Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Flutide® Diskus®


ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
GlaxoSmithKline

Inhalationspulver, avdelad dos 250 mikrog/dos
(inhalationspulver)

Inflammationshämmande medel för inhalation vid astma

Aktiv substans:
ATC-kod: R03BA05
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Flutide® Diskus® inhalationspulver, avdelad dos 50 mikrog/dos, 100 mikrog/dos, 250 mikrog/dos och 500 mikrog/dos

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-08-31

Indikationer

Bronkialastma.

För behandling av svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, (FEV1 < 50% av beräknat normalvärde) i kombination med långtidsverkande bronkdilaterare hos patienter med upprepade försämringsperioder i sjukdomshistorien.

Kontraindikationer

Överkänslighet (allergi) mot flutikasonpropionat eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Flutide Diskus är endast avsedd för oral inhalation.


Patienten ska göras medveten om att behandlingen med Flutide Diskus är förebyggande och för att uppnå optimal behandlingseffekt ska patienten instrueras att använda Flutide Diskus dagligen, även vid symtomfrihet.


Om patienten upplever att effekten av kortverkande bronkvidgande behandling blir mindre eller att det behövs fler inhalationer än vanligt måste läkare uppsökas.


Dosen ska titreras tills symtomkontroll uppnås eller reduceras till den lägsta effektiva dosen, beroende på individuell respons.


Astma: Doseringen är individuell.


Vuxna och ungdom över 16 år: 50 - 500 mikrogram 2 gånger dagligen.


Barn 4 år och äldre: 50 - 200 mikrogram 2 gånger dagligen. Flutide Diskus rekommenderas inte till barn under 4 år.


Vid förskrivning till astmatiker bör det beaktas att flutikasonpropionat är lika effektivt som andra inhalationssteroider vid ungefär halva dagliga dosen uttryckt i mikrogram, t ex 100 mikrogram flutikasonpropionat motsvarar ungefär 200 mikrogram beklometasonpropionat (inhalationsspray med freoner) eller budesonid.


För patienter med svår astma och i samband med exacerbationer kan, som alternativ till orala steroider, en tillfällig doshöjning behövas (hos vuxna upp till 2000 mikrogram/dygn).
Behandlingseffekten ska följas upp och för underhållsbehandling ska lägsta effektiva dos eftersträvas.


KOL
Vuxna:
500 mikrogram 2 gånger dagligen.
Behandlingen med Flutide Diskus kan i vissa fall ersätta oral steroidbehandling eller i många fall möjliggöra reduktion av den orala steroiddosen.


Undertryckt hypofys-binjurebarkfunktion kan restitueras efter en tids behandling med Flutide Diskus sedan orala steroider seponerats.


För patienter, som är beroende av orala steroider rekommenderas att Flutide Diskus ges under 10 dagar tillsammans med den tidigare använda orala steroiddosen. Därefter reduceras den orala dosen successivt med t ex 2,5 mg prednisolon eller motsvarande per månad till lägsta möjliga nivå.


Endast styrkorna 250 eller 500 mikrogram/dos är lämplig för denna dosering.


Vid akut försämring, särskilt i samband med ökad viskositet och slempluggar, bör behandlingen kompletteras med en kortvarig oral steroidkur.


Speciella patientgrupper: Ingen dosändring krävs till äldre eller till patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.


Hantering: Efter att inhalatorn öppnats, matas en dos fram. Inhalatorn förs till munnen och läpparna sluts runt munstycket. Dosen kan sedan inhaleras. Därefter ska inhalatorn stängas.

Varningar och försiktighet

Innan medicineringen påbörjas ska eventuell bronkkonstriktion behandlas, eftersom effekten annars kan bli sämre än förväntat.


Flutide Diskus är inte avsett för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare ska användas, utan för rutinmässig långtidsbehandling. Patienten ska instrueras att alltid ha sin anfallskuperande medicinering tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.


Ökad användning av kortverkande bronkdilaterare för att lindra symtom tyder på försämrad astmakontroll. I dessa fall bör patientens behandlingsplan utvärderas, varför patienten bör uppmanas att kontakta läkare.


Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos kortikosteroider bör övervägas. För patienter i riskzonen bör dagliga lungfunktionsmätningar sättas in.


Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med kortikosteroider, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges peroralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn). Det är därför angeläget att dosen av kortikosteroid i inhalation titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås (se Biverkningar).


Synrubbningar kan rapporteras vid systemisk och topikal användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topikala kortikosteroider.


Patienter som får högre doser än rekommenderat ska noggrant monitoreras och doseringen gradvis reduceras.


Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med kortikosteroider i inhalationsform rekommenderas.


Med anledning av risken för nedsatt binjurebarksfunktion, ska patienter som överförs från orala steroider till inhalerat flutikasonpropionat behandlas med särskild försiktighet, och binjurebarksfunktionen monitoreras regelbundet.


Efter påbörjad behandling med Flutide Diskus, ska utsättande av systemisk terapi ske gradvis och patienter uppmuntras att bära ett kort med information om att tilläggsterapi kan krävas under stress.


Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer inklusive kirurgi och stressande elektiva situationer, speciellt för patienter som har använt höga doser under en lång tid, så att adekvat kortikosteroidbehandling insätts (se Överdosering). Likaså kan utbyte av systemisk steroidbehandling mot inhalerad behandling avslöja allergier såsom allergisk rinit eller eksem som tidigare kontrollerats av det systemiska läkemedlet.


Dessa patienter kan också initialt få trötthet, huvudvärk, muskel- och ledvärk samt någon gång illamående och kräkningar. Detta är tecken på minskad generell steroidpåverkan.


Behandling med Flutide Diskus ska inte avbrytas abrupt hos astmapatienter på grund av risk för exacerbationer. Nedtrappning bör ske under läkarkontroll. Symtomförsämring kan också ses hos patienter med KOL när behandlingen avbryts, varför detta bör ske under läkarkontroll.


Flutide Diskus ska ges med försiktighet till patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos.


Flutide Diskus innehåller laktos upp till 12,5 mg/dos. Denna mängd orsakar normalt inga problem för laktosintoleranta personer.


I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se Biverkningar). Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.


Det har förekommit rapporter om kliniskt signifikanta interaktioner hos patienter som behandlas med flutikasonpropionat och den starka CYP3A4 hämmaren ritonavir, vilket resulterat i systemiska, kortikosteroida effekter inklusive Cushing´s syndrom och binjurebarksuppression. Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning ska därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se Interaktioner).


Paradoxal bronkospasm kan inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Detta bör behandlas omedelbart med en snabbverkande inhalerad bronkdilaterare. Behandlingen med flutikasonpropionat ska avbrytas omedelbart och patienten utvärderas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.


Försiktighet bör iakttas vid överföring av patienter till Flutide Diskus särskilt om försämrad binjurefunktion efter tidigare systemisk steroidbehandling kan misstänkas.


Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. Barn och ungdom under 16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1000 mikrogram per dag) är en speciell riskgrupp.

I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t ex trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper.


Tillägg av perorala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.


Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.


Pneumoni hos patienter med KOL

En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.

Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning.

Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer.

Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.

Interaktioner

Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom CYP3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför osannolika.


En interaktionsstudie i friska individer visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom CYP3A4-hämmande läkemedel) kraftigt ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat, och som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Det har förekommit kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner hos patienter som fått intranasalt eller inhalerat flutikasonpropionat tillsammans med ritonavir, med systemiska kortikosteroida effekter inklusive Cushing´s syndrom och binjurebarksuppression som följd. Samtidig användning ska därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden.


I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta cytokrom CYP3A4-hämmaren, ketokonazol ökade expositionen med 150% efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat. Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat.


Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom läkemedel som innehåller itrakonazol och kobicistat förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Kombinationen ska undvikas såvida inte nyttan uppväger den ökade risken för systemiska biverkningar av kortikosteroider och om så är fallet ska patienter övervakas avseende systemiska biverkningar av kortikosteroider.


Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel bör om möjligt undvikas. Studier har även visat att erytromycin ger en försumbar ökning av systemexpositionen för flutikasonpropionat utan någon nämnvärd minskning av serumkortisolkoncentrationen.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns begränsad data på gravida kvinnor. Under graviditet bör flutikasonpropionat ges endast då nyttan för mamman överväger de tänkbara riskerna för fostret. Lägsta effektiva dos av flutikason ska eftersträvas samtidigt som risken för ett försämrat astmatillstånd beaktas.


Resultat från en retrospektiv epidemiologisk studie visade inte på en ökad risk för större medfödda missbildningar efter exponering av flutikasonpropionat jämfört med andra inhalerade kortikosterioider under graviditetens första trimester.


Reproduktionsstudier på djur har endast visat på effekter som är karaktäristiska för glukokortikosteroider vid en systemisk exponering som överskrider den man ser vid inhalation av rekommenderade terapeutiska doser.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Utsöndring av flutikasonpropionat i bröstmjölk hos människa har inte studerats.

Vid mätbara plasmanivåer hos digivande råttor efter subkutan administrering, fanns även indikationer på flutikasonpropionat i mjölken. Efter inhalation av flutikasonpropionat i rekommenderade doser förväntas dock plasmanivåerna hos patienter vara låga.

Mammans behov av behandling med Flutide Diskus och fördelarna med amning måste vägas mot de potentiella riskerna för barnet.

Fertilitet

Det finns inga data på humanfertilitet. Djurstudier indikerar ingen effekt av flutikasonpropionat på manlig eller kvinnlig fertilitet.

Trafik

Specifika studier över om Flutide Diskus påverkar förmågan att köra bil eller handha maskiner saknas. Det är dock osannolikt att flutikasonpropionat har någon sådan påverkan.

Biverkningar

Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga biverkningar har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen. Mycket sällsynta biverkningar har hämtats från spontant rapporterade fall efter marknadsgodkännande.


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Infektioner och infestationer

Candidainfektion i munhåla och svalg


Pneumoni (hos KOL-patienter)


Candidainfektion i esofagus

Mycket vanliga


Vanliga


Sällsynta

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner i form av:


Kutana överkänslighetsreaktioner


Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg), andningssymtom (dyspné och/eller bronkospasm). Anafylaktiska reaktioner



Mindre vanliga


Mycket sällsynta

Endokrina systemet

Cushing's syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet

Mycket sällsynta

Metabolism och nutrition

Förhöjda blodglukosnivåer

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Oro, sömnstörningar och beteendestörningar inklusive hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn)


Depression, aggression (främst hos barn)

Mycket sällsynta





Ingen känd frekvens

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Halsirritation


Heshet/dysfoni


Paradoxal bronkospasm


Epistaxis

Vanliga


Vanliga


Mycket sällsynta


Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

Blåmärken

*Vanliga

Ögon

Katarakt och glaukom


Dimsyn (se även Varningar och Försiktighet)

Mycket sällsynta


Ingen känd frekvens

*Blåmärken har rapporterats under 3 år i en KOL-studie.


Både heshet och förekomst av candidainfektion kan lindras genom gurgling med vatten efter att Flutide Diskus använts. Symtomgivande candidainfektion kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Flutide Diskus.


Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing´s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt och glaukom. (se Varningar och försiktighet).


Förhöjda blodglukosnivåer har rapporterats i mycket sällsynta fall (se Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Akut överdosering: doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar normalt inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.


Vid kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation finns risk för betydande binjurebarksuppression (se Varningar och försiktighet). Det kan då bli nödvändigt att kontrollera binjurefunktionen. Mycket sällsynta rapporter har förekommit gällande akut binjurebarkskris hos barn som exponerats för högre doser än vad som är godkänt (vanligtvis 1000 mikrogram dagligen och mer), över längre perioder (flera månader eller år). Bland de reaktioner som observerats ingår hypoglykemi och följdtillstånd av minskad medvetenhet och/eller kramper. Situationer som skulle kunna utlösa en akut binjurebarkskris omfattar trauma, kirurgi, infektion eller snabb minskning av dosen.

Om överdosering skett med flutikasonpropionat kan behandling med Flutide Diskus fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

Farmakodynamik

Flutide Diskus innehåller flutikasonpropionat, en glukokortikoid med antiinflammatorisk effekt.
Behandling med Flutide Diskus inhalationspulver är en profylaktisk terapi. Full effekt av Flutide uppnås först efter 4-7 dagars behandling.
I inhalationspulvret är flutikasonpropionat mikroniserat och blandat med laktos. Huvuddelen av partiklarna är mindre än 5 mikrometer.
Inhalationstekniken fungerar även vid ett lågt inspiratoriskt flöde.


Kliniska studier vid KOL


TORCH studie

TORCH är en studie som pågick under tre år för att utvärdera effekten av behandling med Seretide Diskus 50 mikrogram/500 mikrogram 2 gånger dagligen, salmeterol Diskus 50 mikrogram 2 gånger dagligen, flutikasonpropionat (FP) Diskus 500 mikrogram 2 gånger dagligen eller placebo på total mortalitet (”all cause mortality”) hos KOL-patienter. KOL-patienter med ett utgångsvärde (före bronkdilaterare) på FEV1 <60 % av förväntat normalvärde randomiserades till dubbel-blind medicinering. Under studien var ordinarie KOL-terapi tillåten med undantag för andra inhalerade kortikosteroider, långverkande bronkdilaterare och långtidsbehandling med systemiska kortikosteroider. Treårsöverlevnad fastställdes för alla patienter oavsett om studiemedicineringen avbrutits eller inte. Primär effektvariabel (primary endpoint) var reducerad total mortalitet efter tre år för Seretide mot placebo.


 

Placebo


N = 1524

Salmeterol 50

N = 1521

FP 500


N = 1534

Seretide 50/500

N = 1533

Total mortalitet efter 3 år

Antal dödsfall (%)

231

(15,2%)

205

(13,5%)

246

(16,0%)

193

(12,6%)

Hazard Ratio vs

Placebo (KI)

p-värde

N/A

0,879

(0,73, 1,06)

0,180

1,060

(0,89, 1,27)

0,525

0,825

(0,68, 1,00)

0,0521

Hazard Ratio

Seretide 50/500 vs

aktiva substanser

(KI) p-värde

N/A

0,932

(0,77, 1.13)

0,481

0,774

(0,64, 0,93)

0,007

N/A

1 Ej signifikant p-värde efter justering för 2 interimsanalyser av den primära effektjämförelsen från en log-rankningsanalys stratifierad för rökvanor

KI = konfidensintervall


En trend mot förlängd överlevnad sågs hos dem som behandlats med Seretide jämfört mot placebo under treårsperioden; emellertid uppnåddes inte den statistiska signifikansnivån p< 0,05.


Antal patienter som dog inom tre år på grund av KOL-relaterade orsaker var 6,0 % för placebo, 6,1 % för salmeterol, 6,9 % för FP och 4,7 % för Seretide.


Antalet medelsvåra till svåra exacerbationer per år reducerades signifikant med Seretide-behandling jämfört med salmeterol, FP och placebo (i medeltal för Seretide-gruppen 0,85 jämfört mot 0,97 i salmeterolgruppen, 0,93 i FP-gruppen och 1,13 för placebo). Detta motsvarar en minskning av antal medelsvåra till svåra exacerbationer med 25 % (95% KI: 19 % till 31%; p<0,001) jämfört mot placebo, 12 % jämfört mot salmeterol (95 % KI: 5 % till 19 %, p=0,002) och 9 % jämfört mot FP (95 % KI: 1 % till 16 %, p=0,024). Salmeterol och FP reducerade signifikant antalet exacerbationer jämfört mot placebo med 15% (95% KI: 7 % till 22 %; p<0,001) respektive 18% (95 % KI:11% till 24 %; p<0,001).


Hälsorelaterad livskvalitet mätt med St George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) förbättrades av alla aktiva behandlingsregimer jämfört mot placebo. Den genomsnittliga förbättringen under de tre åren var för Seretide jämfört mot placebo -3,1 enheter (95% KI: -4,1 till -2,1; p<0,001), jämfört mot salmeterol -2,2 enheter (p<0,001) och jämfört mot FP -1,2 enheter (p=0,017). En minskning med 4 enheter anses som kliniskt relevant.


Sannolikheten att under 3-årsperioden få pneumoni rapporterat som biverkning uppskattades till 12,3 % för placebo, 13,3 % för salmeterol, 18,3 % för FP och 19,6 % för Seretide (Hazard ratio för Seretide mot placebo: 1,64, 95 % KI: 1,33 till 2,01, p<0,001). Ingen ökning av pneumonirelaterade dödsfall sågs. Antal dödsfall under behandlingstiden där pneumoni bedömdes vara primärorsaken var 7 för placebo, 9 för salmeterol, 13 för FP och 8 för Seretide. Det fanns ingen signifikant skillnad i frakturförekomst (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP och 6,3 % Seretide; Hazard ratio för Seretide mot placebo: 1,22, 95 % KI: 0,87 till 1,72, p=0,248).

Farmakokinetik

Den absoluta biotillgängligheten efter inhalation av flutikasonpropionat varierar hos friska personer ungefär 5-11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används.

Hos astmatiker eller patienter med KOL har en lägre grad av systemexposition observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.


Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och är initialt snabb men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast till en låg systemexposition. Den orala biotillgängligheten är mindre än 1 % på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage metabolism. Systemexpositionen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.


Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasma clearance (cirka 1150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.


Plasmaproteinbindningen är 91 %.


Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP 3A4-enzymer till en inaktiv karboxylsyremetabolit. Metaboliter med okänd struktur har också återfunnits i feces.


Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.

Prekliniska uppgifter

I djurförsök har kortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspaltor, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser.

Innehåll

Varje avdelad dos innehåller flutikasonpropionat 50 mikrogram, 100 mikrogram, 250 mikrogram respektive 500 mikrogram, laktosmonohydrat (som innehåller mjölkproteiner).

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Flutikasonpropionat

Miljörisk: Användning av flutikasonpropionat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Flutikasonpropionat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Flutikasonpropionat har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)=1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 1.93x10-3 µg/L


Where:

A = 12.86 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health)

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation).

P = number of inhabitants in Sweden = 9*106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae:

No data


Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 500µg/L (TAD 3.11/OECD 202) (Reference 3)

Chronic toxicity

No data


Fish (Pimephales promelas):

Acute toxicity

No data

Chronic toxicity

LOEC 116 days > 0.58 μg/L (OECD 210/234) (Reference 9)

NOEC = 0.58 μg/L


Other ecotoxicity data:

Microorganisms in activated sludge:

EC50 3 h (inhibition) > 1,000,000 µg/L @ 3 hrs (OECD 209) (Reference 4)

Earthworm (Eisenia foetida):

LC50 28 days (lethality) > 1000 mg/kg (TAD 4.12) (Reference 8)


PNEC = 0.58/10 = 0.058 μg/L 


PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for one long-term NOECs but where there is a high degree of confidence that the dataset includes the most sensitive species (fish) and addresses the specific mode of action (endocrine disruption). On this basis the NOEC for fish has been used in the calculation.


PNEC Justification


According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessment of medicinal products (EMA/CHMP/SWP/4447/00), use of Fluticasone propionate is unlikely to represent a risk for the environment, because the predicted environmental concentration (PEC) is below the action limit 0.01 μg/L.


However, Fluticasone propionate is a glucocorticoid and, as such, is considered as a potential endocrine disruptor. Fluticasone propionate is a generic drug but the related compound Fluticasone furoate (exclusive GSK pharmaceutical) was investigated for potential endocrine activity in an appropriate chronic vertebrate test system with relevant end points. Accordingly, GSK has conducted a fish early life-stage test, as per OECD 210, as a range-finder to set concentrations for an extended early life-stage test, exposing newly fertilised embryos until they reached sexual maturity (OECD 234). This study concluded that no statistically significant effects were observed between the controls and any of the test concentrations in terms of hatching success, post-hatch survival, growth, spawning ability or secondary sexual characteristics.  Due to the mode of action of fluticasone furoate and its potential to act as an endocrine disrupter there is a high degree of confidence that fish is the most sensitive species and on that basis there is a strong justification for applying an AF of 10 (Reference 1).


Proposed Read across between Fluticasone furoate and Fluticasone propionate


While these are distinct molecules there is nevertheless an appreciable similarity between the structural and physicochemical properties of both substances which warrants consideration when evaluating the suitability of a read across – see Table 1. Structurally, these compounds are similar and share many physiochemical properties. They differ only in the nature of the 17-α ester, having either a propionate or a furoate ester. It has been recognised that it is this ester that is important in determining activity at the glucocorticoid receptor. EC50 values for glucocorticoid receptor binding of fluticasone propionate and fluticasone furoate have been reported to be 1775 and 2989 respectively, which demonstrate while values are within the same order of magnitude, fluticasone furoate binds with greater affinity (Reference 11). The log kow values for both compounds are almost identical (2.78 and 2.61 for fluticasone propionate and fluticasone furoate, respectively) indicating uptake in the fish would be very similar.


In a GSK Non-Clinical studies a comparison of the in vitro pharmacology of fluticasone propionate and fluticasone furoate, in a number of assays, has been reported and the EC50 values shown to be in the same order of magnitude. In mammalian reproduction studies, although, different routes of exposure were used (subcutaneous and inhalation), both compounds show responses, in general, between 50-100 µg/kg/day dose ranges. However, NOAEL values were not provided for all studies to make more detailed comparisons.


To provide additional rational, for the testing of one compound, both compounds have been run through ECOSAR to derive QSAR data for ecotoxicological species. The data generated show a high similarity in the predicted effect concentrations between the two compounds, for common species used in ecotoxicology. While ECOSAR, of itself, is not sufficient support in favour of read across, it nonetheless indicates there are structural motifs and similarities between the two compounds which suggest that the rationale underpinning read across is not without foundation.


From the scientific peer-reviewed literature, Kugathas et al. (Reference 10) have shown, in vitro and in vivo, for a selected number of glucocorticoids, similar responses in fish in terms of plasma glucose concentrations and anti-inflammatory responses, with effect concentrations being as low as 0.1 µg/L. Currently, the PEC values based on IMS 2015 for Fluticasone furoate (0.00013 µg/L) and Fluticasone propionate (0.004 µg/L) in the European Union are known to be less than the action limit (0.01 µg/L) for both compounds.


In summary, both Fluticasone furoate and Fluticasone propionate have similarities in their structures and in their physiochemical properties. In vivo and in vitro responses are in the same order of magnitude, as are the predicted effect concentrations for ecotoxicity species. Findings in the published literature, testing nine of the most commonly synthetic glucocorticoids prescribed in the UK in 2006, have shown EC50 glucocorticoid receptor binding values within an order of magnitude, with Fluticasone furoate displaying greater receptor affinity. Importantly, the enhanced receptor sensitivity of Fluticasone furoate compared with Fluticasone propionate represents a more conservative endpoint for assessing environmental protection whilst minimizing additional testing on vertebrates. Accordingly, it is concluded that the results of the Fluticasone furoate extended life cycle fish study are applicable to the assessment of Fluticasone propionate.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

­PEC/PNEC = 1.93 x10-3 /0.058 = 3.33 x 10-2, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of fluticasone propionate has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

< 1.50% degradation in 28 days (TAD 3.11) (Reference 6)


Inherent degradability:

No Data


Soil Metabolism:

9-50% degradation in 64 days (OECD 307) (Reference 7)


Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data


Photolysis:

No data


Justification of chosen degradation phrase:

Fluticasone propionate is not readily degradable or inherently degradable but it is slowly degraded in soil. The phrase "fluticasone propionate is potentially persistent" is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficent:

Log Kow = 2.80 at pH 7 (TAD 3.02). (Reference 5)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Kow < 4 at pH 7, the substance has a low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Fluticasone propionate does not persist in any tissue, and does not bind to melanin. The major route of metabolism is hydrolysis of the S-fluoromethyl carbothioate group, to yield a carboxylic acid (GR36264), which has very weak glucocorticoid or anti-inflammatory activity. In all test animal species, the route of excretion of radioactivity is independent of the route of administration of radiolabelled fluticasone propionate. Excretion is predominantly faecal and is essentially complete within 48 hours.


In man too, metabolic clearance is extensive, and elimination is consequently rapid. Thus drug entering the systemic circulation via the skin, will be rapidly inactivated. Oral bioavailability approaches zero, due to poor absorption and extensive first-pass metabolism. Therefore systemic exposure to any ingestion of the topical formulation will be low (Reference 2).


PBT/vPvB assessment

Fluticasone propionate does not fulfil the criteria for PBT and/or vPvB

All three properties i.e. 'P', 'B' and 'T' are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Fluticasone propionate does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on log Pow < 4.


Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.


References


  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  2. Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Cutivate Cream (fluticasone propionate). GlaxoSmithKline, May 2012.

  3. LeLievre MK. Fluticasone propionate: Acute Toxicity to Daphnids. (Daphnia pulex) Under Static Conditions. Report No. 91-10-3943. Springborn Laboratories inc., February 1993.

  4. Hartley DA. Fluticasone propionate: Activated Sludge Respiration Inhibition. Report No. 91-7-3824. Springborn Laboratories inc., November 1991.

  5. Hartley DA. Fluticasone propionate: Determination of the n-Octanol-Water Partition Coefficient. Report No. 9-19-3927. Springborn Laboratories inc., December 1992.

  6. Weeden DM. Fluticasone propionate: Aerobic Biodegradation in Water. Report No. 9-28-4382. Springborn Laboratories inc. August 1994.

  7. Carter JN. CCl18781: Aerobic Biodegradation i Soil. Report No. GXO 509/931840. Huntington Research Centre, December 1993.

  8. Carter JN. CCl18781: 28-Day Subacute Toxicity to the Earthworm. Report No. GXO 506/931457. Huntington Research Centre, January 1994.

  9. GlaxoSmithKline Report Number 2016N274822_00. Fluticasone Furoate: Extended Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas) March 2016

  10. Kugathas S, Sumpter JP. Synthetic glucocorticoids in the environment: first results on their potential impacts on fish. Environ Sci Technol, 2011, 45: 2377-2383.

  11. GlaxoSmithKline Report Number SR2006/00001/01. The in vitro pharmacology of GW685698X, a potent and selective Glucocorticoid Receptor agonist. March 2006.

Table 1 Comparison of fluticasone propionate with fluticasone furoate

Table 1


Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 30o C. Flutide Diskus är förpackad i en foliepåse som ska öppnas först vid användning. När foliepåsen öppnats kan den slängas. Har foliepåsen öppnats ska Flutide Diskus förvaras torrt.

Substansen i inhalatorn frigörs vid inandning och följer med andningsluften ned i luftrören. Inhalatorn är försedd med en dosräknare, som anger hur många doser som finns kvar. Detaljerad bruksanvisning medföljer förpackningen.

Förpackningsinformation

Inhalationspulver, avdelad dos 50 mikrog/dos inhalationspulver
60 dos(er) inhalator, 77:52, F
Inhalationspulver, avdelad dos 100 mikrog/dos inhalationspulver
60 dos(er) inhalator, 103:70, F
Inhalationspulver, avdelad dos 250 mikrog/dos inhalationspulver
60 dos(er) inhalator, 176:12, F
Inhalationspulver, avdelad dos 500 mikrog/dos inhalationspulver
60 dos(er) inhalator, 286:92, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av