Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Humira®


ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AbbVie

Injektionsvätska, lösning 40 mg/0,8 ml
(Klar, genomskinlig lösning)

Immunsuppressiva medel, TNF-α-hämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AB04
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Vid nyinsättning av TNF-hämmare subventioneras Humira endast för patienter där etanercept inte är lämpligt. Denna begränsning gäller vid indikationerna reumatoid artrit, axial spondylartrit, psoriasisartrit och plackpsoriasis.


Texten är baserad på produktresumé: 10 november 2017

Indikationer


Juvenil idiopatisk artrit


Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit


Humira i kombination med metotrexat är indicerat för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, hos patienter från 2 års ålder som har svarat otillräckligt på en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs). Humira kan ges som monoterapi vid intolerans för metotrexat eller då fortsatt behandling med metotrexat är olämplig (för effekt vid monoterapi, se "Farmakodynamik"). Humira har inte studerats hos patienter yngre än 2 år.


Entesitrelaterad artrit


Humira är indicerat för behandling av aktiv entesitrelaterad artrit hos patienter, 6 år och äldre, som inte svarat på eller som inte tolererar konventionell terapi (se "Farmakodynamik").


Pediatriska patienter med plackpsoriasis


Humira är indicerat för behandling av svår kronisk plackpsoriasis hos barn och ungdomar från 4 års ålder som inte har svarat på eller som är olämpliga för topikal behandling och ljusbehandling.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom


Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom hos pediatriska patienter (från 6 års ålder) som inte har svarat på konventionell terapi inklusive primär nutritionsterapi och en kortikosteroid och/eller en immunomodulerare eller som är intoleranta mot eller har kontraindikationer mot sådan behandling.


Ungdomar med hidradenitis suppurativa


Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv hidradenitis suppurativa (acne inversa) hos ungdomar från 12 års ålder som inte har svarat tillräckligt på konventionell systemisk HS-behandling (se "Farmakodynamik" och "Farmakokinetik").


Pediatriska patienter med uveit

Humira är indicerat för behandling av pediatrisk icke-infektiös kronisk främre uveit hos patienter från 2 års ålder som inte har svarat tillräckligt eller som inte tolererar konventionell behandling eller där konventionell behandling inte är lämpligt.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något utav hjälpämnena.


Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner.


Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV).

Dosering

Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av de sjukdomar Humira är indicerat för. Oftalmologer rekommenderas att konsultera en lämplig specialist innan behandling med Humira påbörjas (se "Varningar och försiktighet"). Patienter som behandlas med Humira ska ges ett speciellt patientkort.


Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov.


Dosering


Pediatrisk population


Juvenil idiopatisk artrit


Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit från 2 till 12 års ålder


Den rekommenderade dosen av Humira för patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, 2-12 år, är 24 mg/m² kroppsyta upp till en max singeldos på 20 mg adalimumab (för patienter 2-<4 år) och upp till en max singeldos på 40 mg adalimumab (för patiener 4-12 år) administrerat varannan vecka via subkutan injektion. Injektionsvolymen baseras på patienternas längd och vikt (tabell 1).

Tabell 1


Humira dosering i milliliter (ml)

per längd och vikt på patienter med Polyartikulär Juvenil Idiopatisk Artrit och Entesitrelaterad Artrit


Längd

(cm)

Total kroppsvikt (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0,2

0,3

0,3

0,3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

90

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

-

-

-

-

-

-

-

100

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

-

-

-

-

-

110

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

-

-

120

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

130

-

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

140

-

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

150

-

-

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

160

-

-

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

170

-

-

-

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

180

-

-

-

-

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Max singeldos är 40 mg (0,8 ml)


Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit från 13 års ålder


För patienter från 13 års ålder, administreras dosen 40 mg varannan vecka oberoende av kroppsyta.


Tillgänglig data tyder på att kliniskt svar vanligtvis erhålls inom 12 veckors behandling. Fortsatt behandling ska noga övervägas hos patienter som inte svarar inom detta tidsintervall.


Det finns ingen relevant användning av Humira för patienter under 2 år för denna indikation.


Entesitrelaterad artrit


Den rekommenderade dosen av Humira hos patienter med entesitrelaterad artrit, 6 år och äldre, är 24 mg/m2 kroppsyta upp till en maximal singeldos på 40 mg adalimumab administrerad varannan vecka som subkutan injektion. Volymen på injektionen baseras på patientens längd och vikt (tabell 1).


Humira har inte studerats hos patienter med entesitrelaterad artrit yngre än 6 år.


Pediatriska patienter med plackpsoriasis


Den rekommenderade dosen av Humira är 0,8 mg per kg kroppsvikt (upp till maximalt 40 mg per dos) administrerad som en subkutan injektion varje vecka för de två första doserna och därefter varannan vecka. Fortsatt behandling längre än 16 veckor ska noga övervägas hos patienter som inte svarat på behandlingen inom den tidsperioden.


Om återinsättning av Humira är motiverat ska ovanstående dosering och behandlingslängd följas.


Säkerheten för Humira hos pediatriska patienter med plackpsoriasis har studerats i ett genomsnitt av 13 månader.


Det finns ingen relevant användning av Humira hos barn som är yngre än 4 år för denna indikation.


Injektionsvolymen baseras på patientens vikt (se tabell 2).


Tabell 2

Dos av Humira i milliliter (ml) baserat på vikt för pediatriska patienter med psoriasis

Kroppsvikt(kg)

Dos till pediatriska patienter med psoriasis

13-16

0,2 ml (10 mg)

17-22

0,3 ml (15 mg)

23-28

0,4 ml (20 mg)

29-34

0,5 ml (25 mg)

35-40

0,6 ml (30 mg)

41-46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)


Ungdomar med hidradenitis suppurativa (från 12 års ålder som väger minst 30 kg)


Det finns inga kliniska studier med Humira hos ungdomar med HS. Doseringen av Humira hos dessa patienter har bestämts genom farmakokinetisk modellering och simulering (se "Farmakokinetik").


Den rekommenderade doseringen av Humira är 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg varannan vecka med start vecka 1 genom en subkutan injektion.


Hos ungdomar med ett otillräckligt svar på Humira 40 mg varannan vecka kan en ökning av doseringsfrekvensen till 40 mg varje vecka övervägas.


Vid behov kan antibiotika ges fortsatt under behandling med Humira. Det rekommenderas att patienten dagligen använder en topikal antiseptisk lösning på sina HS-lesioner under behandling med Humira.


Fortsatt behandling efter 12 veckor ska noggrant övervägas hos en patient som inte svarat inom denna tidsperiod.


Om behandlingen avbryts kan Humira återinsättas vid behov.


Nyttan och risken med fortsatt långtidsbehandling bör utvärderas regelbundet (se data för vuxna i "Farmakodynamik").


Det finns ingen relevant användning av Humira hos barn yngre än 12 år för denna indikation.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom <40 kg:


Den rekommenderade induktionsdoseringen av Humira för pediatriska patienter med måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom är 40 mg vid vecka 0 följt av 20 mg vid vecka 2. I de fall som kräver ett snabbare behandlingssvar så kan 80 mg vid vecka 0 (dosen kan administreras som två injektioner på en dag), 40 mg vid vecka 2 användas, med medvetenheten att risken för biverkningar kan vara högre med användning av den högre induktionsdosen.


Efter induktionsbehandling så är den rekommenderade dosen 20 mg varannan vecka via subkutan injektion. Vissa patienter som ej får tillräckligt svar kan ha nytta av att öka doseringen till Humira 20 mg varje vecka.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom ≥40 kg:


Den rekommenderade induktionsdoseringen av Humira för pediatriska patienter med måttlig till svår, aktiv Crohns sjukdom är 80 mg vid vecka 0 följt av 40 mg vid vecka 2. I de fall som kräver ett snabbare behandlingssvar så kan 160 mg vid vecka 0 (dosen kan administreras som fyra injektioner på en dag eller som två injektioner per dag under två dagar i följd), 80 mg vid vecka 2 användas, med medvetenheten att risken för biverkningar kan vara högre med användning av den högre induktionsdosen.


Efter induktionsbehandling så är den rekommenderade dosen 40 mg varannan vecka via subkutan injection. Vissa patienter som ej får tillräckligt svar kan få ett bättre svar från att öka doseringen till Humira 40 mg varje vecka.


Fortsatt behandling ska noga övervägas hos patienter som ej svarar efter 12 veckor.


Det finns ingen relevant användning av Humira för barn under 6 år för denna indikation.


Pediatriska patienter med uveit

Det saknas erfarenhet av behandling med Humira utan samtidig behandling med metotrexat vid pediatrisk uveit.


Pediatriska patienter med uveit < 30 kg:


Den rekommenderade dosen av Humira är 20 mg varannan vecka i kombination med metotrexat.


När behandling med Humira påbörjas, kan en laddningsdos på 40 mg administreras en vecka före start av underhållsbehandlingen. Inga kliniska data finns tillgängliga för användning av en laddningsdos av Humira hos barn < 6 år (se "Farmakokinetik").


Pediatriska patienter med uveit 30 kg:


Den rekommenderade dosen av Humira är 40 mg varannan vecka i kombination med metotrexat.


När behandling med Humira påbörjas, kan en laddningsdos på 80 mg administreras en vecka före start av underhållsbehandlingen.


Det finns ingen relevant användning av Humira hos barn under 2 år för denna indikation.


Det rekommenderas att nyttan och risken med fortsatt långtidsbehandling utvärderas årligen (se "Farmakodynamik").


Försämrad njur- och/eller leverfunktion


Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras.


Administreringssätt


Humira administreras via subkutan injektion. Kompletta användarinstruktioner finns i bipacksedeln.


En 40 mg penna och en 40 mg förfylld spruta finns också tillgänglig för patienter som ska administrera en full dos på 40 mg.

Varningar och försiktighet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och tillverkningssatsnumret på det administrerade läkemedlet tydligt noteras i patientens journal.


Infektioner


Patienter som tar TNF-antagonister är mer mottagliga för allvarliga infektioner. Försämrad lungfunktion kan öka risken för att utveckla infektioner. Patienter måste därför monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fyra månader, ska monitorering fortsätta under denna period.


Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Hos patienter som har exponerats för tuberkulos och patienter som har rest i områden med hög risk för tuberkulos och endemiska mykoser såsom histoplasmos, koccidiomykos, eller blastomykos, ska risk och nytta med Humirabehandling övervägas före behandlingen påbörjas (se Andra opportunistiska infektioner).


Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira ska monitoreras noga och genomgå en fullständig diagnostisk utvärdering. Behandling med Humira ska avbrytas om en patient utvecklar en ny allvarlig infektion eller sepsis och lämplig antimikrobiell eller antimykotisk behandling ska påbörjas, tills infektionerna är under kontroll. Läkare ska vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga, inklusive samtidig användning av immunosuppressiva läkemedel.


Allvarliga infektioner


Allvarliga infektioner, inklusive sepsis, pga. bakteriell, mykobakteriell, invasiva svamp-, parasit-, virus- eller andra opportunistiska infektioner såsom listerios, legionella och pneumocystis har rapporterats hos patienter som får Humira.


Andra allvarliga infektioner som har setts i kliniska prövningar inkluderar pneumoni, pyelonefrit, septisk artrit och septicemi. Sjukhusinläggning eller dödlig utgång associerad med infektioner har rapporterats.


Tuberkulos


Tuberkulos inklusive reaktivering och nyinsjuknande i tuberkulos, har rapporterats hos patienter som tar Humira. Rapporterna inkluderade fall av pulmonell och extrapulmonell (dvs. disseminerad) tuberkulos.


Före behandlingsstart med Humira måste alla patienter utvärderas för både aktiv och inaktiv (”latent”) tuberkulosinfektion. Denna utvärdering ska inkludera en detaljerad klinisk utvärdering av patienthistorik av tuberkulos eller möjlig tidigare exponering för människor med aktiv tuberkulos och tidigare och/eller pågående immunosuppressiv behandling. Lämpliga screeningtest (dvs tuberkulintest och lungröntgen) ska utföras på alla patienter (lokala rekommendationer kan förekomma). Det rekommenderas att utförandet och resultatet av dessa tester noteras på patientkortet. Förskrivare påminns om risken för falska negativa tuberkulintestresultat, speciellt hos patienter med allvarlig sjukdom eller som är immunosupprimerade.


Om aktiv tuberkulos är diagnostiserad så får ej behandling med Humira påbörjas.


I alla situationer som beskrivs nedan ska risk-nytta balansen av behandling noga övervägas.


Om latent tuberkulos misstänks ska en läkare konsulteras, som har erfarenhet av tuberkulosbehandling.


Om latent tuberkulos upptäcks, ska lämplig behandling med anti-tuberkulosprofylax ges, innan Humirabehandling påbörjas i enlighet med gällande lokala riktlinjer.


Användning av anti-tuberkulosprofylax ska också övervägas före behandlingsstart med Humira med många eller signifikanta riskfaktorer för tuberkulos trots negativ tuberkulintest och hos patienter med en tidigare historia av latent eller aktiv tuberkulos hos de patienter där en adekvat behandling ej kan bekräftas.


Trots profylaxbehandling av tuberkulos så har fall av reaktiverad tuberkulos setts hos patienter som behandlas med Humira. Några patienter som behandlats framgångsrikt för aktiv tuberkulos har insjuknat i tuberkulos igen under behandling med Humira.


Patienter ska uppmanas att söka läkarhjälp vid tecken/symtom som kan tyda på en tuberkulosinfektion (t.ex. ihållande hosta, viktnedgång, lätt feber, allmän svaghet inträffar under eller efter behandling med Humira).


Andra opportunistiska infektioner


Opportunistiska infektioner, inklusive invasiv svampinfektion har setts hos patienter som får Humira. Dessa infektioner har inte konsekvent blivit synliggjorda hos patienter som tar TNF-antagonister och detta har resulterat i förseningar i lämplig behandling, som ibland resulterat i dödlig utgång.


Hos patienter som utvecklar tecken och symtom såsom feber, sjukdomskänsla, viktnedgång, svettning, hosta, dyspné och/eller lunginfiltrat eller andra allvarliga systemiska symtom med eller utan samtidig chock ska en invasiv svampinfektion misstänkas och Humirabehandling ska snabbt avslutas. Diagnos och administrering av empirisk svampbehandling hos dessa patienter bör ske i samråd med en läkare med specialistkunskap om patienter med invasiva svampinfektioner.


Hepatit B reaktivering


Reaktivering av hepatit B har inträffat hos patienter som är kroniska bärare av detta virus (d.v.s. ytantigen positiva) och som har fått TNF-antagonister inklusive Humira. Vissa fall har haft dödlig utgång. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Humira startas. För patienter som testas positiva för hepatit B infektion, rekommenderas en konsultation med en läkare med erfarenhet av att behandla hepatit B.


Bärare av HBV som behöver behandling med Humira ska noga övervakas för tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och åtskilliga månader efter att behandling har avslutats. Data saknas avseende behandling av patienter som är bärare av HBV med anti-viral behandling tillsammans med TNF-antagonist, för att förebygga HBV-reaktivering. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering, ska behandling med Humira avbrytas och effektiv antiviral behandling och lämplig ytterligare behandling påbörjas.


Neurologiska händelser


Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med nytt skov eller exacerbation av kliniska symtom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet, inklusive multipel skleros och optisk neurit samt perifer demyelinerande sjukdom, inklusive Guillain-Barré syndrom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterade symtom som överensstämmer med en diagnos på centrala eller perifera demyeliniserande tillstånd; att avbryta behandling med Humira ska övervägas om något av dessa tillstånd utvecklas. Det finns ett känt samband mellan intermediär uveit och centrala demyeliniserande tillstånd. En neurologisk utvärdering ska göras hos patienter med icke-infektiös intermediär uveit innan Humira-behandling startas och regelbundet under behandlingen för att utvärdera underliggande eller påbörjade centrala demyeliniserande tillstånd.


Allergiska reaktioner


Allvarliga allergiska reaktioner associerade med Humira var sällsynta i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var mindre vanliga i de kliniska studierna. Rapporter om allvarliga allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats efter Humira-administrering. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig allergisk reaktion skulle inträffa ska administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas.


Immunosuppression


I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd överkänslighet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T-, B-, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler.


Maligniteter och lymfoproliferativa störningar


Fler fall av maligniteter, inklusive lymfom har observerats bland patienter som får TNF-antagonister i jämförelse med kontrollpatienter, i den kontrollerade delen av kliniska prövningar med TNF-antagonister. Denna händelse är dock sällsynt. Efter marknadsföring har leukemifall rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonist. Det finns en ökad bakgrundsrisk för lymfom och leukemi hos reumatoid artrit patienter med långvarig, högaktiv, inflammatorisk sjukdom, vilket komplicerar riskberäkningen. Med nuvarande kunskap kan man inte utesluta en möjlig risk för utveckling av lymfom, leukemi och andra maligna sjukdomar hos patienter som behandlas med en TNF-antagonist.


Maligniteter, vissa med dödlig utgång, har rapporterats bland barn, ungdomar och unga vuxna (upp till 22 års ålder) som behandlats med TNF- antagonist (behandlingsstart ≤18 års ålder), inklusive adalimumab efter marknadsföring. Ungefär hälften av fallen var lymfom. De andra fallen representerade olika maligniteter och inkluderade sällsynta maligniteter vanligtvis associerade med immunosuppression. En risk för utvecklande av maligniteter hos barn och ungdomar behandlade med TNF- antagonist kan inte uteslutas.


Sällsynta fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter marknadsföring identifierats hos patienter som behandlas med adalimumab. Denna sällsynta form av T-cellslymfom har ett mycket aggressivt förlopp och är vanligtvis dödlig. Vissa av dessa hepatospleniska T-cellslymfom med Humira har inträffat hos unga vuxna patienter som samtidigt behandlats med azatioprin eller 6-merkaptopurin för inflammatorisk tarmsjukdom. Den potentiella risken med kombination av azatioprin eller merkaptopurin tillsammans med Humira ska noga övervägas. En risk för utvecklande av hepatospleniskt T-cellslymfom hos patienter som behandlas med Humira kan inte uteslutas.


Inga studier har gjorts som inkluderar patienter med en historik av malignitet eller hos de som fortsätter med behandling efter utvecklande av malignitet. Således ska ytterligare försiktighet iakttas då man överväger Humira behandling av dessa patienter.


Alla patienter och speciellt de patienter som har behandlats med betydande mängd immunosuppressiv behandling eller psoriasispatienter som behandlats med PUVA ska undersökas för förekomsten av icke-melanom hudcancer före och under behandling med Humira. Melanom och Merkel-cellscarcinom har också rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister inklusive adalimumab.


I en utvärderande klinisk studie som undersökte användningen av en annan TNF-antagonist, infliximab, hos patienter med måttlig till allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), rapporterades fler maligniteter, mestadels i lungan och halsen, hos de infliximab-behandlade patienterna än hos kontrollpatienterna. Alla patienterna hade en historik av storrökning. Användning av någon TNF-antagonist hos KOL-patienter ska därför ske med försiktighet, liksom användning hos patienter som beroende på storrökning har en ökad risk för malignitet.


Med tillgängliga data är det inte känt om behandling med adalimumab påverkar risken för att utveckla dysplasi eller koloncancer. Alla patienter med ulcerös kolit vilka löper ökad risk för dysplasi eller koloncarcinom (t ex patienter med långvarig ulcerös kolit eller primär skleroserande kolangit) eller som har dysplasi eller koloncarcinom i anamnesen bör undersökas regelbundet med avseende på dysplasi innan behandling och under hela sjukdomsförloppet. Denna undersökning bör omfatta koloskopi och biopsier enligt lokala rekommendationer. Melanom och Merkel-cellscarcinom har också rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister inklusive adalimumab.


Hematologiska reaktioner


Sällsynta fall av pancytopeni som inkluderar aplastisk anemi har rapporterats för TNF-antagonister. Hematologiska biverkningar, kliniskt signifikant cytopeni (t.ex. trombocytopeni, leukopeni) inkluderad, har rapporterats för Humira. Samtliga patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de utvecklar tecken och symtom som indikerar bloddyskrasi (t.ex. långvarig feber, blåmärke, blödning, blekhet) under pågående behandling med Humira. Behandlingsuppehåll med Humira ska övervägas hos patienter med konstaterad signifikant hematologisk avvikelse.


Vaccinationer


Liknande antikroppssvar på standard 23-valent pneumokockvaccination och trivalent influensavirus-vaccination sågs i en studie hos 226 vuxna med reumatoid artrit som behandlades med adalimumab eller placebo. Ingen data finns tillgänglig på den sekundära spridningen av infektion av levande vaccin hos patienter som behandlas med Humira.


Det rekommenderas att pediatriska patienter, om möjligt, vaccineras enligt gällande riktlinjer för allmän vaccination före behandling med Humira påbörjas.


Patienter på Humira kan få vaccinationer samtidigt, förutom med levande vacciner. För spädbarn som exponerats för adalimumab under graviditeten rekommenderas ej administrering av levande vaccin förrän 5 månader efter moderns sista adalimumabinjektion under graviditeten.


Kronisk hjärtsvikt


I en klinisk prövning med en annan TNF antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Även fall med försämring av kronisk hjärtsvikt har rapporterats hos patienter som använder Humira. Humira ska användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se “Kontraindikationer”). Behandling med Humira ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt.


Autoimmuna processer


Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Om en patient utvecklar symtom som påminner om lupusliknande syndrom efter behandling med Humira och är positiv för antikroppar mot dubbelsträngat DNA, ska ytterligare behandling med Humira inte ges.


Samtidig administrering av biologiska DMARDs eller TNF-antagonister


I kliniska studier sågs vid samtidig användning av anakinra och en annan TNF-antagonist, etanercept, allvarliga infektioner utan att man såg ökad klinisk fördel jämfört med etanercept ensamt. Beroende på biverkningsbilden som sågs vid kombinationen av etanercept med anakinra terapi, kan troligen liknande toxicitet förväntas vid kombination med anakinra och andra TNF-antagonister. Därför är kombinationen av adalimumab och anakinra inte att rekommendera (se “Interaktioner”).


Samtidig administrering av adalimumab med andra biologiska DMARDs (ex. anakinra och abatecept) eller andra TNF-antagonister rekommenderas inte baserat på den möjliga ökade risken för infektioner, inklusive allvarliga infektioner och andra potentiella farmakologiska interaktioner (se “Interaktioner”).


Kirurgi


Det finns begränsad erfarenhet gällande säkerhet vid kirurgiska ingrepp på patienter behandlade med Humira. Adalimumabs långa halveringstid ska tas i beaktande om ett kirurgiskt ingrepp planeras. En patient som fordrar kirurgi under pågående Humira-behandling bör övervakas noggrant för infektioner och adekvat behandling bör insättas. Det finns begränsad erfarenhet gällande säkerhet bland patienter som genomgår proteskirurgi under pågående Humira-behandling.


Tunntarmsobstruktioner


Uteblivet svar på behandling för Crohns sjukdom kan indikera en fixerad fibrotisk striktur som kan behöva opereras. Tillgänglig data tyder på att Humira inte förvärrar eller orsakar strikturer.


Äldre


Frekvensen av allvarliga infektioner var högre hos de Humira-behandlade patienterna över 65 år (3,7%) än hos de under 65 år (1,5%). Vissa av dessa hade dödlig utgång. Särskild uppmärksamhet krävs avseende risken för infektion vid behandling av äldre.


Pediatrisk population


Se Vaccinationer ovan.

Interaktioner

Humira har studerats hos reumatoid artrit, polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och psoriasisartrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var lägre när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar, ökad clearance och minskad effekt av adalimumab.


Kombinationen av Humira och anakinra eller Humira och abatacept rekommenderas inte.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Data från behandling av gravida kvinnor med Humira är begränsade.


I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet av adalimumab finns inte.


Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet.


Adalimumab kan överföras via placenta till serum hos nyfödda barn som är födda av kvinnor som behandlats med adalimumab under graviditet. Som en följd kan dessa nyfödda barn ha en ökad risk för infektion. Administrering av levande vaccin till nyfödda som har exponerats för adalimumab i livmodern rekommenderas inte i minst 5 månader efter moderns sista adalimumab-injektion under sin graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag.


Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira.

Fertilitet

Preklinisk data på fertilitetseffekter av adalimumab finns ej tillgängliga.


Kvinnor i fertil ålder, preventivmedel hos män och kvinnor


Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira.

Trafik

Humira kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Svindel och försämrad syn kan inträffa vid administrering av Humira.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen


Humira studerades hos 9506 patienter i pivotala kontrollerade och öppna studier i upp till 60 månader eller längre. Dessa studier innefattade såväl reumatoid artrit-patienter med kort- och långvarig sjukdomshistoria, juvenil idiopatisk artrit-patienter (polyartikulär juvenil idiopatisk artrit- och entesitrelaterad artrit) som patienter med axial spondylartrit (ankyloserande spondylit och axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS), psoriasisartrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, psoriasis, hidradenitis suppurativa och uveit. Pivotala kontrollerade studier innefattade 6089 patienter som behandlats med Humira och 3801 patienter som erhållit placebo eller aktiv jämförande substans under den kontrollerade studieperioden.


Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, kontrollerade delen av pivotala studier var 5,9% för patienter som fick Humira och 5,4% för kontrollbehandlade patienter.


De mest rapporterade biverkningarna är infektioner (såsom nasofaryngit, övre luftvägsinfektioner och sinuit), reaktioner på injektionsstället (erytem, kliande blödning, smärta eller svullnad), huvudvärk och muskuloskeletal smärta.


Allvarliga biverkningar har rapporterats för Humira. TNF-antagonister såsom Humira påverkar immunsystemet och dess användning i kroppens försvar mot infektion och cancer.

Dödliga och livshotande infektioner (inklusive sepsis, opportunistiska infektioner och Tbc), HBV-reaktivering och olika maligniteter (inklusive leukemi, lymfom och HSTCL) har också rapporterats vid användning av Humira.


Allvarliga hematologiska, neurologiska och autoimmuna reaktioner har också rapporterats. Dessa inkluderar sällsynta rapporter av pancytopeni, aplastisk anemi, central och perifer demyelinerande händelser och rapporter av lupus, lupus-relaterade tillstånd och Stevens-Johnson syndrom.


Pediatrisk population


Biverkningar hos pediatriska patienter


Generellt sett var biverkningarna som sågs hos pediatriska patienter liknande de som sågs hos vuxna patienter både i frekvens och sort.


Lista över biverkningar i tabellform


Följande lista med biverkningar är baserad på erfarenhet från kliniska prövningar och erfarenheter efter marknadsföring och visas i tabell 3 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens: mycket vanliga (≥1/10); (vanliga ≥1/100 till ≤ 1/10); mindre vanliga (≥1/1000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 0000 till < 1/1000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data). Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Den högsta frekvensen som setts inom de olika indikationerna har inkluderats. En asterisk (*) syns i kolumnen för organklass om ytterligare information finns att hitta någon annanstans i avsnitten Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Biverkningar.


Tabell 3
Biverkningar

Organklass

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer*

Mycket vanliga

Luftvägsinfektioner (inklusive nedre och övre luftvägsinfektion, pneumoni, sinusit, faryngit, nasofaryngit och herpesviruspneumoni)

Vanliga

Systemiska infektioner (inklusive sepsis, candida och influensa), intestinala infektioner (inklusive viral gastroenterit), hud och mjukdelsinfektion (inklusive paronyki, celluliter, impetigo, nekrotiserande fasciit och herpes zoster), öroninfektioner, orala infektioner (inklusive herpes simplex, oral herpes och tandinfektioner), infektioner i reproduktionsorganen (inklusive vulvovaginal mykotisk infektion), urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit), svampinfektioner, ledinfektioner

Mindre vanliga

Neurologiska infektioner (inklusive viral meningit), opportunistiska infektioner och tuberkulos (inklusive koccidioidomykos, histoplasmos och mykobakterium avium komplex infektion), bakterieinfektion, ögoninfektion, divertikulit1)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)*

Vanliga

Hudcancer exklusive melanom (inklusive basalcellcarcinom och skivepitelcancer), benign neoplasm

Mindre vanliga

Lymfom**, solid organneoplasm (inklusive bröstcancer, lungneoplasm och tyroidea neoplasm), melanom**

Sällsynt

Leukemi1)

Ingen känd frekvens

Hepatospleniskt T-cell lymfom1),

Merkel-cellscarcinom (neuroendokrin carcinom i huden) 1)

Blodet och lymfsystemet*

Mycket vanliga

Leukopeni (inklusive neutropeni och agranulocytos), anemi

Vanliga

Leukocytos, trombocytopeni

Mindre vanliga

Idiopatisk tromobytopen purpura

Sällsynta

Pancytopeni

Immunsystemet*

Vanliga

Hypersensitivitet, allergier (inklusive säsongsallergi)

Mindre vanliga

Sarkoidos1), vaskulit

Sällsynta

Anafylaxi1)

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Förhöjda lipider

Vanliga

Hypokalemi, förhöjda urinsyror, avvikande natrium i blod, hypokalcemi, hyperglykemi, hypofosfatemi, dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Humörsvängningar (inklusive depression), ångest, sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet*

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Parestesi (inklusive hypoastesi), migrän, nervrotskompression

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär olycka1), tremor, neuropati

Sällsynta

Multipel skleros, demyelinerande sjukdomar (t.ex. optisk neurit, Guillain-Barré syndrom)1)

Ögon

Vanliga

Synnedsättning, konjunktivit, blefarit, ögonsvullnad

Mindre vanliga

Diplopi

Öron och balansorgan

Vanliga

Yrsel

Mindre vanliga

Dövhet, tinnitus

Hjärtat*

Vanliga

Takykardi

Mindre vanliga

Hjärtinfarkt1) arytmi, kronisk hjärtsvikt

Sällsynta

Hjärtstillestånd

Blodkärl

Vanliga

Hypertension, rodnad, hematom

Mindre vanliga

Aortaaneurysm, vaskulär artärocklusion, tromboflebit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum*

Vanliga

Astma, dyspné, hosta

Mindre vanliga

Pulmonell embolism1), interstitiell lungsjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom, intersitiell lungsjukdom, pneumonit, pleural effusion1)

Sällsynta

Pulmonell fibros1)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Buksmärta, illamående och kräkning

Vanliga

Gastrointestinal blödning, dyspepsi, gastroesofageal reflux sjukdom, sicca syndrom

Mindre vanliga

Pankreatit, dysfagi, ansiktsödem

Sällsynta

Intestinal perforation1)

Lever och gallvägar*

Mycket vanliga

Förhöjda leverenzymer

Mindre vanliga

Kolecystit och kolelitias, leversteatos, förhöjt bilirubin

Sällsynta

Hepatit, reaktivering av hepatit B1) autoimmun hepatit1)

Ingen känd frekvens

Leversvikt1)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag (inklusive exfoliativa hudutslag)

Vanliga

Nytt utbrott av eller förvärrande av psoriasis (inklusive palmoplantar pustular psoriasis)1),

urtikaria, blåmärken (inklusive purpura), dermatit (inklusive eksem), sköra naglar, hyperhidros, alopeci1), pruritus

Mindre vanliga

Nattsvettningar, ärr

Sällsynta

Erytema multiforme1), Stevens-Johnson syndrom1), angioödem1), kutan vaskulit1)

Ingen känd frekvens

Förvärrande av dermatomyosit symtom1)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskuloskeletal smärta

Vanliga

Muskelspasmer (inklusive förhöjt blodkreatininfosfokinas)

Mindre vanliga

Rabdomyolys, Systemisk lupus erytematos

Sällsynta

Lupus-liknande syndrom1

Njurar och urinvägar

Vanliga

Försämrad njurfunktion, hematuri

Mindre vanliga

Nokturi

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället*

Mycket vanliga



Reaktion vid injektionsstället (inklusive erytem vid injektionsstället)

Vanliga

Bröstsmärta, ödem, feber1)

Mindre vanliga

Inflammation

Undersökningar*

Vanliga

Koagulations- och blödningsstörningar (inklusive förlängd aktiverad partiell tromboplastintid), positivt autoantikroppstest (inklusive dubbelsträngad DNA), förhöjt blodlaktatdehydrogenas

Skador, förgiftningar*

och behandlingskomplikationerr

Mindre vanliga

Försämrad läkning


* Ytterligare information kan hittas i avsnitten "Kontraindikationer", "Varningar och försiktighet" och "Biverkningar"

** Inklusive öppna förlängsningsstudier

1) Inklusive spontanrapporterad data


Förklaring av utvalda biverkningar


Reaktioner på injektionsstället


I de pivotala kontrollerade studierna hos vuxna och barn utvecklade 12,9% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erytem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 7,2% av patienterna som fick placebo eller aktiv jämförande substans. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts.


Infektioner


I de pivotala kontrollerade studierna hos vuxna och barn uppgick infektionsnivån till 1,51 per patientår hos Humira-behandlade patienter och 1,46 per patientår hos patienter behandlade med placebo- eller aktiv kontroll. Infektionerna bestod huvudsakligen i nasofaryngit, övre luftvägsinfektion och bihåleinflammation. Flertalet patienter fortsatte med Humira efter utläkt infektion.


Incidensen av allvarliga infektioner uppgick till 0,04 per patientår hos Humira-behandlade patienter och 0,03 per patientår hos patienter behandlade med placebo eller aktiv kontroll.


I kontrollerade och öppna studier hos vuxna och barn med Humira har allvarliga infektioner (inklusive dödliga infektioner, dock sällan förekommande) rapporterats. Dessa rapporter innefattar fall av tuberkulos (inklusive miliär och extrapulmonella lokalisationer) och invasiva opportunistiska infektioner (t e x disseminerad och extrapulmonell histoplasmos, blastomykos, koccidioidomykos, pneumocystit, candidias- aspergillos- och listerios-infektion). De flesta fallen av tuberkulos inträffade inom de första åtta månaderna efter behandlingsstart och kan tänkas återspegla återfall av latent sjukdom.


Maligniteter och lymfoproliferativa störningar


Inga maligniteter observerades hos 249 pediatriska patienter med en exponeringstid av 655,6 patientår i Humira-studier hos patienter med juvenil idiopatisk artrit (polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och entesitrelaterad artrit). Dock observerades inga maligniteter hos 192 pediatriska patienter med en exponering av 498,1 patientår under Humira studier på pediatriska patienter med Crohns sjukdom. Inga maligniteter observerades hos 77 pediatriska patienter med en exponeringstid av 80,0 patientår i Humira-studier hos pediatriska patienter med kronisk plackpsoriasis. Inga maligniteter observerades hos 60 pediatriska patienter med en exponeringstid av 58,4 patientår i en Humira-studie på pediatriska patienter med uveit.


Under de kontrollerade delarna av de pivotala Humira-studierna hos vuxna som var minst 12 veckor långa hos patienter med måttlig till allvarligt aktiv reumatoid artrit, ankyloserande spondylit, axial spondylartrit utan radiografiska tecken på AS, psoriasisartrit, psoriasis, hidradenitis suppurativa, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och uveit sågs andra maligniteter än lymfom och icke-melanom hudcancer till en frekvens (95% konfidensintervall) av 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 patientår hos 5291 Humira-behandlade patienter, jämfört med frekvensen 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 patientår hos 3444 kontrollpatienter (medianlängd för behandling var 4,0 månader för Humira och 3,8 månader för kontrollbehandlade patienter). Frekvensen (95% konfidensintervall) av icke-melanom hudcancer var 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 patientår hos Humira-behandlade patienter och 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 patientår hos kontrollpatienterna. Av dessa hudcancertyper förekom skivepitelcarcinom med frekvensen (95 % konfidensintervall) av 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 patientår hos Humira-behandlade patienter och 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 patientår hos kontrollpatienter. Frekvensen (95 % konfidensintervall) av lymfom var 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 patientår hos Humira-behandlade patienter och 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 patientår hos kontrollpatienter.


Vid kombination av den kontrollerade delen av dessa studier och pågående och avslutade öppna förlängningsstudier, med en medianlängd av ungefär 3,3 år och som inkluderar 6427 patienter och mer än 26439 patientår av behandling, så var malignitetsfrekvensen, andra än lymfom och icke-melanom hudcancer, ungefär 8,5 per 1000 patientår. Den observerade frekvensen av icke-melanom hudcancer är ungefär 9,6 per 1000 patientår, och den observerade frekvensen för lymfom är ungefär 1,3 per 1000 patientår.


Efter marknadsföring, från januari 2003 till december 2010 och i huvudsak hos patienter med reumatoid artrit, är frekvensen av rapporterade maligniteter ungefär 2,7 per 1000 patient behandlingsår. Den rapporterade frekvensen för icke-melanom hudcancer och lymfom är ungefär 0,2 respektive 0,3 per 1000 patient behandlingsår (se Varningar och försiktighet).


Sällsynta fall av hepatospleniskt T-cellslymfom har efter marknadsföring rapporterats hos patienter som behandlas med adalimumab (se Varningar och försiktighet).


Autoantikroppar


Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum i reumatoid artritstudierna I-V för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man i de studierna inte kunde påvisa autoantikroppar initialt, utvecklade 11,9% av patienterna som behandlades med Humira och 8,1% av patienterna som fick placebo och aktiv kontroll, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. Två av de 3441 patienter som behandlades med Humira i alla reumatoid artrit och psoriasisartritstudierna utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienterna förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symtom från CNS.


Lever och gallvägar


I kontrollerade fas-3 prövningar med Humira hos patienter med reumatoid artrit och psoriasisartrit med en kontrollperiod mellan 4 till 104 veckor så uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 3,7% av Humira-behandlade patienter och 1,6% av kontroll-behandlade patienter.


I kontrollerade fas-3 prövningar med Humira hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som var 4 till 17 år och entesitrelaterad artrit som var 6 till 17 år, uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 6,1% av Humira-behandlade patienter och 1,3% av kontroll-behandlade patienter. De flesta ALT ökningar uppstod vid samtidig användning av metotrexat. Ingen ALT ökning ≥ 3 x ULN uppstod i fas-3 prövningar med Humira hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som var 2 till <4 år.


I kontrollerade fas-3 prövningar med Humira hos patienter med Crohn’s sjukdom och ulcerös kolit med en varierande kontrollperiod på mellan 4 och 52 veckor, så uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 0,9% av Humira-behandlade patienter och 0,9% av kontroll-behandlade patienter.


I fas-3 prövningen av Humira hos pediatriska patienter med Crohns sjukdom, som utvärderade effekt och säkerhet hos två kroppsviktsjusterade underhållsdoseringar, efter en kroppsviktsjusterad induktionsbehandling upp till 52 veckors behandling, så uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 2,6 % (5/192) av patienterna, där 4 patienter hade samtidig immunosupprimerande behandling vid baslinjen.


I kontrollerade fas-3 prövningar med Humira hos patienter med plackpsoriasis med en kontrollperiod på mellan 12 och 24 veckor, så uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 1,8% av Humira-behandlade patienter och 1,8% av kontrollbehandlade patienter.


Ingen ALT-ökning ≥ 3 x ULN uppstod i fas-3 prövningar med Humira hos pediatriska patienter med plackpsoriasis.


I kontrollerade prövningar med Humira (startdoser på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2, följt av 40 mg varje vecka med start vecka 4) hos patienter med hidradenitis suppurativa med en kontrollperiod mellan 12 till 16 veckor uppstod ALT ökningar ≥ 3 x ULN hos 0,3 % av Humira-behandlade patienter och 0,6 % av kontroll-behandladepatienter.


Över alla indikationer i kliniska prövningar var patienter med förhöjt ALT asymtomatiska och i de flesta fall var ökningarna övergående och upphörde med fortsatt behandling. Det finns dock rapporter efter marknadsföring om leversvikt liksom mindre allvarliga leverrubbningar som kan föregå leversvikt, såsom hepatit inklusive autoimmun hepatit, hos patienter som får adalimumab.


Samtidig behandling med azatioprin/6-merkaptopurin


Högre incidenser av maligna och allvarliga infektionsrelaterade biverkningar sågs i studier med Crohns sjukdom hos vuxna då Humira kombinerades med azatioprin/6-merkaptopurin jämfört med Humira ensamt.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg, vilket är ungefär 15 gånger den rekommenderade dosen.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Adalimumab binder specifikt till TNF och neutraliserar TNF:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNF-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen.


Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (ELAM-1, VCAM-1 och ICAM-1 med en IC50 på 0,1-0,2nM).


Farmakodynamisk effekt


Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivårna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation.


En snabb sänkning av CRP-nivån observerades även hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, Crohns sjukdom, ulcerös kolit och hidradenitis suppurativa efter behandling med Humira. Hos patienter med Crohns sjukdom ses ett minskat antal celler som uttrycker inflammatoriska markörer i tjocktarmen inklusive en signifikant sänkning i uttrycket av TNFα. Endoskopistudier av tarmmukosa har visat på läkning hos adalimumab-behandlade patienter.


Klinisk effekt och säkerhet


Juvenil idiopatisk artrit (JIA)


Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)


Säkerhet och effekt av Humira utvärderades i två studier (pJIA I och II) hos barn med aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, som hade varierande debuttyper av JIA (mest frekvent var reumatoid faktor negativ eller positiv polyartrit och utvidgad oligoartikulär JIA).


p-JIA I


Säkerhet och effekt av Humira utvärderades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, parallell- grupp-studie hos 171 barn (4-17 år gamla) med polyartikulär JIA. I den öppna, inledande fasen (OL LI, open-label lead in phase) blev patienterna stratifierade till två grupper, antingen MTX (metotrexat)-behandling eller inte MTX-behandling. Patienter som var i gruppen ”inte MTX-behandling” var antingen naiva till eller hade slutat använda MTX minst två veckor före administrering av studieläkemedel. Patienterna kvarstod på stabila doser med NSAID och/eller prednison (< 0,2 mg/kg/dag eller maximalt 10 mg/dag). I OL LI fasen fick alla patienter 24 mg/m2 upp till maximalt 40 mg Humira varannan vecka under 16 veckor. Fördelning av patienter i ålder och minimum, median och maximum doser som administrerades under OL LI fasen presenteras i tabell 4.

Tabell 4

Fördelning av patienter över ålder och administrerad adalimumab dos under OL LI fasen

Åldersgrupp

Antal patienter vid baseline n (%)

Minimum, median och maximum dos

4 till 7 år

31 (18,1)

10, 20 och 25 mg

8 till 12 år

71 (41,5)

20, 25 och 40 mg

13 till 17 år

69 (40,4)

25, 40 och 40 mg

Patienter som uppvisade ett pediatriskt ACR 30 respons vid vecka 16, kvalificerades till att randomiseras in i den dubbelblinda (DB) fasen och fick antingen Humira 24 mg/m2 upp till maximalt 40 mg, eller placebo varannan vecka under ytterligare 32 veckor eller tills sjukdomsförsämring inträffade. Kriterier för sjukdomsförsämring definierades som en försämring av ≥30% från baslinjen hos ≥3 av de 6 kriterierna för pediatrisk ACR respons, ≥2 aktiva leder, och förbättring av >30% i inte fler än 1 av de 6 kriterierna. Efter 32 veckor eller vid sjukdomsförsämring kunde patienterna enrolleras in till den öppna förlängningsfasen.

Tabell 5
Ped ACR 30 svar i JIA studien

Stratum

MTX

Utan MTX

Fas

  

OL-LI 16 veckor

  

Ped ACR 30 svar (n/N)

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

Effekt

Dubbelblind 32 veckor

Humira / MTX

(N = 38)

Placebo / MTX

(N = 37)

Humira

(N = 30)

Placebo

(N = 28)

Sjukdomsförsämring vid slutet av 32 veckora (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Mediantid till sjukdomsförsämring

>32 veckor

20 veckor

>32 veckor

14 veckor

a Ped ACR 30/50/70 respons vecka 48 var signifikant högre än de placebobehandlade patienterna

b p = 0,015

c p = 0,031

Bland de som svarade på behandlingen vecka 16 (n=144), kvarstod de pediatriska ACR-svaren (ACR 30/50/70/90) i upp till sex år i OLE fasen hos patienter som fick Humira genom hela studien. Totalt 19 patienter, av vilka 11 var i åldersgrupp 4-12 år vid baslinjen och 8 av dem var i åldersgrupp 13-17 år vid baslinjen, behandlades 6 år eller längre.


Det totala behandlingssvaret var generellt bättre och färre patienter utvecklade antikroppar då de behandlades med kombinationen Humira och MTX jämfört med Humira enbart. Då man tar dessa resultat under övervägande, rekommenderas att Humira används i kombination med MTX och för användning som monoterapi hos de patienter där MTX-användning är olämpligt (se Dosering).


p-JIA II


Säkerhet och effekt av Humira utvärderades i en öppen multicenter studie hos 32 barn (2-<4 år eller 4 år och uppåt med vikten <15 kg) med måttlig till allvarlig, pågående polyartikulär JIA. Patienterna fick 24 mg/m2 kroppsytearea (BSA) av Humira upp till maximalt 20 mg varannan vecka som en singeldos via subkutan injection under minst 24 veckor. Under studien så använde de flesta patienterna samtidigt MTX, ett fåtal rapporterade att de använda kortikosteroider eller NSAIDs.


Vid vecka 12 och vecka 24, så var PedACR 30 svaret 93,5% respektive 90,0%, då observerad data användes. Proportionen av patienter med PedACR50/70/90 vid vecka 12 och vecka 24 var 90,3%/61,3%/38,7% respektive 83,3%/73,3%/36,7%. Bland de som svarade (Pediatric ACR 30) vid vecka 24 (n=27 av 30 patienter), bibehölls de Pediatriska ACR 30 svaren i upp till 60 veckor under OLE fasen hos patienter som fick Humira under hela den perioden. Sammantaget behandlades 20 patienter under 60 veckor eller längre.


Entesitrelaterad artrit


Säkerhet och effekt av Humira utvärderades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind studie hos 46 pediatriska patienter (6-17 år) med måttlig entesitrelaterad artrit. Patienter randomiserades till att antigen få 24 mg/m2 kroppsyta av Humira upp till maximalt 40 mg, eller placebo, varannan vecka i 12 veckor. Den dubbelblindade perioden följdes av en öppen period där patienter fick 24 mg/m2 kroppsyta av Humira upp till maximalt 40 mg varannan vecka subkutant i upp till ytterligare 192 veckor. Primär endpoint var den procentuella förändringen från baslinjen till vecka 12 av antalet aktiva leder med artrit (svullnad som inte beror på deformitet eller leder med inskränkt rörlighet plus smärta och/eller ömhet), vilket uppnåddes med genomsnittlig procentuell minskning på -62,6% (median för procentuell förändring -88,9%) hos patienter i Humira-gruppen jämfört med -11,6% (median för procentuell förändring -50,0%) hos patienterna i placebogruppen. Förbättring i antalet aktiva leder med artrit bibehölls under den öppna perioden till och med vecka 156 för de 26 av 31 (84%) patienter i Humira-gruppen som stannade kvar i studien. Även om det inte var statistiskt signifikant, visade majoriteten av patienterna klinisk förbättring i sekundära endpoints såsom antalet entesititer, antalet ömma leder, antalet svullna leder, pediatrisk ACR 50-svar och pediatrisk ACR 70-svar.


Vuxna med reumatoid artrit


Humira har utvärderats i mer än 3000 patienter i alla kliniska reumatoid artrit-studier. Effekten och säkerheten av Humira vid behandling av reumatoid artit undersöktes i fem randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Några patienter behandlades i upp till 120 månader.


RA-studie I involverade 271 patienter som var ≥18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande anti-reumatiskt läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på 10-25 mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor.


RA-studie II utvärderade 544 patienter som var ≥18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna.


RA-studie III utvärderade 619 patienter som var ≥18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, och som hade ett otillräckligt svar på metotrexat vid doser 12,5-25 mg, eller som har varit intoleranta mot 10 mg metotrexat varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studie. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Vid avslut av de första 52 veckorna, togs 457 patienter in i en öppen förlängningsfas i vilken 40 mg Humira/MTX administrerades varannan vecka i upp till 10 år.


RA-studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var ≥18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxiklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor.


RA-studie V utvärderade 799 metotrexat-naiva, vuxna patienter med måttlig till högaktiv tidig reumatoid artrit (genomsnittlig sjukdomsperiod mindre än 9 månader). Denna studie utvärderade effekten av behandling med Humira 40 mg varannan vecka kombinerat med metotrexat, Humira 40 mg varannan vecka som monoterapi, respektive metotrexat som monoterapi, under 104 veckor för att reducera tecken och symtom på reumatoid artrit samt utvecklingstakten av ledskada.

Efter avslut av de första 104 veckorna antogs 497 patienter till en öppen förlängningsstudie där 40 mg Humira administrerades varannan vecka i upp till 10 år.


Den primära endpointen i RA-studierna I, II och III och den sekundära endpointen i RA-studien IV uttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR 20-svar vid vecka 24 eller 26. Den primära endpointen i RA-studie V var procentandelen patienter som nådde ett ACR 50-svar vid vecka 52. RA-studie III och V hade en ytterligare primär endpoint vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat). RA-studie III hade även en primär endpoint avseende förändringar i livskvalitet.


ACR-svar


Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i RA-studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studierna är summerade i tabell 6.


Tabell 6

ACR-svar i placebo-kontrollerade studier

(% av patienter)

Svar

RA-studie Ia**

RA-studie IIa**

RA-studie IIIa**

 

Placebo/ MTXc

n=60

Humirab/ MTXc

n=63

Placebo

n=110

Humirab

n=113

Placebo/ MTXc

n=200

Humirab/ MTXc

n=207

ACR 20

      

6 månader

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 månader

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

ACR 50

      

6 månader

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 månader

NA

NA

NA

NA

9,5 %

41,5 %

ACR 70

      

6 månader

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 månader

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

aRA-studie I vid 24 veckor, RA-studie II vid 26 veckor och RA-studie III vid 24 och 52 veckor

b40 mg Humira administrerat varannan vecka

cMTX = Metotrexat

**p<0,01, Humira jämfört med placebo


I RA-studierna I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/dl) värden) vid vecka 24 eller 26. I RA-studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor.


I en öppen förlängningsstudie för RA studie III, upprätthöll de flesta patienter som var ACR-responders detta svar då de följdes upp efter upp till 10 år. Av 207 patienter som randomiserades till Humira 40 mg varannan vecka så fortsatte 114 patienter med Humira 40 mg varannan vecka under 5 år. Bland dessa hade 86 patienter (75,4%) ett ACR 20 svar; 72 patienter (63,2%) hade ACR 50 svar och 41 patienter (36%) hade ett ACR 70 svar. Av 207 patienter så fortsatte 81 patienter med Humira 40 mg varje vecka under 10 år. Av dessa så hade 64 patienter (79,0%) ett ACR 20 svar; 56 patienter (69,1%) ACR 50 svar och 43 patienter (53,1%) ett ACR 70 svar.


I RA-studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0,001).


I RA-studierna I-IV uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen.


I RA-studie V ledde kombinationsbehandling med Humira och metotrexat, till patienter med tidig reumatoid artrit som var metotrexat-naiva, till snabbare och signifikant högre ACR-svar än metotrexat eller Humira i monoterapi vid vecka 52 och svaren kvarstod vid vecka 104 (se tabell 7).


Tabell 7: ACR-svar i RA-studie V

(% av patienter)

Svar

MTX

n=257

Humira

n=274

Humira/MTX n=268

p-värdea

p-värdeb

p-värdec

ACR 20

      

Vecka 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

<0,001

0,043

Vecka 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

<0,001

0,140

ACR 50

      

Vecka 52

45,9%

41,2%

61,6%

<0,001

<0,001

0,317

Vecka 104

42,8%

36,9%

59,0%

<0,001

<0,001

0,162

ACR 70

      

Vecka 52

27,2%

25,9%

45,5%

<0,001

<0,001

0,656

Vecka 104

28,4%

28,1%

46,6%

<0,001

<0,001

0,864

a p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av metotrexat i monoterapi med Humira/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

b p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av Humira i monoterapi med Humira/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

c p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av Humira i monoterapi med metotrexat i monoterapi med hjälp av Mann-Whitney U test.

I den öppna förlängningsstudien för RA-studie V bibehölls ACR-svaren vid uppföljning i upp till 10 år. Av 542 patienter som randomiserades till Humira 40 mg varannan vecka, så fortsatte 170 patienter med Humira 40 mg varannan vecka i 10 år. Av dessa hade 154 patienter (90,6 %) ACR 20-svar; 127 patienter (74,7%) ACR 50-svar; och 102 patienter (60,0%) ACR 70-svar.


Vid vecka 52 hade 42,9% av patienterna som fick kombinationsbehandling med Humira/metotrexat uppnått klinisk remission (DAS28 (CRP) < 2,6) jämfört med 20,6% av patienterna som fick monoterapi med metotrexat och 23,4 % av patienterna som fick monoterapi med Humira. Kombinationsbehandlingen med Humira/metotrexat var kliniskt och statistiskt överlägsen behandlingen med metotrexat (p<0,001) och Humira (p<0,001) i monoterapi vad gäller att uppnå en låg sjukdomsgrad hos patienter som nyligen fått diagnosen måttlig till svår reumatoid artrit. Behandlingseffekten för de två monoterapiarmarna var likvärdig (p=0,447). Av 342 patienter som ursprungligen randomiserats till monoterapi med Humira eller en kombination av Humira/metrotrexat och som gick in i den öppna förlängningsstudien genomgick 171 patienter 10 års behandling med Humira. Bland dessa patienter rapporterades bibehållen klinisk remission vid 10 år hos 109 (63,7%).


Radiografisk behandlingseffekt


I RA-studie III, där de Humira-behandlade patienterna hade en medelduration av reumatoid artrit på ungefär 11 år, mättes strukturell ledförstörelse radiografiskt och uttrycktes som förändring i totalt "Sharp Score" och dess komponenter, erosions-"score" och broskhöjdsminsknings-"score". Humira/metotrexat-patienter uppvisade signifikant mindre radiografisk progression vid 6 och 12 månader (se tabell 8) än patienter som enbart fick metotrexat.


I den öppna förlängningen av RA-studie III, upprätthålls minskningen i progressionhastigheten av strukturell förstörelse under 8-10 år i en subgrupp av patienterna. Vid 8 år så hade 81 av 207 patienter som från början behandlades med 40 mg Humira varannan vecka utvärderats radiografiskt. Av dessa visade 48 patienter ingen strukturell skada som definierades av en förändring från baslinje i mTSS av 0,5 eller mindre. Vid 10 år så utvärderades 79 av 207 patienter som ursprungligen behandlades med 40 mg Humira varannan vecka, radiografiskt. Bland dessa visade 40 patienter ingen progression av strukturell skada som definierades av en förändring från baslinje i mTSS av 0,5 eller mindre.


Tabell 8

Genomsnittlig radiografisk förändring över 12 månader i RA-studie III

 

Placebo/MTX a

HUMIRA/MTX 40 mg varannan vecka

Placebo/MTX HUMIRA/MTX (95% konfidens intervallb)

P-värde

Total Sharp Score

2,7

0,1

2,6 (1,4; 3,8)

<0,001c

Erosion score

1,6

0,0

1,6 (0,9; 2,2)

<0,001

JSNd score

1,0

0,1

0,9 (0,3; 1,4)

0,002

a metotrexat

b 95% konfidens intervall för skillnaden i förändringen av scores mellan metotrexat och Humira.

c Baserat på rank analys

d Joint Space Narrowing

I RA-studie V bedömdes den strukturella ledskadan radiografiskt och uttrycktes som förändring i modifierad Total Sharp Score (se tabell 9).


Tabell 9

Genomsnittlig radiografisk förändring vid vecka 52 i RA-studie V

 

MTX

n=257

(95% konfidens-
intervall)

Humira

n=274

(95% konfidens-
intervall)

Humira/MTX

n=268

(95% konfidens-
intervall)

p-värdea

p-värdeb

p-värdec

Total

Sharp

Score

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

0,0020

<0,001

Erosion

Score

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

0,0082

<0,001

JSN

Score

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

<0,001

0,0037

0,151

a p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av metotrexat i monoterapi med Humira/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

b p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av Humira i monoterapi med Humira/metotrexat i kombinationsbehandling med hjälp av Mann-Whitney U test.

c p-värdet kommer från den parvisa jämförelsen av Humira i monoterapi med metotrexat i monoterapi med hjälp av Mann-Whitney U test.


Efter 52 och 104 veckors behandling var procentandelen patienter utan progress (förändring från baslinjen i modifierad Total Sharp Score ≤0,5) signifikant högre för kombinationsbehandling med Humira/metotrexat (63,8% respektive 61,2%) jämfört med metotrexat i monoterapi (37,4% respektive 33,5%, p<0,001) och Humira i monoterapi (50,7%, <0,002 respektive 44,5%, p<0,001).


I den öppna förlängningsstudien för RA-studie V var den genomsnittliga ändringen från baslinjen vid år 10 i modifierad Total Sharp Score 10,8, 9,2 och 3,9 hos patienter som ursprungligen hade randomiserats till respektive metotrexat i monoterapi, Humira i monoterapi och Humira/metotrexat kombinationsterapi. Den korresponderande andelen patienter utan radiografisk progression var 31,3%, 23,7% och 36,7%, i respektive studiearm.


Livskvalitet och fysisk funktion


Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av invaliditetsindexet Health Assessment Questionnaire (HAQ) i de fyra ursprungliga, adekvata och välkontrollerade studierna och användes dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i RA-studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i RA-studie III observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser/doseringsscheman av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (RA-studier I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).


I RA-studie III, hos de patienter som uppnådde förbättring i fysisk funktion och fortsatte med behandling, kvarstod förbättringen vid vecka 520 (120 månader) av öppen behandling. Ökad livskvalitet uppmättes fram till vecka 156 (36 månader) och förbättringen bibehölls under hela den tiden.


I RA-studie V var förbättringen i invaliditetsindex (HAQ) och den fysiska komponenten av SF 36 större (p<0,001) för kombinationsbehandling med Humira/metotrexat jämfört med metotrexat eller Humira i monoterapi vid vecka 52. Detta resultat kvarstod vid vecka 104. Hos de 250 patienter som fullföljde den öppna förlängningsstudien, bibehölls förbättringar av den fysiska funktionen under 10 års behandling.


Pediatriska patienter med plackpsoriasis


Effekten hos Humira utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie med 114 pediatriska patienter från 4 års ålder med svår kronisk plackpsoriasis (definierad som Physician’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 eller > 20% BSA-engagemang eller > 10% BSA-engagemang med mycket tjocka lesioner eller Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 eller ≥ 10 med kliniskt relevant involvering av ansiktet, genitalierna eller händer/fötter) som inte kontrollerats tillfredställande med topikal behandling och solbehandling eller ljusbehandling.


Patienter fick Humira 0,8 mg/kg varannan vecka (upp till 40 mg), 0,4 mg/kg varannan vecka (upp till 20 mg) eller metotrexat 0,1-0,4 mg/kg varje vecka (upp till 25 mg). Vid vecka 16 hade patienter som randomiserats till Humira 0,8 mg/kg haft en större positiv klinisk respons (PASI 75) än de som randomiserats till 0,4 mg/kg varannan vecka eller metotrexat.


Tabell 10

Effektresultat för pediatriska patienter med plackpsoriasis vid vecka 16

 

MTXa

N=37

Humira 0,8 mg/kg varannan vecka

N=38

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Utläkt/minimalc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = metotrexat

b P= 0,027; Humira 0,8 mg/kg jämfört med MTX

c P= 0,083; Humira 0,8 mg/kg jämfört med MTX


För patienter som uppnådde PASI 75 och PGA ”utläkt” eller ”minimal” stoppades behandlingen i upp till 36 veckor och patienterna monitorerades för sjukdomsåterfall (definerat som förvärrande av PGA med åtminstone 2 grader). Patienterna återinsattes sedan på adalimumab 0,8 mg/kg varannan vecka i ytterligare 16 veckor och effektresultaten var liknande den tidigare dubbelblindade perioden; PASI 75-svar på 78,9% (15 av 19 patienter) och PGA ”utläkt” eller ”minimal” på 52,6% (10 av 19 patienter).


I den öppna förlängningen av studien kvarstod responsen PASI 75 och PGA ”utläkt” eller ”minimal” i upp till 52 veckor utan någon ytterligare påverkan av säkerhetsprofilen.


Vuxna patienter med plackpsoriasis


Humiras säkerhet och effekt studerades hos vuxna patienter med kronisk plackpsoriasis (≥ 10% BSA = Body Surface Area engagemang och PASI ≥ 12 eller ≥ 10) som var aktuella för systembehandling eller ljusbehandling i randomiserade, dubbelblinda studier. Av de patienter som påbörjade Psoriasis studie I och II hade 73% tidigare fått systembehandling eller ljusbehandling. Humiras säkerhet och effekt studerades även hos vuxna patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis med samtidig hand- eller fotpsoriasis som var aktuella för systemisk behandling i en randomiserad dubbelblind studie (Psoriasis studie III).


Psoriasis studie I (REVEAL) utvärderade 1212 patienter inom tre behandlingsperioder. I period A, fick patienter placebo eller Humira med en startdos av 80 mg följt av 40 mg varannan vecka som påbörjades en vecka efter startdosen. Efter 16 veckors behandling fick de patienter som uppnådde minst PASI 75 (förbättring av PASI med minst 75% jämfört med baslinje/utgångsvärdet), gå in i period B och fick ”öppen label/behandling” med 40 mg Humira varannan vecka. Patienter som bibehöll ≥PASI 75 vid vecka 33 och som ursprungligen randomiserades till aktiv behandling i Period A, rerandomiserades i period C till 40 mg Humira varannan vecka eller placebo i ytterligare 19 veckor. För alla behandlingsgrupper var medelvärdet på baslinjen PASI 18,9 och värdet på baslinjen för Physician’s Global Assessment (PGA) varierade från “måttlig” (53% av de inkluderade patienterna) till “svår” (41%) till “mycket svår” (6%).


Psoriasis studie II (CHAMPION) jämförde säkerhet och effekt av Humira jämfört med metotrexat (MTX) och placebo hos 271 patienter. Patienter fick placebo eller en startdos av MTX 7,5 mg följt av dosökningar fram till vecka 12, upp till en maxdos på 25 mg eller en startdos på 80 mg Humira följt av 40 mg varannan vecka (påbörjas en vecka efter startdosen) i 16 veckor. Det finns inga data som jämför Humira och MTX efter 16 veckors behandling. Patienter som får MTX och som uppnådde ett ≥PASI 50 svar vid vecka 8 och/eller 12 fick inga ytterligare doshöjningar. För alla behandlingsgrupper var medelvärdet på baslinjen PASI 19,7 och värdet på baslinjen PGA varierade från “mild” (<1%) till “måttlig” (48%) till “svår” (46%) till “mycket svår” (6%).


Patienter som deltog i alla fas II och fas III psoriasisstudier kunde enrollera till en öppen förlängningsstudie, där Humira gavs i minst ytterligare 108 veckor.


I Psoriasis studie I och II var en primär endpoint andelen patienter som uppnådde ett PASI 75 svar från baslinje vid vecka 16 (se tabell 11 och 12).



Tabell 11

Ps Studie I (REVEAL) Effektresultat vid 16 veckor

 

Placebo

N=398

n (%)

Humira 40 mg varannan vecka

N=814

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: Utläkt/minimal

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Procent av patienter som uppnår PASI75 beräknades som en centrer justerad frekvens

b p<0,001, Humira jämfört med placebo



Tabell 12

Ps Studie II (CHAMPION) Effektresultat vid 16 veckor

 

Placebo

N=53

n (%)

MTX

N=110

n (%)

Humira 40 mg varannan vecka

N=108

n (%)

PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

8 (7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: Utläkt/minimal

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1) a, b

ap<0,001 Humira jämfört med placebo

b p<0,001 Humira jämfört med methotrexate

c p<0,01 Humira jämfört med placebo

d p<0,05 Humira jämfört med metotrexat


I psoriasis studie I, upplevde 28% av patienterna som hade PASI 75 och som randomiserades om till placebo vecka 33 ”förlust av adekvat svar” jämfört med 5% som fortsatte med Humira, p<0,001, (PASI poäng efter vecka 33 och framåt eller före vecka 52 som resulterade i ett <PASI 50 jämfört med baslinjen med minst 6 poängs ökning i PASI jämfört med vecka 33). Av de patienter som inte längre svarade efter re-randomisering till placebo och som sedan påbörjade en öppen förlängningsstudie, återfick 38% (25/66) och 55% (36/66) PASI 75 efter 12 respektive 24 veckor efter återinsatt behandling.


Totalt 223 patienter som hade ett PASI 75-svar vid vecka 16 och vecka 33 fick kontinuerlig Humirabehandling i 52 veckor i Psoriasis studie I och fortsatte med Humira i den öppna förlängningsstudien. Terapisvar med PASI 75 och PGA med värdena ”utläkt” eller ”minimal”, hos dessa patienter var 74,7% respektive 59,0% efter ytterligare 108 veckor av öppen behandling (totalt 160 veckor). I en analys där alla patienter som lämnade studien på grund av biverkningar eller brist på effekt, eller som dos-ökade, räknades som non-responders, var PASI 75-svar och PGA-värde ”utläkt” eller ”minimal” hos dessa patienter 69,6% respektive 55,7% efter ytterligare 108 veckor av öppen behandling (totalt 160 veckor).


Totalt 347 stabila responders deltog i en utsättnings- och återbehandlingsutvärdering i en öppen förlängningsstudie. Under utsättningssperioden kom symtom på psoriasis succesivt tillbaka med en mediantid till återfall (försämring till PGA-värde "måttlig" eller ”sämre”) på ungefär 5 månader. Ingen av dessa patienter upplevde rebound under utsättningsperioden. Totalt 76,5% (218/285) av patienterna som gick in i återbehandlingsperioden hade ett PGA-värde på "utläkt" eller "minimal" efter 16 veckors återbehandling, oavsett om de hade haft återfall under behandlingsuppehållet eller ej (69,1%[123/178] och 88,8% [95/107] för patienter som fick återfall respektive de som inte fick återfall under utsättningsperioden.) Biverkningsprofilen under återbehandling liknade den som sågs innan utsättandet.


Signifikant förbättring vid vecka 16 från baslinje jämfört med placebo (studie I och II) och MTX (studie II) visades med DLQI (Dermatology Life Quality Index). I studie I var den sammanräknade förbättringen av den fysiska och mentala komponenten av SF-36 också signifikant jämfört med placebo.


I en öppen förlängningsstudie för patienter som ökade dosen från 40 mg varannan vecka till 40 mg varje vecka, beroende på ett PASI svar under 50%, och som utvärderades 12 veckor efter dosökning uppnådde 93/349 (26,6%) av patienterna PASI 75 respons.


Psoriasis studie III (REACH) jämförde Humiras säkerhet och effekt med placebo hos 72 patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis och hand- och/eller fotpsoriasis. Patienterna fick placebo eller en startdos av Humira på 80 mg följt av 40 mg varannan vecka som påbörjades en vecka efter startdosen, i 16 veckor. Vid vecka 16 hade en större, statistiskt signifikant, grupp av patienter som fått Humira nått ett PGA-värde på ”utläkt” eller ”minimal” för händer och/eller fötter jämfört med patienter som fått placebo (30,6% vs 4,3%, respektive [P=0,014]).


Psoriasis studie IV jämförde effekt och säkerhet av Humira jämfört med placebo hos 217 vuxna patienter med måttlig till svår nagelpsoriasis. Patienterna fick en startdos av 80 mg Humira följt av 40 mg varannan vecka (med start en vecka efter startdosen) eller placebo under 26 veckor följt av en öppen förlängningsstudie med Humira-behandling i ytterligare 26 veckor. För bedömning av graden av nagelpsoriasis användes Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) och Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (se tabell 13). Humira visade på en fördelaktig behandlingseffekt hos patienter med nagelpsoriasis med olika grad av hudinvolvering (BSA ≥10% (60% av patienterna) och BSA <10% och ≥5% (40% av patienterna)).


Tabell 13

Ps studie IV Effektresultat vid 16, 26 och 52 veckor

Endpoint

Vecka 16

Placebokontrollerad

Vecka 26

Placebokontrollerad

Vecka 52

Öppen förlängningsstudie

Placebo
N=108

Humira

40 mg varannan vecka 
N=109

Placebo
N=108

Humira

40 mg varannan vecka
N=109

Humira

40 mg varannan vecka 
N=80

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F utläkt/minimal och ≥2-gradig förbättring (%)

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

Procentuell skillnad i total fingernagel NAPSI (%)

-7,8

-44,2a

-11,5

-56,2a

-72,2

a p<0.001, Humira vs. placebo

Humira-behandlade patienter visade statistiskt signifikant förbättring i DLQI vid vecka 26 jämfört med placebo.


Ungdomar med hidradenitis suppurativa


Det finns inga kliniska studier med Humira hos ungdomar med HS. Effekten av adalimumab för behandling av ungdomar med HS predikteras baserat på den påvisade effekten samt sambandet mellan exponering och behandlingssvar hos vuxna HS-patienter och sannolikheten att sjukdomsprogression, patofysiologi och läkemedelseffekt är väsentligen lik den hos vuxna vid samma exponeringsnivå. Säkerheten för den rekommenderade adalimumabdoseringen hos ungdomar med HS är baserad på säkerhetsprofilen för adalimumab för både vuxen- och barn-indikationerna vid liknande eller mer frekvent dosering (se "Farmakokinetik").


Vuxna med hidradenitis suppurativa


Humiras säkerhet och effekt utvärderades i randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade studier och i en öppen förlängningstudie hos vuxna patienter med måttlig till svår hidradenitis suppurativa (HS) som var intoleranta mot, hade en kontraindikation mot eller otillräcklig svar efter en minst 3 månader lång behandling med systemisk antibiotika. Patienterna i HS-I och HS-II hade Hurely Stage II eller III med minst 3 abscesser eller inflammerade noduli.

I studie HS-I (PIONEER I) utvärderades 307 patienter under 2 behandlingsperioder. I period A fick patienter placebo eller Humira med en startdos på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 och 40 mg varje vecka från vecka 4 till vecka 11. Samtidig behandling med antibiotika var inte tillåtet under studien. Efter 12 veckors behandling re-randomiserades patienter som fått Humira i period A in i period B till 1 av 3 behandlingsgrupper (Humira 40 mg varje vecka, Humira 40 mg varannan vecka eller placebo från vecka 12 till vecka 35). Patienter som hade randomiserats till placebo i period A fick Humira 40 mg varje vecka i period B.


I studie HS-II (PIONEER II) utvärderades 326 patienter under 2 behandlingsperioder. I period A fick patienter placebo eller Humira med en startdos på 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 och 40 mg varje vecka från vecka 4 till vecka 11. 19,3 % av patienterna hade fortsatt basbehandling med oral antibiotika under studien. Efter 12 veckors behandling re-randomiserades patienter som fått Humira i period A in i period B till 1 av 3 behandlingsgrupper (Humira 40 mg varje vecka, Humira 40 mg varannan vecka eller placebo från vecka 12 till vecka 35). Patienter som randomiserats till placebo i period A fick placebo i period B.


Patienter som deltog i studierna HS-I och HS-II var aktuella för att delta i en öppen förlängningsstudie där Humira 40 mg administrerades varje vecka. Den genomsnittliga exponeringen för alla adalimumab-populationer var 762 dagar. Under alla 3 studier använde patienter topikala antiseptiska medel dagligen.


Kliniskt svar


Minskning av inflammerade lesioner och prevention av försämring av abscesser och vätskande fistlar utvärderades med Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; åtminstone 50 % minskning av totalt antal abscesser och inflammerade noduli utan ökning av antal abscesser och av antal vätskande fistlar jämfört med baslinjen). Minskning av HS-relaterad hudsmärta utvärderades med en numerisk graderingsskala (Numeric Rating Scale) hos patienter som gick in i studien med en baslinje på 3 eller högre på en 11-gradig skala.


Vid vecka 12 hade en signifikant högre andel av patienterna som behandlats med Humira jämfört med placebo uppnått HiSCR. Vid vecka 12 hade en signifikant högre andel av patienterna i studie HS-II upplevt en klinisk relevant minskning av HS-relaterad hudsmärta (se tabell 14). Patienter som behandlats med Humira hade en signifikant lägre risk för försämring av sjukdomen under den initiala behandlingsperioden på 12 veckor.


Tabell 14: Effektresultat vid 12 veckor, HS-studie I och II



HS-studie I

HS-studie II


Placebo

Humira 40 mg varje vecka

Placebo

Humira 40 mg varje vecka

Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR)a

N = 154

40 (26,0%)

N = 153

64 (41,8%)*

N = 163

45 (27,6%)

N = 163

96 (58,9%)***

≥ 30% minskning i hudsmärtab

N = 109

27 (24,8%)

N =122

34 (27,9%)

N = 111

23 (20,7%)

N = 105

48 (45,7%)***

* P < 0,05, *** P < 0,001, Humira jämfört med placebo

a Hos alla randomiserade patienter

b Hos patienter med en baslinje för HS-relaterad hudsmärta som var ≥ 3 baserat på den numeriska graderingsskalan (Numeric Rating Scale) 0-10; 0 = ingen hudsmärta, 10 = obeskrivlig hudsmärta

Behandling med Humira 40 mg varje vecka minskade signifikant risken för försämring av abscesser och vätskande fistlar. Under de första 12 veckorna av studierna HS-I och HS-II upplevde ungefär dubbelt så många patienter i placebogruppen, jämfört med Humira-gruppen, ett försämring av abscesser (23,0% respektive 11,4%) och vätskande fistlar (30,0% respektive 13,9%).


Större förbättringar vid vecka 12 från baslinjen jämfört med placebo uppvisades i den hudspecifika hälsorelaterade livskvaliteten mätt med Dermatology Life Quality Index (DLQI; studierna HS-I och HS-II), patient global satisfaction med medicinsk behandling som uppmätts via Treatment Satisfaction Questionnaire (TSQM; studierna HS-I och HS-II), och fysisk hälsa enligt physical component summary score SF-36 (studie HS-I).


Hos patienter som åtminstone delvis svarat på Humira 40 mg varje vecka vid vecka 12, uppnådde fler patienter HiSCR vid vecka 36 om behandling med Humira varje vecka fortsatte jämfört med patienter vars dosering reducerades till varannan vecka eller hos patienter där behandlingen avbröts (se tabell 15).


Tabell 15: Andel patientera som uppnått HiSCRb vid vecka 24 och 36 efter ändrad behandling från Humira varje vecka vid vecka 12


Placebo (avbruten behandling)
N = 73

Humira 40 mg varannan vecka

N = 70

Humira 40 mg varje vecka

N = 70

Vecka 24

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

Vecka 36

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a  Patienter som åtminstone delvis svarat på Humira 40 mg varje vecka efter 12 veckors behandling

b Patienter som uppfyllt protokollspecifika kriterier för uteblivet svar eller inte uppvisat någon förbättring var tvunga att uteslutas från studien och räknades som icke-responders.

Hos patienter som delvis svarat vid vecka 12, och som behandlats kontinuerligt med Humira varje vecka, var HiSCR 68,3 % vid vecka 48 och 65,1 % vid vecka 96. Långtidsbehandling med Humira 40 mg varje vecka i 96 veckor visade inga nya säkerhetsrisker.


Hos patienter som delvis svarat vid vecka 12, och som behandlats kontinuerligt med Humira varje vecka, var HiSCR 68,3 % vid vecka 48 och 65,1 % vid vecka 96. Långtidsbehandling med Humira 40 mg varje vecka i 96 veckor visade inga nya säkerhetsrisker.


Pediatriska patienter med Crohns sjukdom


Humira utvärderades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind klinisk prövning utformad för att utvärdera effekt och säkerhet av induktions- och underhållsbehandling med doser beroende av kroppsvikt (<40 kg eller ≥40 kg) hos 192 pediatriska patienter i åldern mellan 6 och 17 år med måttlig till svår Crohns sjukdom (CD) definierad som Pediatrisk Crohns sjukdoms Aktivitetsindex (PCDAI) score >30. Patienter skulle ha fallerat på konventionell behandlingsterapi (inklusive en kortikosteroid och/eller en immunmodulator) för CD. Patienter kunde också ha slutat svara eller varit intoleranta mot infliximab.


Alla patienter fick öppen induktionsbehandling med dosering baserad på deras kroppsvikt vid baslinjen; 160 mg vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 för patienter ≥40 kg och 80 mg och 40 mg vid respektive tillfälle för patienter <40 kg.


Vid vecka 4 randomiserades patienterna 1:1 baserat på sin kroppsvikt vid denna tidpunkt till underhållsbehandling, antingen i Lågdos eller Standarddos, som visas i tabell 16.


Tabell 16

Underhållsbehandling

Patient vikt

Lågdos

Standard dos

<40 kg

10 mg varannan vecka

20 mg varannan vecka

≥40 kg

20 mg varannan vecka

40 mg varannan vecka

Effektresultat


Den primära endpointen av studien var klinisk remission vid vecka 26, definierad som PCDAI score ≤ 10.

Klinisk remission och kliniskt svar (definierad som en sänkning i PCDAI score med minst 15 punkter från baslinjen) presenteras i tabell 17. Diskontinuering av kortikosteroider eller immunomodulatorer presenteras i tabell 18.


Tabell 17
Pediatrisk CD studie
PCDAI Klinisk remission och svar

 

Standarddos

40/20 mg varannan vecka

N = 93

Lågdos

20/10mg varannan vecka

N = 95

P-värde*

Vecka 26

   

Klinisk remission

38,7%

28,4%

0,075

Kliniskt svar

59,1%

48,4%

0,073

Vecka 52

   

Klinisk remission

33,3%

23,2%

0,100

Kliniskt svar

41,9%

28,4%

0,038

* p-värde för standarddos jämfört med lågdos.


Tabell 18

Pediatrisk CD studie

Diskontinuering av kortikosteroider eller immunomodulerare och fistelremission

 

Standarddos

40/20 mg varannan vecka

Lågdos

20/10mg varannan vecka

P-värde1

Diskontinuering kortikosteroider

N= 33

N= 38

 

Vecka 26

84,8%

65,8%

0,066

Vecka 52

69,7%

60,5%

0,420

Diskontinuering av immunomodulerare2

N= 60

N= 57

 

Vecka 52

30,0%

29,8%

0,983

Fistelremission3

N=15

N=21

 

Vecka 26

46,7%

38,1%

0,608

Vecka 52

40,0%

23,8%

0,303

    

1 p-värde för standarddos jämfört med lågdos.

2 Immunosupprimerande behandling kunde endast avbrytas vid eller efter vecka 26 av prövaren om patienten ej nådde kriteriet för klinisk respons.

3 definierad som stängning av alla fistlar som var öppna vid baslinjen under minst 2 efterföljande post-baseline besök.

Statistiskt signifikanta ökningar (förbättringar) från baslinje till vecka 26 och 52 i kroppsmasseindex och längdtillväxt observerades för både behandlingsgrupperna.


Statistiskt signifikanta ökningar (förbättringar) från baslinje observerades hos båda behandlingsgrupperna för livskvalitet-parametrarna (inklusive IMPACT III).


Ett hundra patienter (n=100) från den pediatriska CD-studien fortsatte in i en oblindad långtids-förlängningsstudie. Efter 5 år med adalimumabterapi var 74% (37/50) av de kvarvarande 50 patienterna i studien fortfarande i klinisk remission, och 92% (46/50) av patienterna visade fortfarande på kliniskt svar enligt PCDAI.


Crohns sjukdom hos vuxna


Säkerhet och effekt av Humira utvärderades hos över 1500 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (Crohns sjukdom aktivitets index (CDAI) ≥220 och ≤450) i randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studier. Samtidig behandling med stabila doser av aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerande medel tilläts och 80% av patienterna fortsatte med minst ett utav dessa läkemedel.


Induktion av klinisk remission (definierad som CDAI < 150) utvärderades i två studier, CD-studie I (CLASSIC I) och CD-studie II (GAIN). I CD studie I randomiserades 299 TNF-antagonist naiva patienter till en av fyra behandlingsgrupper; placebo vid vecka 0 och 2, 160 mg Humira vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2, 80 mg vid vecka 0 och 40 mg vid vecka 2 och 40 mg vid vecka 0 och 20 mg vid vecka 2. I CD studie II, randomiserades 325 patienter som inte längre svarade eller som var intoleranta mot infliximab till att få antingen 160 mg Humira vid vecka 0 och 80 mg vid vecka 2 eller placebo vid veckorna 0 och 2. De som primärt var non-responders exkluderades från studierna och därför utvärderades inte dessa patienter mer.


Bibehållning av klinisk remission utvärderades i CD studie III (CHARM). I CD studie III, fick 854 patienter öppen behandling med 80 mg vid vecka 0 och 40 mg vid vecka 2. Vid vecka 4 randomiserades patienterna till 40 mg varannan vecka, 40 mg varje vecka eller placebo med en total studieduration på 56 veckor. Patienter med klinisk respons (sänkning i CDAI ≥70) vid vecka 4 stratifierades och analyserades separat från de som inte hade svarat kliniskt vecka 4. Dosreduktion av kortikosteroider tilläts efter vecka 8.

CD studie I och CD studie II induktion av remission och svar visas i tabell 19.


Tabell 19

Induktion av klinisk remission och svar

(% av patienter)

 

CD studie I:

Infliximab naiva patienter

CD studie II:

Infliximab erfarna patienter

 

Placebo

N=74

Humira

80/40 mg

N=75

Humira

160/80 mg N=76

Placebo

N=166

Humira

160/80 mg

N=159

Vecka 4

     

Klinisk remission

12%

24%

36%*

7%

21%*

Kliniskt svar (CR-100)

24%

37%

49%**

25%

38%**

Alla p-värden är parvis jämförelser av andelar för Humira jämfört med placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

Liknande remissionsiffror observerades för 160/80 mg och 80/40 mg induktionsbehandlingar vid vecka 8 och biverkningar sågs mer frekvent hos 160/80 mg gruppen.


Vid vecka 4 i CD studie III, hade 58% (499/854) av patienterna svarat kliniskt och utvärderades i den primära analysen. Av de som svarade kliniskt vid vecka 4 hade 48% tidigare exponerats till andra TNF-antagonister. Bibehållning av remission och svarsfrekvens visas i tabell 20. Kliniska remissionsresultat kvarstod relativt konstant oberoende av tidigare TNF-antagonistexponering.


Sjukdomsrelaterade sjukhusinläggningar och operationer minskade signifikant med adalimumab jämfört med placebo vid vecka 56.


Tabell 20

Bibehållen klinisk remission och svar

(% av patienter)

 

Placebo

40 mg Humira varannan vecka

40 mg Humira varje vecka

Vecka 26

N=170

N=172

N=157

Klinisk remission

17%

40%*

47%*

Kliniskt svar (CR-100)

27%

52%*

52%*

Patienter i steroid-fri remission

i >=90 dagara

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Vecka 56

N=170

N=172

N=157

Klinisk remission

12%

36%*

41%*

Kliniskt svar (CR-100)

17%

41%*

48%*

Patienter i steroid-fri remission

i >=90 dagara

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

*p < 0,001 för Humira jämfört med placebo parvis jämförelse av andelar

**p < 0,02 för Humira jämfört med placebo parvis jämförelse av andelar

aAv dem som får kortikosteroider vid baselinjen

Bland patienter som inte svarat vid vecka 4, så svarade 43% av Humira underhållsbehandlade patienter vid vecka 12 jämfört med 30% av placebo underhållsbehandlade patienter. Dessa resultat visar att vissa patienter som inte har svarat vid vecka 4 har nytta av att fortsätta underhållsbehandling fram till vecka 12. Behandling som fortsatte efter vecka 12 resulterade inte i signifikant fler svar (se Dosering).


117/276 patienter från CD studie I och 272/777 patienter från CD studie II och III följdes under minst 3 år av öppen adalimumab behandling. 88 respektive 189 fortsatte att vara i klinisk remission. Kliniskt svar (CR-100) bibehölls hos 102 respektive 233 patienter.


Livskvalitet


I CD-studie I och II, uppnåddes signifikant förbättring i totalpoäng i det sjukdomsspecifika frågeformuläret för inflammatoriska tarmsjukdomar (IBDQ) vid vecka 4 hos patienter som randomiserats till Humira 80/40 mg och 160/80 mg jämfört med placebo och sågs vid vecka 26 och 56 i CD-studie III liksom i de adalimumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen.


Pediatriska patienter med uveit


Humiras säkerhet och effekt utvärderades i en randomiserad, dubbelmaskerad, kontrollerad studie med 90 pediatriska patienter från 2 till < 18 års ålder med aktiv JIA-associerad icke-infektiös främre uveit och som inte svarat på minst 12 veckors behandling med metotrexat. Patienterna fick antingen placebo eller 20 mg adalimumab (vid < 30 kg) eller 40 mg adalimumab (vid ≥ 30 kg) varannan vecka i kombination med deras baslinjedos av metotrexat.


Den primära endpointen var ”tid till behandlingssvikt”. Kriterierna för behandlingssvikt var försämring eller fortsatt oförbättrad okulär inflammation, delvis förbättring med utveckling av bibehållen okulär komorbiditet eller försämring av okulär komorbiditet, ej tillåten användning av samtidig medicinering och behandlingsuppehåll under en längre period.


Kliniskt svar


Adalimumab fördröjde signifikant tiden till behandlingssvikt i jämförelse med placebo (se figur 1, P < 0,0001 från log rank test). Mediantiden till behandlingssvikt var 24,1 veckor för patienter som behandlades med placebo, medan mediantiden till behandlingssvikt för patienter som behandlades med adalimumab inte gick att fastställa eftersom mindre än hälften av dessa patienter uppvisade behandlingssvikt. Adalimumab minskade signifikant risken för behandlingssvikt med 75 % jämfört med placebo, vilket framgår av hazardkvoten (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12; 0,49]).


Figur 1: Kaplan-Meier-kurvor som summerar tid till behandlingssvikt i studien på pediatrisk uveit

Fig. 1

OBS: P = Placebo (antal i riskzonen); H = HUMIRA (antal i riskzonen).


Uveit hos vuxna


Humiras säkerhet och effekt utvärderades hos vuxna patienter med icke-infektiös intermediär, bakre och panuveit, där patienter med isolerad främre uveit var exkluderade, i två randomiserade, dubbelmaskerade placebokontrollerade studier (UV I och II). Patienter fick placebo eller Humira med en startdos på 80 mg följt av 40 mg varannan vecka med början en vecka efter startdosen.

Samtidig behandling med ett icke-biologiskt immunosuppressivt läkemedel i stabila doser var tillåtet.


Studie UV I utvärderade 217 patienter med aktiv uveit trots behandling med kortikosteroider (prednison oralt vid doser på 10 till 60 mg/dag). Alla patienter fick en standardiserad 2-veckorsdos av prednison på 60 mg/dag vid studiestart följt av ett obligatoriskt nedtrappningsschema, med helt avbruten kortikosteroidbehandling vid vecka 15.


Studie UV II utvärderade 226 patienter med inaktiv uveit med behov av kronisk kortikosteroidbehandling (prednison oralt 10 till 35 mg/dag) vid baslinjen för att kontrollera deras sjukdom. Patienterna genomgick därefter ett obligatoriskt nedtrappningsschema, med helt avbruten kortikosteroidbehandling vid vecka 19.


Den primära endpointen för effekt i båda studierna var ”tid till behandlingssvikt”. Behandlingssvikt definierades genom ett multikomponent utfall baserat på inflammatoriska korioretinala och/eller inflammatoriska retinala vaskulära lesioner, gradering av inflammerade celler i främre kammaren (anterior chamber (AC) cell grade), gradering av grumlingar i glaskroppen (vitreous haze (VH) grade) och bäst korrigerad synskärpa (best corrected visual acuity (BCVA)).


Klinisk respons


Resultaten från båda studierna demonstrerade en statistiskt signifikant minskning av risken för behandlingssvikt hos patienter som behandlats med Humira jämfört med patienter som fått placebo (se tabell 21). Båda studierna demonstrerade en tidig och bibehållen effekt av Humira med avseende på frekvens av behandlingssvikt jämfört med placebo (se figur 2).


Tabell 21
Tid till behandlingssvikt i studierna UV I och UV II

Analys

Behandling

N

Behandlingssvikt

N (%)

Tid till behandlingssvikt i median (månader)

HRa

CI 95% för HRa

P-värdeb

Tid till behandlingssvikt vid eller efter vecka 6 i studie UV I

Primär analys (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

limumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70 

< 0,001

Tid till behandlingssvikt vid eller efter vecka 2 i studie UV II

Primär analys (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

NEc

0,57

0,39, 0,84

0,004

OBS: Behandlingssvikt vid eller efter vecka 6 (studie UV I), eller vid eller efter vecka 2 (studie UV II) räknades som en incident. Bortfall på grund av andra skäl än behandlingssvikt censurerades vid tidpunkten då bortfallet skedde.

a HR för adalimumab jämfört med placebo från proportionella hazard-regressioner med behandling som faktor.

b Dubbelsidigt P-värde från log rank test.

c NE = ej möjligt att utvärdera. Färre än hälften av patienterna i riskzonen var med om en incident.


Figur 2. Kaplan-Meier-kurvor som summerar tid till behandlingssvikt vid eller efter vecka 6 (studie UV I) eller vecka 2 (studie UV II)

Fig. 2

OBS: P# = Placebo (Antal incidenter/Antal i riskzonen); A# = HUMIRA (Antal incidenter/Antal i riskzonen)


I studie UV I observerades statistisk signifikant skillnad till adalimumabs fördel jämfört med placebo för varje komponent av behandlingssvikt. I studie UV II visades statistiskt signifikanta skillnader enbart för synskärpa, men de andra komponenterna var numeriskt till fördel för adalimumab.


Av de 417 patienter som inkluderades i den icke-kontrollerade förlängningsstudien av studierna UV I och UV II, bedömdes 46 patienter som olämpliga (t.ex. hade utvecklat sekundära komplikationer till diabetesretinopati på grund av kataraktkirurgi eller vitrektomi) och exkluderades från den primära effektanalysen. Av de 371 resterande patienterna, nådde 276 utvärderade patienter 78 veckors öppen adalimumab-behandling. Baserat på observerade data, hade 222 (80,4%) patienter en lågaktiv sjukdomsperiod (inga aktiva inflammatoriska lesioner, AC-cellgrad ≤0,5+, VH grad ≤0,5+) med en samtidig steroiddos ≤7,5 mg per dag och 184 (66,7%) patienter hade en period med steroidfri lågaktiv sjukdom. BCVA förbättrades eller upprätthölls (< 5 bokstävers försämring) i 88,4% av ögonen vid vecka 78. Av de patienter som avbröt studien före vecka 78, avbröt 11% på grund av biverkningar och 5% på grund av otillräckligt svar på adalimumab-behandlingen.


Livskvalitet


Patientrapporterade utfall med avseende på synrelaterade funktioner mättes i båda kliniska studierna, med hjälp av NEI VFQ-25. Humira hade numerisk fördel för majoriteten av subscores med statistiskt signifikanta genomsnittliga skillnader för generell syn, okulär smärta, närsynthet, psykisk hälsa och totala scoren i studie UV I samt för generell syn och psykisk hälsa i studie UV II. Synrelaterade effekter var inte numeriskt till fördel för Humira gällande färgseende i studie UV I och färgseende, perifert seende och närsynthet i studie UV II.


Immunogenicitet


Bildning av anti-adalimumab antikroppar är sammankopplad med ökad clearance och minskad effekt av adalimumab. Det finns ingen tydlig korrelation mellan anti-adalimumab antikroppar och förekomsten av biverkningar.


Hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit som var 4-17 år, identifierades anti-adalimumab antikroppar hos 15,8 % (27/171) av patienter som behandlades med adalimumab. Hos patienter som inte samtidigt fick metotrexat, var incidensen 25,6% (22/86) jämfört med 5,9% (5/85) då adalimumab gavs som tillägg till metotrexat.


Hos patienter med entesitrelaterad artrit, identifierades anti-adalimumab antikroppar hos 10,9% (5/49) av patienterna som behandlades med adalimumab. Hos patienter som inte samtidigt fick metotrexat, var incidensen 13,6% (3/22), jämfört med 8,3% (2/24) då adalimumab gavs som tillägg till metotrexat.


Patienter i reumatoid artrit-studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för anti-adalimumab antikroppar under perioden 6 till 12 månader. I de pivotala studierna identifierades anti-adalimumb antikroppar hos 5,5% (58/1053) av adalimumab behandlade patienter i jämförelse med 0,5% (2/370) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat var incidensen 12,4% i jämförelse med 0,6% då adalimumab användes som tillägg till metotrexat.


Hos pediatriska patienter med psoriasis identifierades anti-adalimumab antikroppar hos 5/38 patienter (13%) som behandlats med 0,8 mg/kg adalimumab som monoterapi.


Hos vuxna patienter med psoriasis identifierades anti-adalimumab antikroppar hos 77/920 patienter (8,4%) som behandlats med adalimumab som monoterapi.


Hos pediatriska patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom utvecklades anti-adalimumab antikroppar hos 3,3% av patienter som behandlats med adalimumab.


Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Humira för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ulcerös kolit, information om pediatrisk användning finns i Dosering.


Farmakokinetik

Absorption och distribution


Efter administrering av 24 mg/m2 (upp till maximalt 40 mg) adalimumab subkutant varannan vecka utan samtidig behandling med metotrexat, hos patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) som var 4-17 år, var medelvärdet för dalkoncentrationen av adalimumab serum vid steady-state 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) (värden uppmättes från vecka 20 till 48).Vid samtidig behandling med metotrexat var medelvärdet 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV).


Hos patienter med polyartikulär JIA som var 2 till <4 år eller 4 år och äldre och som vägde <15 kg doserade med adalimumab 24 mg/m2, var medelvärdet för dalkoncentrationerna av adalimumab i serum vid steady-state 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) utan samtidig behandling med metotrexat och 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) med samtidig användning av metotrexat.


Efter administrering av 24 mg/m2 (upp till maximalt 40 mg) adalimumab subkutant varannan vecka utan samtidig behandling med metotrexat, hos patienter med entesitrelaterad artrit, 6-17 år, var medelvärdet för dalkoncentrationen av adalimumab i serum vid steady state 8,8 ± 6,6 μg/ml (värden uppmättes vid vecka 24). Vid samtidig behandling med metotrexat var medelvärdet 11,8 ± 4,3 μg/ml.


Hos pediatriska patienter med måttlig till svår CD, var den öppna induktionsdosen av adalimumab 160/80 mg respektive 80/40 mg vid vecka 0 och 2, beroende på en kroppsviktsgräns över/under 40 kg. Vid vecka 4 randomiserades patienterna 1:1 baserat på kroppsvikt till underhållsbehandlingsgrupper med antingen standarddos (40/20 mg varannan vecka) eller lågdos (20/10 mg varannan vecka). Medelvärdet (±SD) för dalkoncentrationen av adalimumab i serum som uppnåddes vid vecka 4 var 15,7±6,6 µg/ml för patienter ≥40 kg (160/80 mg) och 10,6±6,1 µg/ml för patienter <40 kg (80/40 mg).


För patienter som stod kvar på sin randomiseringsbehandling var dal-medelvärdet (±SD) för adalimumab vid vecka 52 9,5±5,6 µg/ml för standarddosgruppen och 3,5±2,2 µg/ml för lågdosgruppen. Dalkoncentrationernas medelvärde bibehölls hos patienter som fortsatte med adalimumab behandling varannan vecka under 52 veckor. För patienter som hade doseskalerat från varannan vecka till varje vecka, var medel serumkoncentrationer (±SD) av adalimumab vid vecka 52; 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, varje vecka) och 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, varje vecka).


Efter administrering av 0,8 mg/kg (upp till maximalt 40 mg) subkutant varannan vecka till pediatriska patienter med kronisk plackpsoriasis var medelvärdet ± SD för dalkoncentrationen av adalimumab vid steady state cirka 7,4 ± 5,8 µg/mL (79% CV).


Adalimumabexponeringen hos ungdomar med HS predikterades med hjälp av populationsbaserad farmakokinetisk modellering och simulering baserad på farmakokinetik hos andra pediatriska patienter över flera indikationer (pediatrisk psoriasis, juvenil idiopatisk artrit, pediatrisk Crohns sjukdom och entesitrelaterad artrit). Den rekommenderade doseringen för ungdomar med HS är 40 mg varannan vecka. Eftersom exponeringen för adalimumab kan påverkas av kroppsvikten, kan det vara lämpligt att ge den rekommenderade vuxendosen på 40 mg varje vecka till ungdomar med en högre kroppsvikt och otillräckligt behandlingssvar.


Adalimumabexponeringen hos pediatriska patienter med uveit predikterades med hjälp av populationsbaserad farmakokinetisk modellering och simulering, baserad på farmakokinetik hos andra pediatriska patienter över flera indikationer (pediatrisk psoriasis, juvenil idiopatisk artrit, pediatrisk Crohns sjukdom och entesitrelaterad artrit). Inga kliniska exponeringsdata finns tillgängliga för användning av en laddningsdos hos barn < 6 år. Den predikterade exponeringen tyder på att utan metotrexat kan en laddningsdos leda till initialt förhöjd systemisk exponering.


Vuxna


Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av en subkutan singeldos på 40 mg adalimumab var 64%. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosproportionella. Efter doser på 0,5 mg/kg (~ 40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (Vss) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var cirka 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan 31-96 % av koncentrationen i serum.


Efter subkutan administrering av 40 mg adalimumab varannan vecka i vuxna reumatoid artrit (RA) patienter var medelvärdet för de lägsta steady-state medelkoncentrationerna ca 5μg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 μg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och varje vecka.


Hos vuxna patienter med psoriasis var medelvärdet för dalkoncentrationen vid steady state 5 µg/ml vid behandling med adalimumab 40 mg varannan vecka som monoterapi.


Eliminering


Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 RA patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA.


Nedsatt njur- eller leverfunktion


Humira har inte studerats hos denna patientpopulation.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende toxicitet efter en singeldos och efter upprepad dosering, samt gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på cynomologusapor med doser på 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Varken carcinogenicitetsstudier eller standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har genomförts med adalimumab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-TNF och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare.

Innehåll

Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab.


Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler).


Mannitol, citronsyramonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas, ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Adalimumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet, förvaring och hantering

2 år.


Förvaras i kylskåp (2-8°C). Får ej frysas. Förvaras i ytterförpackningen. Ljuskänligt.


Humira innehåller inte konserveringsmedel. Ej använt läkemedel och avfall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning 40 mg/0,8 ml Klar, genomskinlig lösning
2 x 40 milligram injektionsflaska, 9756:60, (F)

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av