende bildning av antikroppar efter behandling, hade fyra (0,16%) tecken på antikroppsbildning, bland dessa hade tre exponerats för Elonva en gång och en hade exponerats två gånger för Elonva. I samtliga fall var dessa antikroppar icke-neutraliserande och störde inte svaret på stimulering eller det normala fysiologiska svaret på ägglossning. Två av dessa fyra kvinnor blev gravida under den behandlingscykel vid vilken antikroppar upptäcktes vilket tyder på att närvaron av icke-neutraliserande antikroppar efter stimulering med Elonva inte är kliniskt relevant.

Pediatrisk population

En öppen effekt- och säkerhetsstudie utfördes för att utvärdera behandling med Elonva i kombination med hCG för att inducera och/eller återställa pubertet och för att indicera och/eller återställa spermatogenes hos 17 unga män i åldern 14 år och äldre för behandling av hypogonadotrop hypogonadism. En inledande period med Elonva i stället för hCG hos unga män med HH inkluderades för att efterlikna det gonadotropina mönstret vid normal pubertet för att stimulera FSH-receptorer på Sertoliceller med korifollitropin alfa före stimulering av LH-receptorer på Leydigceller med hCG. Studien exkluderade män som tidigare hade behandlats med GnRH, gonadotropiner eller testosteron. Elonva administrerades en gång varannan vecka i 64 veckor, enbart Elonva de första 12 veckorna (inledande period), följt av 52 veckor Elonva kombinerat med två veckodoser med hCG (500 till 5000 IE) (kombinerad behandlingsperiod).

Det primära effektmåttet visades genom ökad testikelvolym vilken mättes genom ultraljud som summan av volymerna för vänster och höger testikel. Under behandlingsperioden ökade testikelvolymen uppmätt vecka 64, från ett geometriskt medelvärde på 1,4 ml till 12,9 ml, dvs en medelökning på 9,43 (95% CI; 7,44, 11,97). Det primära måttet för säkerhet visade att korifollitropin alfa var generellt väl tolererat, utan några fall av korifollitropin alfa-antikroppar, inga oväntade värden eller förändringar i kliniska laboratoriedata eller allmäntillstånd (se även avsnitt Biverkningar).

Andra resultat som noterades vecka 64 inkluderade högre testosteronnivåer, ökad tillväxthastighet och utveckling av pubertet (Tanner III, IV och V), vilket tyder på adekvat svar på hCG. Minskande nivåer av anti-müller-hormon och ökning av Inhibin B-nivåer kan tyda på initiering av spermatogenes.

Farmakokinetiska parametrar av korifollitropin alfa utvärderades efter subkutan administrering hos kvinnor som genomgick en behandlingscykel med kontrollerad ovariell stimulering.

Med anledning av den långa halveringstiden för eliminering efter administrering av den rekommenderade dosen är serumkoncentrationen av korifollitropin alfa tillräckligt hög för att upprätthålla tillväxten av multipla folliklar under en hel vecka. Detta motiverar att man ersätter de första sju dagliga injektionerna med (rec)FSH med en subkutan engångsinjektion Elonva vid kontrollerad ovariell stimulering för utveckling av multipla folliklar och graviditet i ART-program (se avsnitt Dosering).

Kroppsvikt är en avgörande faktor vid exponering för korifollitropin alfa. Exponeringen av korifollitropin alfa efter en subkutan engångsinjektion är 665 timmar^*ng/ml (AUC, 426-1 037 timmar^*ng/ml¹) och är likvärdig efter administrering av 100 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på 60 kg eller mindre och 150 mikrogram korifollitropin alfa till kvinnor med en kroppsvikt på mer än 60 kg.

Absorption

Efter en subkutan engångsinjektion av Elonva är den maximala serumkoncentrationen av korifollitropin alfa 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml¹) och uppnås efter 44 timmar (35‑57 timmar¹). Den absoluta biotillgängligheten är 58% (48‑70%¹).

Distribution

Korifollitropin alfa distribueras, metaboliseras och elimineras på liknande sätt som andra gonadotropiner såsom FSH, hCG och LH. Efter att korifollitropin alfa absorberas i blodet distribueras det huvudsakligen till ovarierna och njurarna. Steady-state-distributionsvolym är 9,2 l (6,5–13,1 l¹). Exponeringen för korifollitropin alfa ökar proportionellt med dosen inom intervallet 60 mikrogram till 240 mikrogram.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering av korifollitropin alfa är 70 timmar (59-82 timmar¹) och clearance är 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h¹). Eliminering av korifollitropin alfa sker huvudsakligen via njurarna och elimineringshastigheten kan vara minskad hos patienter med njurinsufficiens (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Levermetabolism bidrar i låg utsträckning till eliminering av korifollitropin alfa.

Andra särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Även om det inte finns tillgängliga data från patienter med nedsatt leverfunktion är det inte troligt att nedsatt leverfunktion påverkar den farmakokinetiska profilen av korifollitropin alfa.

¹Förväntat intervall för 90% av försökspersonerna.

Pediatrisk population

I en studie med unga män, 14 år till yngre än 18 år, med hypogonadotrop hypogonadism (n=17) som fick Elonva administrerat, 100 mikrogram (kroppvikt mindre än 60 kg) eller 150 mikrogram (kroppsvikt mer än 60 kg) Elonva administrerat, en gång varannan vecka, var serum C_min koncentrationerna av Elonva 591 ng/ml (två veckor efter dosering) när enbart Elonva administrerades och 600 ng/ml när Elonva administrerades tillsammans med hCG (givet två gånger i veckan). Serumkoncentrationer av Elonva var jämförbara hos deltagare som fick doser av Elonva på 100 mikrogram och 150 mikrogram.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet och säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier i råtta och kanin visade ingen ogynnsam påverkan av korifollitropin alfa på fertiliteten. Administrering av korifollitropin alfa till råttor och kaniner strax före och direkt efter parning och under tidig dräktighet resulterade i embryotoxicitet. Hos kaniner observerades teratogenicitet när Elonva administrerades före parning. Både embryotoxicitet och teratogenicitet betraktas som en konsekvens av det superovulatoriska tillståndet hos djuret, vilket innebär att det inte förmår att understödja utvecklingen av ett antal embryon över ett fysiologiskt tak. Relevansen av dessa uppgifter för den kliniska användningen av Elonva är begränsad.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Elonva 100 mikrogram injektionsvätska, lösning

Varje förfylld spruta innehåller 100 mikrogram korifollitropin alfa^* i 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

Elonva 150 mikrogram injektionsvätska, lösning

Varje förfylld spruta innehåller 150 mikrogram korifollitropin alfa* i 0,5 ml injektionsvätska, lösning.

^* korifollitropin alfa är ett glykoprotein framställt i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitrat

Sackaros

Polysorbat 20

Metionin

Natriumhydroxid (för justering av pH)

Saltsyra (för justering av pH)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Korifollitropin alfa

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).

Får ej frysas.

För patientens bekvämlighet kan produkten förvaras vid eller under 25°C under maximalt 1 månad.

Förvara sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Använd inte Elonva om lösningen inte är klar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar och färglös vattenhaltig lösning.