Alendronat Orifarm Veckotablett är avsett för vuxna för behandling av postmenopausal osteoporos. Alendronat Orifarm Veckotablett minskar risken för kot- och höftfrakturer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Esofagusförändringar och andra faktorer som fördröjer esofagustömning, såsom striktur eller akalasi.

• Oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 30 minuter.

• Hypokalcemi

Dosering

Den rekommenderade dosen är en 70 mg tablett en gång per vecka.

Om patienterna glömmer att ta en dos av Alendronat Orifarm Veckotablett skall de instrueras att ta tabletten morgonen efter att de kommit ihåg. De skall inte ta två tabletter samma dag, utan bör återgå till att ta en tablett per vecka, på den veckodag som de ursprungligen valt.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk bedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Användning hos äldre: 

I kliniska studier fanns ingen åldersrelaterad skillnad med avseende på effekt- eller säkerhetsprofilerna för alendronat. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre.

Användning vid nedsatt njurfunktion: 

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med kreatininclearance över 35 ml/min. Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där kreatininclearance är under 35 ml/min, eftersom erfarenhet saknas.

Pediatrisk population: 

Säkerhet och effekt för natriumalendronat har inte fastställts. Detta läkemedel rekommenderas inte till barn under 18 år. Tillgänglig information för natriumalendronat hos pediatrisk population finns i avsnitt Farmakodynamik.

Administreringssätt

Oral användning.

För att uppnå tillfredsställande absorption av alendronat:

Alendronat Orifarm Veckotablett skall endast tas med vanligt vatten minst 30 minuter före dagens första mål, dryck eller andra läkemedel. Andra drycker (inklusive mineralvatten), mat och vissa läkemedel minskar troligen absorptionen av alendronat (se avsnitt Interaktioner).

För att underlätta transport till magsäcken och därmed minska risken för irritation/biverkningar lokalt och i esofagus (se avsnitt Varningar och försiktighet):

• Alendronat Orifarm Veckotablett skall endast sväljas hela med ett helt glas vatten (inte mindre än 200 ml) vid uppstigandet.

• Alendronat Orifarm Veckotablett skall endast sväljas hela. Patienterna skall inte krossa eller tugga tabletten eller låta tabletten lösas upp i munnen på grund av risken för sår i munhåla/svalg.

• Patienterna skall inte ligga ner inom 30 minuter efter att de tagit Alendronat Orifarm Veckotablett och fram till efter dagens första mål.

• Alendronat Orifarm Veckotablett skall inte tas vid sänggående eller före uppstigande för dagen.

• Patienterna bör få tillägg av kalcium och D-vitamin, om kostintaget är otillräckligt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Alendronat Orifarm Veckotablett har inte undersökts vid behandling av glukokortikoidinducerad osteoporos.

Biverkningar i den övre gastrointestinala kanalen

Alendronat kan orsaka lokal irritation i slemhinnan i övre delen av den gastrointestinala kanalen. Eftersom det finns en risk för försämring av den underliggande sjukdomen, ska försiktighet iakttas när alendronat ges till patienter med aktiva problem i övre gastrointestinala kanalen, såsom dysfagi, esofagussjukdom, gastrit, duodenit, sår eller vid nyligen genomgången (under det senaste året) allvarlig gastrointestinal sjukdom såsom magsår, aktiv gastrointestinal blödning eller kirurgiska ingrepp i övre gastrointestinala kanalen andra än pyloroplastik (se avsnitt Kontraindikationer). Hos patienter med känd Barretts esofagus, bör förskrivare basera beslutet om alendronatbehandling på en individuell nytta/risk bedömning.

Esofagusbiverkningar (i vissa fall allvarliga och där sjukhusvård har krävts) såsom esofagit, esofagussår och esofaguserosion, i sällsynta fall följt av esofagusstriktur har rapporterats hos patienter under behandling med alendronat. Läkare bör därför vara uppmärksamma på varje tecken eller symtom på eventuell esofagusreaktion. Patienterna bör instrueras att sätta ut alendronat och söka läkarvård om de utvecklar symtom på esofagusirritation såsom dysfagi, sväljningssmärta, retrosternal smärta eller nytillkommen/förvärrad halsbränna. (se avsnitt Biverkningar).

Risken för svåra esofagusbiverkningar tycks vara större hos patienter som inte tar alendronat på rätt sätt och/eller fortsätter ta alendronat (veckotablett 70 mg) efter det att de fått symtom som tyder på esofagusirritation. Det är mycket viktigt att fullständiga doseringsinstruktioner ges till och förstås av patienten (se avsnitt Dosering). Patienterna bör informeras om att risken för esofagusproblem kan öka om de inte följer dessa instruktioner.

Trots att ingen ökad risk har observerats i omfattande kliniska studier, har det efter godkännandet rapporterats om sällsynta fall av ventrikel- och duodenalsår, varav några svåra och med komplikationer (se avsnitt Biverkningar).

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som vanligtvis sätts i samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och glukokortikoider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.

Följande riskfaktorer bör övervägas vid bedömningen av en persons risk för att utveckla osteonekros i käkbenet:

• Bifosfonatets potens (högst för zoledronsyra), administreringsväg (se ovan) och ackumulerad dos

• Cancer, kemoterapi, strålbehandling, glukokortikoider, angiogeneshämmare, rökning

• En anamnes med tandsjukdom, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva dentalingrepp och dåligt inpassade löständer.

Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med orala bisfosfonater påbörjas hos patienter med dålig tandstatus.

Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling, kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga tillgängliga data som ger stöd för att utsättning av bisfosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken. Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient baserad på en individuell risk-nyttabedömning.

Under behandlingen med bifosfonater ska alla patienter uppmuntras att hålla god munhygien, göra regelbundna kontroller hos tandläkare och rapportera eventuella orala symptom som exempelvis lösa tänder, smärta eller svullnad.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom smärta eller flytning, eller kroniska öroninfektioner.

Muskuloskeletal smärta

Ben-, led- och/eller muskelvärk har rapporterats hos patienter som tar bifosfonater. Enligt erfarenhet efter marknadsföringen har sådana symptom sällan varit allvarliga och/eller funktionsnedsättande (se avsnitt Biverkningar). Tidpunkten för symptomdebut varierade från en dag till flera månader efter behandlingsstarten. De flesta patienternas symptom upphörde när läkemedlet satts ut. Hos ett fåtal återkom symptomen när samma läkemedel eller en annan bifosfonat sattes in.

Atypiska frakturer i femurbenet

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Nedsatt njurfunktion

Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där kreatininclearance är lägre än 35 ml/min (se avsnitt Dosering).

Metabolism av ben och mineral

Andra orsaker till osteoporos än östrogenbrist och åldrande bör beaktas.

Hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med alendronat inleds (se avsnitt Kontraindikationer). Andra störningar i mineralmetabolismen (såsom D-vitaminbrist och hypoparatyreoidism) bör också behandlas effektivt innan behandling påbörjas. Hos patienter med dessa tillstånd bör serum kalcium och symtom på hypokalcemi kontrolleras under behandling med alendronat.

På grund av den positiva effekten av alendronat på ökningen av benmineraliseringen, kan minskningar av S-kalcium och S-fosfat uppträda, särskilt hos patienter som använder glukokortikoider och hos vilka kalciumabsorbtionen kan vara nedsatt. Dessa är vanligtvis små och asymtomatiska. Dock har det i sällsynta fall rapporterats om symtomatisk hypokalcemi, som tillfälligtvis har varit allvarlig och ofta uppträtt hos patienter med predisponerade tillstånd (t ex hypoparatyreoidism, vitamin D-brist och vid kalciummalabsorption). Det är därför extra viktigt att se till att patienter som använder glukokortikoider har ett tillräckligt intag av kalcium och D-vitamin.

Vid samtidigt intag, är det troligt att mat och dryck (inklusive mineralvatten), kalciumsupplement, antacida och vissa perorala läkemedel påverkar absorptionen av alendronat. Därför måste patienterna vänta minst 30 minuter efter intag av alendronat innan något annat peroralt läkemedel tas (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Inga andra kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas. Ett antal patienter i de kliniska studierna fick östrogen (intravaginalt, transdermalt eller peroralt) samtidigt med alendronat. Inga biverkningar kunde relateras till kombinationsbehandlingen.

Då användning av NSAID:er är förknippat med gastrointestinal irritation bör försiktighet iakttas vid kombinationsbehandling med alendronat.

Specifika interaktionsstudier har inte utförts, men alendronat användes i kliniska studier samtidigt med en mängd andra vanligen förskrivna läkemedel utan belägg för kliniskt ogynnsamma interaktioner.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av alendronat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Alendronat givet till dräktiga råttor orsakade hypokalcemirelaterad dystoki (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Alendronat ska inte användas under graviditet.

Det är okänt om alendronat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. En risk för det nyfödda

barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Alendronat ska inte användas under amning.

Bisfosfonater inkorporeras i benmatrisen från vilken de gradvis utsöndras över en period av år. Mängden bisfosfonat som inkorporeras i ben hos vuxna och sålunda mängden som finns tillgänglig för utsöndring tillbaks i stora kretsloppet är direkt relaterad till dosen bisfosfonat och varaktigheten av användningen (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data avseende risken för foster hos människa. Det finns dock en teoretisk risk för fosterskador, främst på skelett, om en kvinna blir gravid efter avslutad bisfosfonatbehandling. Betydelsen av variabler, såsom tid mellan avslutad bisfosfonatbehandling till befruktning, typ av bisfosfonat som använts samt administreringsväg (intravenös jämfört med oral), för risken för fosterskador har inte studerats.

Alendronat har ingen eller försumbar direkt effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter kan uppleva vissa biverkningar (till exempel dimsyn, yrsel och svår ben-, muskel- eller ledsmärta (se avsnitt Biverkningar)) som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en ettårsstudie på postmenopausala kvinnor med osteoporos var de övergripande säkerhetsprofilerna för alendronat (70 mg en gång per vecka) (n= 519) och alendronat 10 mg dagligen (n= 370) likvärdiga.

I två nästintill identiskt utformade treårsstudier, med postmenopausala kvinnor (alendronat 10 mg: n= 196, placebo: n= 397) var de övergripande säkerhetsprofilerna för alendronat 10 mg dagligen och placebo likvärdiga.

Biverkningar som rapporterades av prövarna som möjligt, troligt eller definitivt relaterade till läkemedlet presenteras nedan om de förekom hos ≥1% i någon av behandlingsgrupperna i ettårsstudien eller hos >1% av patienterna som behandlades med alendronat 10 mg per dag och med en incidens högre än hos patienter som behandlades med placebo i treårsstudierna.

Lista över biverkningar

Följande biverkningar har också rapporterats i kliniska studier och/eller efter godkännande:

Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (>1/10), Vanliga (>1/100, <1/10), Mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), Sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

^† Frekvensen vid de kliniska prövningarna var liknande aktiva kontrollgruppen och placebogruppen.

^‡ Denna biverkning har identifierats genom övervakning efter marknadsföringen. Frekvensen sällsynt är en uppskattning baserat på relevanta kliniska prövningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Hypokalcemi, hypofosfatemi och övre gastrointestinala biverkningar såsom upprörd mage, halsbränna, esofagit, gastrit eller ulcus kan uppstå vid peroral överdosering.

Behandling

Specifik information gällande överdosering med alendronat finns inte tillgänglig. Mjölk eller antacida bör ges för att binda alendronat. På grund av risken för esofagusirritation bör kräkning inte framkallas och patienten hållas i upprätt ställning.

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen i Alendronat Orifarm Veckotablett, natriumalendronattrihydrat, är en bisfosfonat som hämmar osteoklasternas benresorption utan någon direkt effekt på benbildning.

Prekliniska studier har påvisat preferens för lokalisering av alendronat till ställen där aktiv resorption sker. Osteoklasternas aktivitet hämmas, men bildning och bindning av osteoklasterna påverkas inte. Ben som bildas under behandling med alendronat är av normal kvalitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av postmenopausal osteoporos

Osteoporos definieras som bentäthet vid höft eller ryggrad 2,5 standardavvikelser under medelvärdet för en normal ung population eller en tidigare lågenergifraktur oberoende av bentäthet.

Den terapeutiska ekvivalensen av alendronat (70 mg en gång per vecka) (n= 519) och alendronat 10 mg dagligen (n= 370) visades i en ettårig multicenterstudie hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. Medelökningen från basvärdet av bentäthet i ländryggraden efter ett år var 5,1% (95% konfidensintervall:4,8, 5,4%) i gruppen som fick 70 mg veckotablett och 5,4% (95% konfidensintervall: 5,0, 5,8%) i gruppen som fick 10 mg dagligen. Den genomsnittliga ökningen i bentäthet i gruppen som fick 70 mg veckotablett respektive gruppen 10 mg dagligen var 2,3% och 2,9% vid lårbenshalsen samt 2,9% och 3,1% över hela höftbenet. De två behandlingsgrupperna var också likartade med avseende på ökad bentäthet i andra delar av skelettet.

Effekterna av alendronat på bentäthet och frakturincidens hos postmenopausala kvinnor undersöktes i två initiala effektstudier med identisk utformning (n=994), likaväl som i Fracture Intervention Trial (FIT: n=6 459).

Ökningen av bentätheten med alendronat 10 mg dagligen jämfört med placebo i de initiala effektstudierna var efter tre år 8,8%, 5,9% och 7,8% i ryggrad, lårbenshals respektive trochanter. Total bentäthet i kroppen ökade också signifikant. Hos de patienter som behandlades med alendronat minskade andelen patienter som fick en eller flera kotfrakturer med 48% (alendronat 3,2% jämfört med placebo 6,2%). I den tvååriga förlängningen av dessa studier fortsatte bentätheten i ryggrad och trochanter att öka. Dessutom kvarstod bentätheten i lårbenshalsen och hela kroppen.

FIT-studien inkluderade två placebokontrollerade studier där alendronat gavs dagligen (5 mg dagligen i två år och 10 mg dagligen i ytterligare antingen ett eller två år).

• FIT 1: En treårsstudie med 2 027 patienter vilka hade minst en kot(kompressions)fraktur före studiens start. I den här studien reducerade alendronat dagligen incidencen av >1 ny kotfraktur med 47% (alendronat 7,9% jämfört med placebo 15,0%). Dessutom, konstaterades en statistiskt signifikant reduktion av incidensen höftfrakturer (1,1% jämfört med 2,2%, en reduktion med 51%).

• FIT 2: En fyraårsstudie med 4 432 patienter vilka hade låg benmassa men inte haft någon kotfraktur vid studiens start. I den här studien sågs en signifikant skillnad vid en subgruppsanalys av osteoporotiska kvinnor (37% av den globala populationen som motsvarar den ovan givna definitionen av osteoporos) i incidensen höftfrakturer (alendronat 1,0% jämfört med placebo 2,2%, en reduktion med 56%) och i incidensen >1 kotfraktur (2,9% jämfört med 5,8%, en reduktion med 50%).

Laboratorievärden

I kliniska studier sågs asymtomatiska, lätta och övergående sänkningar av S-kalcium och S-fosfat hos cirka 18% respektive 10% av patienterna som tog alendronat 10 mg/dag jämfört med 12% respektive 3% av dem som tog placebo. Dock var incidensen av minskningar i S-kalcium till <8,0 mg/dl (<2,0 mmol/l) och S-fosfat till ≤2,0 mg/dl (<0,65 mmol/l) jämförbar i de båda grupperna.

Pediatrisk population

Natriumalendronat har studerats hos ett litet antal patienter under 18 års ålder med osteogenesis imperfecta. Resultaten är inte tillräckliga för att stödja användning hos barn med osteogenesis imperfecta.

Absorption

Jämfört med en intravenös referensdos, var den orala medelbiotillgängligheten för alendronat hos kvinnor 0,64% vid doser från 5 till 70 mg givna efter en natts fasta och två timmar före en standardiserad frukost. Biotillgängligheten minskade till uppskattade 0,46% och 0,39% när alendronat gavs en timme eller en halvtimme före en standardiserad frukost. I osteoporosstudier var alendronat effektivt när det gavs minst 30 minuter före den första måltiden eller drycken för dagen.

Biotillgängligheten var försumbar oavsett om alendronat gavs tillsammans med eller upp till två timmar efter en standardiserad frukost. Samtidig administrering av alendronat och kaffe eller apelsinjuice minskade biotillgängligheten med cirka 60%.

Hos friska personer, gav inte peroralt prednisolon (20 mg tre gånger dagligen i fem dagar) någon kliniskt meningsfull förändring av den perorala biotillgängligheten av alendronat (en medelökning från 20% till 44%).

Distribution

Studier på råttor visar att alendronat initialt distribueras till mjukdelar efter intravenös administrering av 1 mg/kg, men omdistribueras sedan snabbt till skelettet eller utsöndras i urinen. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state, exklusive ben, är minst 28 liter hos människa. Koncentrationer av läkemedel i plasma efter terapeutiska perorala doser är för låga för analytisk detektion (<5 ng/ml). Bindningen till plasmaproteiner hos människa är cirka 78%.

Metabolism

Det finns inga belägg för att alendronat metaboliseras hos djur eller människa.

Eliminering

Efter en intravenös engångsdos av (¹⁴C)alendronat, utsöndrades cirka 50% av radioaktiviteten i urinen inom 72 timmar och ingen eller lite radioaktivitet återfanns i feces. Efter en intravenös engångsdos om 10 mg, var njurclearance av alendronat 71 ml/min och systemisk clearance översteg inte 200 ml/min. Plasmakoncentrationer minskade med mer än 95% inom 6 timmar efter intravenös administrering. Den slutgiltiga halveringstiden hos människa uppskattas att överstiga tio år, vilket avspeglar utsöndring av alendronat från skelettet. Alendronat utsöndras inte via syra-bas-transportsystemen i njurarna hos råttor och antas därför inte påverka utsöndringen av andra läkemedel via dessa system hos människa.

Nedsatt njurfunktion

Prekliniska studier visar att läkemedel som inte är lagrat i ben snabbt utsöndras i urinen. Hos djur kunde inga tecken på mättning av upptaget i ben ses efter kronisk dosering med kumulativa intravenösa doser upp till 35 mg/kg . Även om ingen klinisk information finns tillgänglig är det troligt att, som hos djur, elimination av alendronat via njuren kommer att minska hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför kan en något högre ackumulering av alendronat i ben förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet efter upprepade doser, gentoxicitet och repeated dose toxicity karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på honråttor har visat att behandling med alendronat under dräktighet förknippades med dystoki under partus vilket relaterades till hypokalcemi. Studier där råttor gavs höga doser visade en ökad incidens av ofullständig benbildning hos foster. Relevansen för människa är okänd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller natriumalendronattrihydrat motsvarande natriumalendronat 70 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.