Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

ZINPLAVA


ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml
(Klar till måttligt opalescent (pärlemorskimrande), färglös till ljust gul vätska.)

Antiinfektiva medel för systemiskt bruk, specifika immunoglobuliner.

Aktiv substans:
ATC-kod: J06BB21
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017/09.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

ZINPLAVA är avsett för prevention av recidiverande Clostridium difficile-infektion (CDI) hos vuxna med hög risk för recidiv av CDI (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

ZINPLAVA ska administreras under antibakteriell behandling mot CDI (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


ZINPLAVA ska administreras som en intravenös engångsinfusion på 10 mg/kg (se nedan).


Erfarenheten av ZINPLAVA hos patienter är begränsad till en episod av CDI och en engångsadministrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer


Äldre: Dosjustering behövs inte för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion: Dosjustering behövs inte för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Dosjustering behövs inte för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för ZINPLAVA för patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

  • Administrera den utspädda lösningen för infusion intravenöst under 60 minuter. Använd ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande 0,2–5 μm inbyggt filter eller monterat filter. ZINPLAVA ska inte administreras som intravenös injektion eller bolusdos.

  • Den utspädda lösningen kan infunderas via central venkateter eller perifer kateter.

  • ZINPLAVA ska inte ges samtidigt med några andra läkemedel via samma infusionsslang.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i produktresumén.

Varningar och försiktighet

ZINPLAVA är inte en behandling mot CDI och har ingen effekt på den pågående CDI-episoden. ZINPLAVA ska administreras under antibakteriell behandling mot CDI. Inga data finns tillgängliga gällande effekten av ZINPLAVA administrerat efter den initiala 10- till 14-dagars antibakteriella behandlingen mot CDI.


ZINPLAVA ska inte administreras som intravenös injektion eller bolusdos.


Det finns ingen erfarenhet av upprepad administrering av ZINPLAVA hos patienter med CDI. I kliniska studier fick patienter med CDI endast en engångsdos av ZINPLAVA (se avsnitt Farmakodynamik).

Interaktioner

Inga formella interaktionsstudier med andra läkemedel har utförts. Terapeutiska monoklonala antikroppar har vanligtvis inga betydelsefulla läkemedelsinteraktioner eftersom de inte påverkar cytokrom P450-enzymer direkt och inte är substrat för lever- eller njurtransportörer.


Läkemedelsinteraktioner medierade av bezlotoxumab är osannolika eftersom målproteinet för bezlotoxumab är ett exogent toxin.


Samtidig peroral antibakteriell standardbehandling (SoC –Standard of care) gavs tillsammans med ZINPLAVA.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Det finns begränsad mängd data från användningen av bezlotoxumab hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). ZINPLAVA ska inte användas under graviditet om inte kvinnans tillstånd kräver behandling med bezlotoxumab.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om bezlotoxumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom monoklonala antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk ska ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från att administrera ZINPLAVA efter att man tagit hänsyn till betydelsen av ZINPLAVA för modern.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om eventuella effekter av bezlotoxumab på fertilitet. Inga fertilitetsstudier har utförts på djur. Man såg ingen bindning av bezlotoxumab till reproduktionsvävnader vid reaktivitetsstudier på sådan vävnad, och inga påvisbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honmöss i toxicitetsstudier vid upprepad dosering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Bezlotoxumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Säkerhetsprofilen hos ZINPLAVA undersöktes i två kliniska fas 3-studier. De vanligaste biverkningarna efter behandling med ZINPLAVA (rapporterades hos ≥4 % av patienterna inom de första 4 veckorna efter infusionen) var illamående, diarré, feber och huvudvärk. Dessa biverkningar rapporterades i liknande frekvens hos patienter behandlade med placebo jämfört med patienter behandlade med ZINPLAVA.


Tabell över biverkningar


I tabell 1 presenteras de biverkningar som rapporterats inom 4 veckor efter infusionen hos ZINPLAVA-behandlade patienter, indelade efter organklass. Biverkningsfrekvensen definieras som följer: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter fallande frekvens.


Tabell 1: Biverkningar av ZINPLAVA

Organklass enligt MedDRA

Frekvens

Biverkning(ar)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående, diarré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Feber

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

Infusionsrelaterade reaktioner­

Se Beskrivning av utvalda biverkningar nedan.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Allvarliga biverkningar: I kliniska studier rapporterades allvarliga biverkningar som förekom inom 12 veckor efter infusionen hos 29 % av patienterna som fick ZINPLAVA och 33 % av patienterna som fick placebo.


Infusionsrelaterade reaktioner: Totalt fick 10 % av patienterna i ZINPLAVA-gruppen en eller fler infusionsspecifika biverkningar samma dag eller dagen efter infusionen, jämfört med 8 % i placebogruppen. Infusionsspecifika biverkningar som rapporterades hos ≥0,5 % av deltagarna som fick ZINPLAVA och med högre frekvens än med placebo var illamående (3 %), trötthet (1 %), feber (1 %), yrsel (1 %), huvudvärk (2 %), dyspné (1 %) och hypertoni (1 %). Hos de patienter som upplevde en infusionsspecifik biverkning rapporterades de flesta biverkningarna vara av lindrig (78 %) eller måttlig (20 %) allvarlighetsgrad. Majoriteten av biverkningarna gick tillbaka inom 24 timmar efter debuten.


Immunrelaterade biverkningar: I en klinisk fas 1-studie fick friska försökspersoner två på varandra följande doser bezlotoxumab 10 mg/kg med 12 veckors mellanrum. Biverkningarna efter den andra dosen skilde sig inte markant från efter den första dosen, och stämde överens med de biverkningar som observerats i de två fas 3-studierna (MODIFY I och MODIFY II, se avsnitt Farmakodynamik) i vilka samtliga patienter fick en engångsdos.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det saknas klinisk erfarenhet av överdosering av ZINPLAVA. I kliniska studier fick friska försökspersoner upp till 20 mg/kg, vilket i allmänhet tolererades väl. I händelse av överdosering ska patienten övervakas noga med avseende på tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism


Bezlotoxumab är en human monoklonal toxinantikropp som binder med hög affinitet till C. difficile-toxin B och neutraliserar dess aktivitet. Bezlotoxumab förhindrar recidiv i CDI genom passiv immunitet mot toxiner producerade vid tillväxt av persisterande eller nyförvärvade C. difficile-sporer.


Farmakodynamisk effekt


Mikrobiologi


Aktivitet in vitro och in vivo: Det toxin B epitop till vilken bezlotoxumab binder är konserverat, men inte identiskt, hos alla kända toxinsekvenser.


Kliniska studier


Effekten hos ZINPLAVA (bezlotoxumab) har undersökts i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 (MODIFY I och MODIFY II) där 810 patienter randomiserades till bezlotoxumab och 803 patienter till placebo. Antalet patienter som fullföljde studierna och ingick i fullständigt analysset (FAS) var 781 i ZINPLAVA-gruppen mot 773 i placebogruppen. Samtliga patienter fick samtidig peroral antibakteriell behandling (SoC) för CDI. Randomiseringen stratifierades efter anitbakteriellt läkemedel och vårdnivå (inneliggande eller öppenvård) vid tidpunkten för inskrivning i studien. Vuxna patienter rekryterades med en konstaterad CDI-diagnos, vilket definierades som diarré (tre eller fler lösa tarmtömningar definierade som typ 5 till 7 enligt Bristol stool chart under 24 timmar eller kortare tid) och ett positivt avföringstest avseende C. difficile i ett avföringsprov taget högst 7 dagar före inskrivning i studien.


Patienterna fick en 10.- till 14-dagar lång antibakteriell behandling mot CDI (metronidazol, vankomycin eller fidaxomicin, utvalt av prövaren). Patienter som fick oralt vankomycin eller oralt fidaxocimicin kan också ha fått metronidazol intravenöst.


En engångsinfusion av ZINPLAVA eller placebo administrerades innan den antibakteriella behandlingen avslutades och patienterna följdes i 12 veckor efter infusionen. Infusionsdagen för ZINPLAVA eller placebo varierade från innan start av den antibakteriella behandlingen upp till dag 14 av behandlingen, med en median på dag 3.


Baslinjekarakteristika för de 781 patienterna som fick ZINPLAVA och 773 patienter som fick placebo, var generellt sett liknande i behandlingsgrupperna. Medianålder var 65 år, 85 % var kaukasier, 57 % var kvinnor och 68 % var inneliggande patienter på sjukhus. En liknande andel av patienterna fick peroralt metronidazol (48 %) respektive peroralt vankomycin (48 %) och bara 4 % fick fidaxomicin som antibaktriell behandling mot CDI.


CDI återfallsfrekvens visas i tabell 2.


Tabell 2: Frekvensen CDI-recidiv under 12 veckor efter infusion
(MODIFY I och MODIFY II, fullständigt analysset (Full Analysis Set)*)

ZINPLAVA med SoC
Procent (n/N)

Placebo med SoC
Procent (n/N)



Justerad differens (95 % CI)



p-värde

16,5 (129/781)

26,6 (206/773)

–10,0 (–14,0, –6,0)

<0,0001

n = antalet patienter i analyspopulationen som uppfyllde kriterierna för effektmåttet

N = antalet patienter i analyspopulationen

* Fullständigt analysset = en undergrupp av alla randomiserade patienter där följande exkluderats: (i) fick ingen infusion av studieläkemedel, (ii) hade inget positivt avföringstest avseende toxinbildande C. difficile; (iii) fick inte standardbehandling enligt protokollet inom 1 dag efter infusionen; (iiii) följer inte god klinisk praxis

SoC = gällande standardvård för antibakteriell behandling (metronidazol eller vankomycin eller fidaxomicin)

Ensidigt p-värde baserat på Miettinen-Nurminen-metod, stratifierat enligt protokoll (MODIFY I och MODIFY II), SoC för antibakteriell behandling (metronidazol eller vankomycin eller fidaxomicin) och vårdnivå (inlagd/öppenvård).

I tabell 3 visas resultaten av en prospektivt planerad kombinerad analys av återfallsfrekvens av CDI i förbestämda undergrupper av patienter med hög risk för CDI-återfall i de båda två fas 3-studierna. Sammantaget var 51 % ≥65 år (29 % var ≥75 år); 39 % fick mer än en systemisk antibiotikabehandling (under den 12 veckor långa uppföljningsperioden). Totalt 28 % hade haft en eller flera CDI-episoder under de sex månaderna som föregick den episod som behandlades (18 % av patienterna hade haft en episod, 7 % hade haft två och några hade haft tre eller fler tidigare episoder). Tjugoen (21) % av patienterna hade nedsatt immunförsvar och 16 % hade kliniskt allvarlig CDI. Hos de 976/1554 (62 %) patienterna som vid baslinjen hade positiv odling avseende C. difficile, kunde en hypervirulent stam (ribotyperna 027, 078 eller 244) isoleras hos 22 % (217 av 976 patienter). Majoriteten av dessa stammar (87 %, 189 av 217 stammar), var ribotyp 027.


Dessa patienter uppvisade riskfaktorer men inte uteslutande förknippade med högre risk för CDI- återfall. Effektdata pekar inte på en fördel av ZINPLAVA hos patienter utan kända riskfaktorer för CDI.


Tabell 3: Frekvensen CDI-recidiv per undergrupp av riskfaktorer
(MODIFY I och MODIFY II, fullständigt analysset (Full Analysis Set)*)



Karakteristika vid studiestart

ZINPLAVA med SoC
Procent (n/m)

Placebo med SoC
Procent (n/m)



Differens (95 % CI)

Ålder ≥ 65 år

 15,4 (60/390)

 31,4 (127/405)

–16,0 (–21,7, –10,2)

En eller flera CDI-episoder under de senaste 6 månaderna

 25,0 (54/216)

 41,1 (90/219)

–16,1 (–24,7, –7,3)

Nedsatt immunförsvar§

 14,6 (26/178)

 27,5 (42/153)

–12,8 (–21,7, –4,1)

Allvarlig CDI

 10,7 (13/122)

 22,4 (28/125)

–11,7 (–21,1, –2,5)

Infektion med en hypervirulent stam#

 21,6 (22/102)

 32,2 (37/115)

–10,6 (–22,1, 1,3)

Infektion med ribotyp 027

 23,6 (21/89)

 34,0 (34/100)

–10,4 (–23,0, 2,6)

n = antalet patienter i undergruppen som uppfyllde kriterierna för effektmåttet

m = antalet patienter i undergruppen

* Fullständigt analysset = en undergrupp av alla randomiserade patienter där följande exkluderats: (i) fick ingen infusion av studieläkemedel, (ii) hade inget positivt avföringstest avseende toxinbildande C. difficile; (iii) fick inte standardbehandling enligt protokollet inom 1 dag efter infusionen

SoC = gällande standardvård för antibakteriell behandling (metronidazol eller vankomycin eller fidaxomicin)

Baserat på Miettinen-Nurminen-metod utan stratifiering

§ Baserat på medicinska tillstånd eller läkemedel som patienten haft eller använt och som kan leda till immunsuppression

Zar-poäng ≥2

# Hypervirulenta stammar inkluderade följande: ribotyperna 027, 028 och 244

I studierna var den kliniska utläkningen av den pågående CDI-episoden jämförbar mellan behandlingsarmarna.


Immunogenicitet


Immunogeniciteten hos ZINPLAVA undersöktes med elektrokemisk luminiscens (ECL) i MODIFY I och MODIFY II.


Efter behandling med ZINPLAVA i MODIFY I och MODIFY II testades ingen av de 710 utvärderingsbara patienterna positivt för antikroppar mot bezlotoxumab utvecklade under behandlingen. Även om ZINPLAVA är avsett att användas som engångsdos undersöktes immunogeniciteten hos bezlotoxumab efter en andra administrering om 10 mg/kg 12 veckor efter den första dosen, hos 29 friska försökspersoner. Inga antikroppar mot bezlotoxumab kunde detekteras efter den andra dosen.


Inga data finns för upprepad dosering av bezlotoxumab hos patienter med CDI.


Pediatrisk population


Den europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för ZINPLAVA i en eller flera grupper av den pediatriska populationen för prevention av recidiverande C. difficile infektion (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Farmakokinetik



Absorption


Bezlotoxumab doseras intravenöst och biotillgängligheten är därför omedelbar och fullständig. Efter en intravenös engångsdos av bezlotoxumab om 10 mg/kg var
AUC(0-∞) 53 000 µg.tim/ml och Cmax var 185 µg/ml hos patienter med CDI. Bezlotoxumabexponeringen hos friska försökspersoner ökade på ett i stort sett proportionellt sätt i dosintervallet 0,3–20 mg/kg.


Distribution


Bezlotoxumab har begränsad extravaskulär distribution. Genomsnittlig distributionsvolym för bezlotoxumab var 7,33 l (CV: 16 %).


Metabolism


Bezlotoxumab kataboliseras genom proteinnedbrytning. Metabolism bidrar inte till dess clearance.


Eliminering


Bezlotoxumab elimineras främst genom proteinnedbrytning. Genomsnittlig clearance för bezlotoxumab var 0,317 l/dag (CV: 41 %) och terminal halveringstid () var cirka 19 dagar (28 %).


Särskilda populationer


Olika kovariaters påverkan på bezlotoxumabs farmakokinetik har undersökts i en populationsfarmakokinetisk analys. Clearance av bezlotoxumab ökade med ökande kroppsvikt. Skillnaderna i exponering tas hänsyn till genom viktbaserad dosering.


Följande faktorer hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för bezlotoxumab och ingen dosjustering behövdes: ålder (18–100 år), kön, ras, etnicitet, nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion eller existerande komorbida tillstånd.


Nedsatt njurfunktion: Effekten av nedsatt njurfunktion på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes på patienter med lätt (eGFR 60 till <90 ml/min/1,73 m2), måttlig (eGFR 30 till <60 ml/min/1,73 m2) och svår (eGFR 15 till <30 ml/min/1,73 m2) njurfunktionsnedsättning, eller med terminal njursjukdom (eGFR <15 ml/min/1,73 m2), och jämfördes med patienter med normal (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) njurfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion: Effekten av nedsatt leverfunktion på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes på patienter med nedsatt leverfunktion (definierat som förekomsten av två eller fler av följande faktorer: [1] albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 X ULN; [3] totalt bilirubin ≥ 1,3 X ULN; eller [4] lätt, måttlig eller svår leversjukdom enligt Charlsons komorbiditetsindex), och jämfördes med patienter med normal leverfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion.


Äldre: Ålderns inverkan på bezlotoxumabs farmakokinetik undersöktes hos patienter i åldern 18–100 år. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponeringen för bezlotoxumab upptäcktes mellan patienter som var 65 år och äldre och patienter under 65 år.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utvärderats.


Inga reproduktions- eller utvecklingstoxikologiska djurstudier har utförts med bezlotoxumab. Man såg inga märkbara effekter på reproduktionsorganen hos han- och honmöss vid allmäntoxicitetsstudier, och ingen bindning till reproduktionsvävnader observerades i korsreaktivitetsstudier på dessa vävnader.

Innehåll

Varje ml av koncentratet innehåller 25 mg bezlotoxumab, 0,2 mmol natrium (vilket motsvarar 4,57 mg natrium) i form av natriumklorid, natriumcitratdihydrat (E331) och natriumhydroxid (E524) (för pH-justering), citronsyramonohydrat (E330), dietylentriaminpentaättiksyra, polysorbat 80 (E433) och vatten för injektionsvätskor.


En 40 ml injektionsflaska innehåller 1000 mg bezlotoxumab. Bezlotoxumab är en human monoklonal antikropp som producerats i ovarieceller från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknik. Den binder till C. difficile-toxin B.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i anvisningarna för spädning av lösning i produktresumén.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

bezlotoxumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment (Ref. I).


Even though biomolecules, such as vaccines and hormones, are exempted

they should still be regarded as biologically active.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Infusionslösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnandet har visats i 24 timmar vid 2 °C–8 °C eller i 16 timmar i rumstemperatur (högst 25 °C). Angivna tidsgränser inkluderar förvaringen av infusionslösningen i infusionspåsen under infusionen. Ur mikrobiologisk synpunkt måste produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstider och förvaringsförhållanden efter öppnandet och före användningen.


För anvisningar gällande spädning av lösning, se produktresumén.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 25 mg/ml Klar till måttligt opalescent (pärlemorskimrande), färglös till ljust gul vätska.
1 x 40 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av