Förebyggande av återinfektion med hepatit B-virus (HBV) hos HBsAg- och HBV-DNA-negativa vuxna patienter minst en vecka efter levertransplantation på grund av leversvikt orsakad av hepatit B. HBV-DNA-negativ status ska bekräftas inom de senaste 3 månaderna före ortotopisk levertransplantation. Patienterna ska vara HBsAg-negativa före behandlingsstart.

Samtidig användning av adekvata virostatiska medel bör övervägas som standardprofylax för återinfektion med hepatit B.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot humana immunglobuliner. Framför allt vid mycket sällsynta fall av IgA‑brist när den patient som ska behandlas har antikroppar mot IgA.

Zutectra får inte administreras intravaskulärt.

Subkutana injektioner av Zutectra en gång i veckan eller varannan vecka enligt dalvärden för anti-HBs i serum hos HBV-DNA-negativa vuxna minst en vecka efter levertransplantation.

Innan subkutan behandling med Zutectra initieras ska anti-HBs-nivåer i serum stabiliseras med ett intravenöst hepatit B-immunoglobulin till adekvata nivåer vid eller över 300-500 IE/l för att garantera adekvat anti-HBs-täckning vid övergång från intravenös till subkutan dosering. Antikroppsnivåer på > 100 IE/l ska bibehållas hos HBsAg- och HBV-DNA-negativa patienter.

Dosen kan fastställas individuellt och anpassas från 500 IE upp till 1 000 IE (i undantagsfall upp till 1 500 IE) subkutana injektioner en gång i veckan eller varannan vecka, beroende på anti-HBs-koncentrationer i serum och behandlande läkares bedömning. Antikroppsnivåer på >100 IE/l bör bibehållas.

Patienterna måste regelbundet kontrolleras för anti-HBs-nivåer i serum. Anti-HBs-nivåer i serum ska mätas minst varannan till var fjärde vecka och enligt behandlande läkares bedömning i minst ett halvår.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant indikation för användning av Zutectra till barn under 18 år.

Administreringssätt

Endast för subkutan användning.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Injektion av läkemedlet av patienten eller vårdgivare vid behandling i hemmet kräver utbildning av en läkare med erfarenhet av att utbilda patienter för hembehandling. Patienten eller vårdgivaren får utbildning i injektionstekniker, hur man för en behandlingsdagbok och vilka åtgärder som ska vidtas vid allvarliga biverkningar. En tillräcklig övervakningsperiod med stabila dalvärden för anti-HBs i serum på > 100 IE/l samt en fast doseringsregim krävs: övervakningsschemat för patienternas anti-HBs-nivåer (se ovan) måste följas noggrant. Dessutom måste patient eller vårdgivare använda korrekt injektionsteknik samt doseringsregim för att säkerställa dalvärden för anti-HBs i serum på > 100 IE/l efter långvariga perioder mellan kontroller av värden.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras. Den här rekommendationen gäller även för dokumentation i behandlingsdagboken vid självadministrering av läkemedlet i hemmet.

Säkerställ att Zutectra inte administreras i ett blodkärl, på grund av risken för chock.

Om mottagaren är en bärare av HBsAg har patienten ingen nytta av detta läkemedel.

Det saknas data om effekt som postexponeringsprofylax.

Överkänslighet

Verkliga överkänslighetsreaktioner är sällsynta.

Zutectra innehåller en liten mängd IgA (se avsnitt 2). Personer som har brist på IgA löper risk att utveckla IgA-antikroppar och kan drabbas av anafylaktiska reaktioner efter administrering av blodkomponenter som innehåller IgA. Läkaren måste därför väga fördelarna av behandling med Zutectra mot den eventuella risken för överkänslighetsreaktioner.

I sällsynta fall kan humant hepatit B-immunglobulin leda till ett blodtrycksfall med anafylaktisk reaktion, även hos patienter som tidigare har tolererat behandling med humant immunglobulin.

Eventuella komplikationer kan ofta undvikas genom att säkerställa att patienterna:

• inte är känsliga mot humant normalt immunglobulin genom att initialt injicera läkemedlet långsamt

• övervakas noggrant för eventuella symtom under hela injektionen. I synnerhet bör patienter som inte tidigare behandlats med humana normala immunglobuliner, patienter som bytt från ett alternativt läkemedel eller som haft ett långt uppehåll sedan föregående injektion övervakas under den första injektionen och under den första timmen efter den första injektionen för att upptäcka potentiella biverkningar. Alla övriga patienter bör observeras i minst 20 minuter efter administrering.

Misstanke om allergiska eller anafylaktiska reaktioner kräver att injektionen avbryts omedelbart. Vid chock ska medicinsk standardbehandling mot chock sättas in.

Interferens med serologiska tester

Efter injektion av immunglobulin kan den övergående ökningen av olika passivt överförda antikroppar i patientens blod leda till missvisande positiva resultat vid serologiska tester.

Passiv överföring av antikroppar till erytrocytantigener, t.ex. A, B, D kan påverka vissa serologiska tester för antikroppar mot röda blodkroppar, t.ex. det direkta antiglobulintestet (DAT, direkt Coombs test).

Överförbara agens

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs vid användning av läkemedel tillverkade av humant blod eller human plasma inkluderar urval av blodgivare, screening av enskilda donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas vid administrering av läkemedel tillverkade av humant blod eller human plasma. Detta gäller även hittills okända eller nya virus och andra patogener.

De åtgärder som vidtas anses vara effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) och mot det icke höljeförsedda hepatit A-viruset (HAV). De vidtagna åtgärderna kan ha begränsat värde mot icke höljeförsedda virus som parvovirus B19.

Det finns dokumenterad klinisk erfarenhet om att hepatit A eller parvovirus B19 ej överförts med immunglobuliner, och innehållet av antikroppar antas också utgöra ett viktigt bidrag till virussäkerheten.

Levande försvagade virusvacciner

Administrering av immunglobulin kan påverka utvecklingen av ett immunsvar mot levande försvagade virusvacciner som röda hund, påssjuka, mässling och vattkoppor under en period av 3 månader. Efter administrering av detta läkemedel bör det gå minst 3 månader innan vaccination ges med levande försvagade virusvacciner.

Humant hepatit B-immunglobulin bör administreras tre till fyra veckor efter vaccination med ett sådant levande försvagat vaccin. Om det är nödvändigt att administrera ett humant hepatit B-immunglobulin inom tre till fyra veckor efter vaccination, bör revaccination ske tre månader efter administrering av humant hepatit B-immunglobulin.

Säkerheten för detta läkemedel för användning till gravida kvinnor har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier och ska därför endast ges med försiktighet till gravida kvinnor. Klinisk erfarenhet av immunglobuliner tyder på att inga skadliga effekter på graviditetsförloppet, fostret eller det nyfödda barnet förväntas.

Säkerheten för detta läkemedel för användning under amning har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier och ska därför endast ges med försiktighet till ammande mödrar.

Inga studier avseende fertilitet har utförts (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Hepatit B-immunglobulin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att köra bil och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De flesta läkemedelsbiverkningar var lätta till måttliga. I enstaka fall kan humana normala immunglobuliner orsaka en anafylaktisk chock.

Biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats inom ramen för 4 810 subkutana applikationer av Zutectra i fyra avslutade kliniska prövningar och 1 006 applikationer i en icke-interventionsstudie avseende säkerhet efter godkännande för försäljning (PASS).

De läkemedelsbiverkningar som rapporterats i fyra prövningar sammanfattas och kategoriseras enligt MeDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens nedan: Frekvens per injektion har bedömts med följande vedertagna definitioner: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar som observerats med andra humana immunglobulinpreparat

Med normala immunglobuliner kan biverkningar som t.ex. frossa, huvudvärk, yrsel, feber, kräkningar, allergiska reaktioner, illamående, artralgi, lågt blodtryck och måttlig smärta i länd-/korsrygg ibland förekomma.

I sällsynta fall kan humana normala immunglobuliner leda till ett plötsligt blodtrycksfall, och i enstaka fall anafylaktisk chock, även när patienten inte har visat sig vara överkänslig vid tidigare administration.

Reaktioner vid injektionsstället

Svullnad, ömhet, rodnad, induration, lokal värme, klåda, blåmärken och utslag.

Information om säkerhet avseende överförbara agens, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Följderna av överdosering är inte kända.

Hepatit B-immunglobulin innehåller i huvudsak immunglobulin G (IgG) med ett specifikt högt innehåll av antikroppar mot hepatit B-ytantigen (HBs).

Klinisk effekt och säkerhet

Den öppna, prospektiva kliniska prövningen med en behandlingsarm rekryterade 23 levertransplantationspatienter, som hade fått intravenöst hepatit B-immunglobulin som profylax och därefter bytt till subkutant Zutectra. Den subkutana dosen per vecka var 500 IE för patienter med kroppsvikt < 75 kg (en dosökning till 1 000 IE var tillåten, om det krävdes medicinskt för att bibehålla en säkerhetsnivå på >100 IE) och 1 000 IE för patienter med kroppsvikt ≥ 75 kg. 2 patienter fick en högre och 2 patienter en lägre dos än vad som rekommenderas enligt viktbaserad doseringsregim. Dalvärden för anti-HBs i serum på 100 IE/l och högre (primärt effektmått) bibehölls för alla patienter under prövningsperioden på 18 till 24 veckor. Säkerhetsmarginalen på >100 IE/l är den generellt accepterade nivån på effektiv profylax hos levertransplanterade patienter som löper risk för återinfektion med HBV. Ingen patient återinfekterades med HBV. De flesta patienter kunde självadministrera läkemedlet.

Den genomsnittliga anti-HBs-nivån i serum före bytet var 393±139 IE/l. Alla patienter använde antivirala läkemedel.

Med Clopper Pearson-metoden var misslyckandefrekvensen efter 18 veckor 0 % för patienter i ITT-gruppen (95 % KI: [0, 14,8 %]). En misslyckandefrekvens på 0 % sågs också för den fakultativa förlängningsfasen (vecka 24) (95 % KI: [0, 20,6 %]).

Syftet med den öppna, prospektiva kliniska prövningen med en behandlingsarm var att undersöka möjligheten för självadministrering i hemmet (inklusive patientföljsamhet), effekt och säkerhet för subkutan administrering av Zutectra i en population av 66 patienter, stabila på långtidsbehandling som profylax för återinfektion av en transplanterad lever. Alla patienter som ingick i den här studien var tvungna att genomgå en utbildningsperiod på minst 29 dagar och självadministrering i hemmet kunde starta tidigast dag 36. Med undantag för 6 patienter som avbröt studien innan dag 36 klarade alla patienter av självadministrering i hemmet eller på sjukhuset. Ingen patient avbröt studien på grund av att självadministrering i hemmet inte var genomförbart. Under den 48 veckor långa behandlingsfasen uppmättes konstanta anti-HBs-koncentrationer i serum på ≥ 100 IE/l hos alla patienter vid alla mätningar med genomsnittliga värden på 312,0 ± 103,5 IE/l i slutet av behandlingsperioden. Totalt använde 53/66 patienter (80,3 %) antivirala läkemedel och 13 patienter fick monoterapi med Zutectra under den här studien. Ingen återinfektion med hepatit B rapporterades och ingen patient testades som HBsAg-positiv under behandlingsperioden på 48 veckor. Inga allvarliga biverkningar i samband med studieläkemedlet rapporterades. Inga dödsfall rapporterades under studien.

Syftet med den öppna, prospektiva kliniska studien med en behandlingsarm var att undersöka effekt och säkerhet för Zutectra för att förebygga återinfektion med hepatit B-virus (HBV) ≥ en vecka efter ortotop levertransplantation hos HBsAg- och HBV-DNA-negativa patienter. Vid transplantationstillfället testades 21 patienter (42,9 %) positivt för HDV, patienter med ett positivt HIV- eller HCV-test exkluderades från studiedeltagande. 49 patienter fick subkutana injektioner med Zutectra 500 IE (1 ml) eller 1 000 IE (2 ml) (dosanpassning i undantagsfall upp till 1 500 IE) en gång i veckan eller varannan vecka enligt dalvärden för anti-HBs i serum. Behandlingstiden för varje enskild patient planerades pågå i upp till 24 veckor efter transplantation. Inga fall av behandlingssvikt förekom under den 6 månader långa studieperioden. HBs-antikroppskoncentrationer i serum över det lägsta säkerhetsdalvärdet på >100 IE/l uppmättes hos alla patienter vid samtliga tidpunkter oberoende av typ av administrering (undersökare, vårdgivare eller självinjektion), dosregim (500 IE, 1 000 IE, 1 500 IE) eller behandlingsintervall. Inga kliniska tecken på återinfektion med hepatit B observerades och ingen patient testades HBsAg-positiv eller HBV-DNA-positiv under studien vilket bekräftar att subkutan administrering av Zutectra som en del av kombinationsbehandlingen med HBV virostatisk terapi 8-18 dagar efter ortotop levertransplantation gav effektivt skydd mot återinfektion med hepatit B-virus. En icke allvarlig biverkning rapporterades vara relaterad till Zutectra (hematom vid injektionsstället). Inga dödsfall observerades under studien.

Icke-interventionsstudien avseende säkerhet efter godkännande för försäljning (PASS 978) rekryterade 61 vuxna patienter ≥ 6 månader efter levertransplantation på grund av leversvikt orsakad av hepatit B. Syftet med studien var att undersöka följsamhetsnivån hos patienter som använde Zutectra subkutant som självbehandling i hemmet för att förebygga återinfektion med hepatit B. Patienterna skulle behandlas med Zutectra i enlighet med den information och de doseringsrekommendationer som anges i produktresumén. Följsamhet enligt anti-HBs-nivåer i serum kunde visas för 57 (av 61) patienter (93 %), utan några värden under 100 IE/l och en genomsnittlig anti-HBs-nivå på 254,3 IE/l vid det sista besöket. Total använde 42/61 patienter (68,9 %) antivirala läkemedel och 19 patienter fick monoterapi med Zutectra under den här studien. Inga fall av behandlingssvikt, definierad som positiva HBV-DNA- och HBsAg-fynd, förekom under hela observationsperioden. Inga fall av återinfektion observerades. Inga allvarliga biverkningar rapporterades. Inga dödsfall rapporterades under studien.

Distribution

Zutectra absorberas långsamt i mottagarens cirkulation och når ett maximum efter en fördröjning på 2-7 dagar.

Metabolism

IgG och IgG-komplex bryts ned i retikuloendotelsystemet.

Eliminering

Zutectra har en halveringstid på cirka 3-4 veckor. Halveringstiden kan variera från patient till patient.

Immunglobuliner är normala beståndsdelar i människokroppen och därför har toxicitetstester på heterologa arter ingen relevans.

I en lokal toleransprövning på kanin, sågs inga tecken på irritation som kunde tillskrivas Zutectra.

Inga andra icke-kliniska prövningar har utförts.

En ml innehåller: Humant hepatit B-immunglobulin 500 IE (renhet på minst 96% IgG) samt glycin och vatten för injektionsvätskor.

Varje förfylldspruta à 1 ml innehåller: 150 mg humant protein med ett innehåll av antikroppar mot hepatit B-virus ytantigen (HBs) på 500 IE.

Distribution av IgG-undergrupper (ungefärliga värden): IgG1 59 %, IgG2: 35 %, IgG3: 3 %, IgG4: 3 %.

Maximalt IgA-innehåll är 6 000 mikrogram/ml.

Tillverkad av plasma från humana donatorer.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Inga andra preparat får tillsättas till Zutectra-lösningen eftersom alla förändringar av elektrolytkoncentrationen eller pH-värdet kan leda till fällning eller denaturering av proteinerna.

Anti-hepatit B-immunglobulin, humant

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år.

Lösningen ska administreras omedelbart efter att spetsskyddet har tagits bort från den förfyllda sprutan.

Förvaring

Förvaras och transporteras kallt (2°C-8°C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Hantering

Läkemedlet ska nå rumstemperatur (cirka 23°C-27°C) före användning.

Lösningar som är grumliga eller med avlagringar ska inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Lösningen kan variera från klar till opalescent och färglös till ljusgul med ett pH på 5,0‑5,6 och en osmolalitet på 300‑400 mOsm/kg.