Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Jinarc


Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Otsuka Pharma Scandinavia

Tablett 30 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan)

Vasopressinantagonist

Aktiv substans:
ATC-kod: C03XA01
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
Jinarc tablett 15 mg, 30 mg, 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg och 90 mg + 30 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: Juli 2017.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Jinarc är avsett för att bromsa progress av cystbildning och njurinsufficiens hos vuxna med autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Behandling initieras i CKD-stadium 1-3, till patienter med evidens för snabbt progredierande sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Anuri

  • Volymförlust

  • Hypernatremi

  • Patienter som inte kan känna eller reagera på törst

  • Graviditet (se avsnitt Graviditet)

  • Amning (se avsnitt Amning)

Dosering

Tolvaptanbehandling måste sättas in och övervakas under ledning av läkare med specialkunskap om hantering av ADPKD och fullständig kännedom om riskerna med tolvaptanbehandling inklusive levertoxicitet och övervakningskrav (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosering


Jinarc administreras två gånger dagligen i regimer med delade doser på 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Morgondosen tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat. Enligt dessa regimer med delade doser är de totala dagliga doserna 60, 90 eller 120 mg.


Dostitrering
Den inledande dosen är 60 mg tolvaptan per dag som en delad dos på 45 mg + 15 mg (45 mg tas vid uppvaknandet och före frukosten och 15 mg tas 8 timmar senare). Den inledande dosen ska titreras uppåt till en regim med delade doser på 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) per dag och sedan till en målregim med delade doser på 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) per dag, om detta tolereras, med minst en veckas intervall mellan titreringarna. Dostitrering måste göras med försiktighet så att man kan försäkra sig om att höga doser inte tolereras dåligt på grund av alltför snabb upptitrering. Patienter kan nedtitreras till lägre doser baserat på tolerabilitet. Patienter måste underhållsbehandlas på den högsta tolvaptandos som kan tolereras.
Målet med dostitrering är att blockera vasopressinaktiviteten vid njurens V2-receptor så fullständigt och konstant som möjligt, samtidigt som en acceptabel vätskebalans upprätthålls (se avsnitt Varningar och försiktighet). Mätningar av urinosmolalitet rekommenderas för att övervaka om vasopressinhämningen är tillräcklig. Regelbundna kontroller av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (för att beräkna plasmaosmolaritet) och/eller kroppsvikt bör övervägas för att övervaka risken för dehydrering sekundärt till aquaresis-effekterna av tolvaptan om patientens vattenintag skulle vara för lågt.


Säkerhet och effekt för Jinarc i CKD-stadium 5 har inte utretts tillräckligt och därför ska tolvaptanbehandling avbrytas om njurinsufficiens progredierar till CKD-stadium 5.


Morgondosen med Jinarc ska tas minst 30 minuter före frukosten. Den andra dagliga dosen kan tas med eller utan mat.


Behandlingen måste avbrytas om förmågan att dricka eller tillgången till vatten är begränsad (se avsnitt Varningar och försiktighet). Tolvaptan får inte tas tillsammans med grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner). Patienter ska instrueras att dricka tillräckliga mängder vatten eller andra vattenbaserade vätskor (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Dosjustering för patienter som tar starka CYP3A-hämmare
För patienter som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner) måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:


Daglig delad tolvaptandos

Sänkt dos (en gång dagligen)

90+30 mg

30 mg (ytterligare sänkning till 15 mg om 30 mg inte tolereras väl)

60+30 mg

30 mg (ytterligare sänkning till 15 mg om 30 mg inte tolereras väl)

45+15 mg

15 mg


Dosjusteringar för patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare
För patienter som tar måttliga CYP3A-hämmare måste tolvaptandoserna sänkas enligt följande:


Daglig delad tolvaptandos

Sänkt delad dos

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ytterligare sänkningar måste övervägas om patienter inte kan tolerera de sänkta tolvaptandoserna.


Äldre population
Plasmakoncentrationer av tolvaptan påverkas inte av stigande ålder. Säkerhet och effekt för tolvaptan hos ADPKD-patienter över 50 år har ännu inte fastställts.


Nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt Kontraindikationer).
Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Inga kliniska prövningar har utförts på patienter med en kreatininclearance < 10 ml/min eller på patienter som genomgår dialys. Risken för leverskador hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. eGFR < 20) kan vara förhöjd; dessa patienter ska övervakas noga avseende levertoxicitet. Data för patienter i CKD-stadium 3 är mer begränsade än för patienter i stadium 1 eller 2 (se avsnitt Farmakodynamik).


Nedsatt leverfunktion
För patienter med gravt nedsatt leverfunktion måste nyttan och riskerna med Jinarc-behandling utvärderas noga. Patienter måste behandlas med försiktighet och leverenzymer måste kontrolleras regelbundet (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Jinarc är kontraindicerat för patienter med förhöjda leverenzymer och/eller tecken eller symtom på leverskada före insättningen av behandling som uppfyller kraven på permanent utsättning av tolvaptan (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A och B).


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Tolvaptan rekommenderas inte i den pediatriska åldersgruppen.


Administreringssätt


Oral användning.
Tabletter måste sväljas hela utan att tuggas och tillsammans med ett glas vatten.

Varningar och försiktighet

Idiosynkratisk levertoxicitet

Tolvaptan har associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet med sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.

I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på patienter med ADPKD, observerades en höjning (> 3 × övre normalgränsen [ULN]) av ALAT hos 4,4 % (42/958) av patienterna på tolvaptan och hos 1,0 % (5/484) av patienterna på placebo, medan en höjning (> 3 × ULN) av ASAT observerades hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. Två (2/957, 0,2 %) av dessa tolvaptanbehandlade patienter, liksom en tredje patient från en förlängd öppen prövning, uppvisade höjningar av leverenzymer (> 3 × ULN) med samtidiga höjningar av totalt bilirubin (> 2 × ULN). Tiden för debuten av hepatocellulär skada (med ALAT-höjningar > 3 × ULN) var inom 3 till 14 månader efter insättningen av behandling och dessa höjningar var reversibla, så att ALAT återgick till < 3 × ULN inom 1 till 4 månader. Dessa samtidiga höjningar var reversibla vid snabb utsättning av tolvaptan, men de utgör en potential för allvarlig leverskada. Liknande förändringar med andra läkemedel har associerats med potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt livshotande leverskada.


Förskrivande läkare måste följa nedanstående erforderliga säkerhetsåtgärder fullt ut.

För att minska risken för allvarlig och/eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser och bilirubin innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall. Samtidig övervakning avseende symtom som kan indicera leverskada (t.ex. trötthet, anorexi, illamående, obehag i övre högra delen av buken, kräkning, feber, utslag, klåda, mörk urin eller gulsot) rekommenderas.


Om en patient uppvisar onormala nivåer av ALAT, ASAT eller totalt bilirubin före insättning av behandling som uppfyller kriterierna för permanent utsättning (se nedan) är användningen av tolvaptan kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). I fall av onormala baslinjenivåer under gränserna för permanent utsättning kan behandling sättas in endast om den potentiella nyttan med behandling överväger de potentiella riskerna och leverfunktionstestning måste fortsätta med tätare frekvens. Råd från en hepatolog rekommenderas.
Under de första 18 behandlingsmånaderna kan Jinarc endast ges till patienter vars läkare har fastställt att leverfunktionen medger fortsatt behandling.


Vid debuten av symtom eller tecken som är förenliga med leverskada eller om onormala höjningar av ALAT eller ASAT upptäcks under behandling, måste administreringen av Jinarc avbrytas och upprepade tester av ALAT, ASAT, totalt bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) måste göras snarast möjligt (helst inom 48–72 timmar). Testning måste fortsätta med tätare frekvens tills symtom/tecken/laboratorieavvikelser stabiliseras eller går över, varefter Jinarc kan återinsättas.


Om nivåerna av ALAT och ASAT är kvar under 3 gånger den övre normalgränsen (ULN), kan behandlingen med Jinarc fortsätta med försiktighet, med frekvent övervakning vid samma eller lägre doser, eftersom transaminasnivåerna verkar stabiliseras hos vissa patienter under fortsatt behandling.


Enligt nuvarande klinisk praxis bör behandling med Jinarc avbrytas vid bekräftelse på oförminskade eller stigande transaminasnivåer och sättas ut permanent om signifikanta höjningar och/eller kliniska symtom på leverskada kvarstår.


Rekommenderade riktlinjer för permanent utsättning inkluderar:

  • ALAT eller ASAT > 8 gånger ULN

  • ALAT eller ASAT > 5 gånger ULN i mer än 2 veckor

  • ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN och (totalt bilirubin > 2 gånger ULN eller internationell normaliserad kvot [INR] > 1,5)

  • ALAT eller ASAT > 3 gånger ULN med kvarstående symtom på leverskada som anges ovan.

Tillgång till vatten
Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar kopplade till vattenförlust, såsom törst, polyuri, nokturi och pollakiuri (se avsnitt Biverkningar). Därför måste patienter ha tillgång till vatten (eller andra vattenbaserade vätskor) och kunna dricka tillräckliga mängder av dessa vätskor (se avsnitt Dosering). Patienter måste instrueras att dricka vatten eller andra vattenbaserade vätskor vid första tecken på törst för att undvika alltför intensiv törst eller dehydrering.
Dessutom måste patienter dricka 1–2 glas vätska före sängdags oavsett om de är törstiga eller inte och fylla på med mer vätska under natten vid varje episod av nokturi.


Dehydrering
Volymstatus måste övervakas för patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir märkbar bör lämpliga åtgärder vidtas, vilka kan inkludera behovet av att avbryta eller sänka dosen av tolvaptan och öka vätskeintaget. Särskild försiktighet måste vidtas för patienter med sjukdomar som försämrar lämpligt vätskeintag eller som löper ökad risk för vattenförlust, t.ex. i fall av kräkning eller diarré.


Obstruktion av urinutflöde
Urinutflöde måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinutflödet, t.ex. patienter med prostatahypertrofi eller försämrad miktion, löper en ökad risk för att utveckla akut urinretention.


Vätske- och elektrolytbalans
Vätske- och elektrolytstatus måste övervakas för alla patienter. Administrering av tolvaptan inducerar riklig utsöndring av elektrolytfritt vatten (aquaresis) och kan orsaka dehydrering och höjningar av serumnatrium (se avsnitt Biverkningar) och är kontraindicerat till patienter med hypernatremi (se avsnitt Kontraindikationer). Därför måste serumkreatinin, elektrolyter och symtom på elektrolytobalans (t.ex. yrsel, svimning, palpitationer, konfusion, svaghet, ostadig gång, hyperreflexi, krampanfall, koma) bedömas före samt efter starten av tolvaptan för att övervaka eventuell dehydrering.


Vid långvarig behandling måste elektrolyter kontrolleras minst var tredje månad.


Onormalt serumnatrium
Avvikelser i serumnatrium (hyponatremi eller hypernatremi) före behandlingen måste korrigeras innan tolvaptanbehandling inleds.


Anafylaxi
Efter godkännandet för försäljning har anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) rapporterats vid enstaka tillfällen efter administrering av tolvaptan. Denna typ av reaktion uppkom efter den första administreringen av tolvaptan. Om en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner uppkommer, måste administreringen av tolvaptan upphöra omedelbart och lämplig behandling sättas in. Eftersom överkänslighet är en kontraindikation (se avsnitt Kontraindikationer) får behandling aldrig sättas in igen efter en anafylaktisk reaktion eller andra allvarliga allergiska reaktioner.


Laktos
Jinarc innehåller laktos som ett hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Diabetes mellitus
Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. högre än 300 mg/dl) kan uppvisa pseudohyponatremi. Detta tillstånd måste uteslutas före och under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan orsaka hyperglykemi (se avsnitt Biverkningar). Därför måste diabetespatienter som behandlas med tolvaptan följas noggrant. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad typ II diabetes.


Ökningar av urinsyra
Minskad urinsyraclearance via njuren är en känd effekt av tolvaptan. I en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning av patienter med ADPKD, rapporterades potentiellt kliniskt signifikant ökad urinsyra (högre än 10 mg/dl) med en högre frekvens hos tolvaptanpatienter (6,2 %) jämfört med placebobehandlade patienter (1,7 %). Biverkningar i form av gikt rapporterades mer frekvent för tolvaptanbehandlade patienter (28/961, 2,9 %) än för patienter som fick placebo (7/483, 1,4 %). Dessutom observerades ökad användning av allopurinol och andra läkemedel som används för att behandla gikt i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Effekter på serumurinsyra kan hänföras till de reversibla renala hemodynamiska förändringar som uppkommer som svar på tolvaptans effekter på urinosmolalitet och kan vara kliniskt relevanta. Händelser med ökad urinsyra och/eller gikt var emellertid inte allvarliga och ledde inte till att behandlingen avbröts i den dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen. Urinsyrakoncentrationer bör utvärderas före insättning av behandling med Jinarc, och när det är indicerat under behandlingen baserat på symtom.


Effekt av tolvaptan på glomerulär filtrationshastighet (GFR)
En reversibel minskning av GFR har observerats i ADPKD-prövningar vid insättningen av tolvaptanbehandling.

Interaktioner

Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för tolvaptan


CYP3A-hämmare
Samtidig användning av läkemedel som är måttliga (t.ex. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) eller starka (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) CYP3A-hämmare ökar tolvaptanexponeringen. Samtidig administrering av tolvaptan och ketokonazol ledde till en ökning på 440 % av arean under kurvan för tid-koncentration (AUC) och en ökning på 248 % av maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) för tolvaptan.
Samtidig administrering av tolvaptan och grapefruktjuice, en måttlig till stark CYP3A-hämmare, gav en fördubbling av maximala tolvaptankoncentrationer (Cmax).
Dossänkning av tolvaptan rekommenderas för patienter medan de tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare (se avsnitt Dosering). Patienter som tar måttliga eller starka CYP3A-hämmare måste hanteras med försiktighet, särskilt om CYP3A-hämmarna tas oftare än en gång per dag.


CYP3A-inducerare
Samtidig användning av läkemedel som är starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin) sänker exponering och effekt av tolvaptan. Samtidig administrering av tolvaptan och rifampicin sänker Cmax och AUC för tolvaptan med cirka 85 %. Därför bör samtidig administrering av tolvaptan och starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenytoin, karbamazepin och johannesört) undvikas.


Samtidig administrering med läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration
Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar med samtidig användning av tolvaptan och hyperton natriumkloridlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. analgetiska bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka serumnatriumkoncentrationen. Samtidig användning av tolvaptan och läkemedel som ökar serumnatriumkoncentration kan leda till en högre risk för att utveckla hypernatremi (se avsnitt Varningar och försiktighet) och rekommenderas därför inte.


Diuretika
Tolvaptan har inte studerats omfattande för ADPKD i kombination med diuretika. Samtidigt som det inte verkar finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan med loop-diuretika och tiaziddiuretika, har varje klass av diuretika potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir märkbar, måste lämpliga åtgärder sättas in, vilket kan innefatta behovet av att avbryta eller sänka doser av tolvaptan och/eller diuretika och ökat vätskeintag. Andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering måste utredas och åtgärdas.


Effekt av tolvaptan på farmakokinetiken för andra läkemedel


CYP3A-substrat
Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, som är CYP3A-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna för vissa andra CYP3A-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan ökade plasmanivåerna av lovastatin med 1,3 till 1,5 gånger. Även om denna ökning saknar klinisk relevans, indicerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.


Transportsubstrat
In vitro-studier indicerar att tolvaptan är ett substrat och en kompetitiv hämmare av P-glykoprotein (P-gp). In vitro-studier indicerar att tolvaptan eller dess smörsyrametabolit kan ha potentialen att hämma transportörerna OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP och OCT1.


Steady state-digoxinkoncentrationer ökades (1,3 gånger i maximal observerad plasmakoncentration [Cmax] och 1,2 gånger i area under kurvan för plasmakoncentration-tid under doseringsintervallet [AUCτ]) vid samtidig administrering med flera doser av tolvaptan på 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin eller andra P-gp-substrat med smal terapeutisk bredd (t.ex. dabigatran) måste därför hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter när de behandlas med tolvaptan.


Statiner som ofta användes i den pivotala fas 3-prövningen av tolvaptan (t.ex. rosuvastatin och pitavastatin) är substrat av OATP1B1 eller OATP1B3, men ingen skillnad kunde dock observeras i biverkningsprofilen under den pivotala fas 3-prövningen för tolvaptan vid ADPKD.


Om substrat av OATP1B1 och OATP1B3 (t.ex. statiner som rosuvastatin och pitavastatin), substrat av OAT3 (t.ex. metotrexat, ciprofloxacin), substrat av BCRP (t.ex. sulfasalazin) eller substrat av OCT1 (t.ex. metformin) administreras samtidigt som tolvaptan, måste patienter hanteras med försiktighet och utvärderas avseende alltför kraftiga effekter av dessa läkemedel.


Diuretika eller icke-diuretiska anti-hypertensiva läkemedel
Blodtryck i stående ställning mättes inte rutinmässigt i ADPKD-prövningar, och därför kan en risk för ortostatisk/postural hypotoni på grund av en farmakodynamisk interaktion med tolvaptan inte uteslutas.


Samtidig administrering med vasopressinanaloger
Förutom dess renala aquaresis-effekt (ökar utsöndring av elektrolytfritt vatten), kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin V2-receptorer som är involverade i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloger, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana analoger för att förhindra eller kontrollera blödning när de administreras samtidigt med tolvaptan. Vi rekommenderar inte administrering av Jinarc samtidigt med vasopressinanaloger.


Rökning och alkohol
Data relaterade till röknings- eller alkoholanamnes i ADPKD-prövningar är alltför begränsade för att man ska kunna fastställa möjliga interaktioner mellan rökning eller alkohol och effekt och säkerhet för ADPKD-behandling med tolvaptan.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga adekvata data från användningen av tolvaptan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.
Fertila kvinnor måste använda adekvata preventivmetoder under användning av Jinarc. Jinarc får inte användas under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i modersmjölk.
Den potentiella risken för människa är okänd. Jinarc är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Djurstudier har visat effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människor är okänd.

Trafik

Jinarc har en liten effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner måste man dock ta hänsyn till att det ibland kan förekomma yrsel, asteni eller trötthet.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen
De farmakodynamiskt förutsägbara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, polyuri, nokturi och pollakiuri som uppkommer hos cirka 55 %, 38 %, 29 % respektive 23 % av patienterna. Tolvaptan har dessutom associerats med idiosynkratiska förhöjningar av alanin- och aspartataminotransferaser (ALAT och ASAT) i blodet i sällsynta fall av samtidigt förhöjt totalt bilirubin.


Biverkningslista i tabellform
Biverkningsprofilen för tolvaptan i ADPKD-indikationen baseras på en databas för klinisk prövning med 1 444 behandlade patienter (961 patienter behandlades med tolvaptan, 483 behandlades med placebo) och är förenlig med farmakologin för den aktiva substansen. Biverkningar i samband med tolvaptan som erhållits från kliniska studier av ADPKD anges nedan i tabellform.
Frekvenserna för biverkningarna motsvarar mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar presenteras inom varje frekvensgruppering efter minskande allvarlighetsgrad.

Klassificering av organsystem

Frekvens

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: Polydipsi
Vanliga: Dehydrering, hypernatremi, nedsatt aptit, hyperurikemi, hyperglykemi

Psykiska störningar

Vanliga: Insomni

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Huvudvärk, yrsel

Hjärtat

Vanliga: Palpitationer

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Diarré, muntorrhet
Vanliga: Utspänd buk, förstoppning, dyspepsi, gastroesofageal refluxsjukdom

Lever och gallvägar

Vanliga: Onormal leverfunktion

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Utslag, klåda

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Muskelspasmer

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: Nokturi, pollakiuri, polyuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: Trötthet, törst
Vanliga: Asteni

Undersökningar

Vanliga: Höjt alaninaminotransferas, höjt aspartataminotransferas, viktminskning
Mindre vanliga: Ökat bilirubin

Beskrivning av selekterade biverkningar
För att minska risken för allvarlig eller irreversibel leverskada, krävs blodtester för levertransaminaser innan Jinarc sätts in. Testerna ska fortsätta göras varje månad i 18 månader och därefter med regelbundna 3-månadersintervall (se avsnitt Varningar och försiktighet).
De vanligaste biverkningarna är kopplade till vattenförlust. Därför är det av största vikt att patienter har tillgång till vatten och kan dricka tillräckliga mängder vätska. Volymstatus för patienter som tar tolvaptan måste övervakas för att förhindra dehydrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Efter godkännandet för försäljning
Nedanstående biverkningar har rapporterats under övervakning efter godkännandet för försäljning för tolvaptan som godkänts för andra indikationer.

Klassificering av organsystem

Frekvens

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Anafylaktisk chock, generaliserat utslag


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Orala engångsdoser på upp till 480 mg (4 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen) och flergångsdoser på upp till 300 mg en gång dagligen i 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner. Det finns ingen specifik antidot för tolvaptanförgiftning. Tecknen och symtomen på en akut överdos kan väntas vara identiska med tecknen på alltför kraftig farmakologisk effekt: en ökning av koncentrationen av serumnatrium, polyuri, törst och dehydrering/hypovolemi.
Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig hos möss och symtom på toxicitet hos påverkade möss inkluderade sänkt rörelseaktivitet, ostadig gång, tremor och hypotermi.
För patienter med misstänkt tolvaptanöverdos rekommenderas bedömning av vitala tecken, elektrolytkoncentrationer, EKG och vätskestatus. Lämplig ersättning av vatten och/eller elektrolyter måste fortsätta tills aquaresis avtar. Dialys är eventuellt inte effektivt när det gäller att avlägsna tolvaptan på grund av dess höga bindningsaffinitet för humant plasmaprotein (> 98 %).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Tolvaptan är en vasopressinantagonist som specifikt blockerar bindningen av arginin-vasopressin (AVP) vid V2-receptorerna i nefronets distala delar. Tolvaptans affinitet för den humana V2-receptorn är 1,8 gånger den för kroppseget AVP.


Farmakodynamisk effekt

De farmakodynamiska effekterna av tolvaptan har bestämts på friska försökspersoner och patienter med ADPKD från CKD-stadie 1 till 4. Effekter på utsöndringe av fritt vatten och urinvolym är märkbara genom alla CKD-stadier med mindre absoluta effekter observerade vid senare stadier, vilket är förenligt med det minskande antalet av helt fungerande nefron. Akuta reduktioner av medelvärdet för njurens totala volym observerades efter 3 veckors behandling i samtliga CKD-stadier, från –4,6 % för CKD-stadium 1 till –1,9 % för CKD-stadium 4.


Klinisk effekt och säkerhet

Det primära fokuset för det kliniska programmet vid utveckling av tolvaptantabletter för behandling av ADPKD är en pivotal, multinationell, fas 3, randomiserad, placebokontrollerad singelstudie i vilken den långsiktiga säkerheten och effekten för perorala regimer av delade tolvaptandoser (titrerade mellan 60 mg/dag och 120 mg/dag) jämfört med placebo hos 1 445 vuxna patienter med ADPKD. Totalt har 14 kliniska prövningar med tolvaptan genomförts i hela världen till stöd för ADPKD-indikationen; 8 kliniska prövningar i USA, 1 i Nederländerna, 3 i Japan, 1 i Korea och den multinationella, pivotala fas 3-prövningen.


Den pivotala fas 3-prövningen (TEMPO 3:4, 156-04-251) inkluderade patienter från 129 kliniker i Syd- och Nordamerika, Japan, Europa och andra länder. Det primära målet med denna kliniska prövning var att utvärdera den långsiktiga effekten av tolvaptan vid ADPKD genom förändringen (%) av total njurvolym (TKV) för tolvaptanbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I denna kliniska prövning randomiserades totalt 1 445 vuxna patienter (ålder 18–50 år) med evidens för snabbt progredierande, tidig ADPKD (som uppfyllde modifierade Ravine-kriterier, total njurvolym [TKV] ≥ 750 ml, beräknad kreatininclearance ≥ 60 ml/min.) i förhållandet 2:1 till behandling med tolvaptan eller placebo. Patienter behandlades i upp till 3 år.
Grupperna som fick tolvaptan (n=961) och placebo (n=484) var väl matchade könsmässigt med en genomsnittsålder på 39 år. Inklusionskriterierna identifierade patienter som vid studiestart hade evidens för tidig sjukdomsprogress. Vid studiestart hade patienter en genomsnittlig beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 82 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI), och 79 % hade hypertoni och en medel-TKV på 1 692 ml (längdjusterad 972 ml/m). Cirka 35 % av patienterna hade kronisk njursjukdom (CKD) i stadium 1, 48 % CKD-stadium 2 och 17 % CKD-stadium 3 (eGFR/CKD-EPI). Dessa kriterier var användbara för att berika studiepopulationen med patienter som försämrades snabbt, och subgruppsanalyser baserat på stratifieringskriterier (ålder, TKV, GFR, albuminuri, hypertoni) indikerade att förekomsten av sådana riskfaktorer vid yngre åldrar förutsäger en snabbare sjukdomsprogress.


Resultaten av det primära effektmåttet, förändringshastigheten i TKV för patienter som randomiserats till tolvaptan (normaliserad som procent) jämfört med förändringshastigheten för patienter som fick placebo, var i hög grad statistiskt signifikant. Förändringshastigheten i TKV under 3 år var signifikant lägre för tolvaptanbehandlade patienter än för patienter som fick placebo: 2,80 % per år respektive 5,51 % per år (kvot för geometriskt medelvärde 0,974; 95 % CI, 0,969 till 0,980; p < 0,0001).


I förväg specificerade sekundära effektmått testades sekventiellt. Det första sekundära effektmåttet (ADPKD-progress) var tiden fram till multipla händelser av klinisk progress i form av:

  1. försämrad njurfunktion (definierad som en kvarvarande [reproducerad under minst 2 veckor] reduktion på 25 % av reciprokt serumkreatinin under behandling [från titreringens slut till sista besöket med läkemedelsbehandling])

  2. medicinskt signifikant njursmärta (definierad som behov av sjukskrivning, -analgetika; narkotiska och anti-nociceptiva medel eller radiologiska och kirurgiska ingrepp)

  3. förvärrad hypertoni

  4. förvärrad albuminuri

Den relativa frekvensen av ADPKD-relaterade händelser minskade med 13,5 % hos tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,87; 95 % CI, 0,78 till 0,97; p=0,0095).
Resultatet av det viktiga sekundära samlade effektmåttet är främst relaterat till effekter på försämrad njurfunktion och medicinskt signifikant njursmärta. Njurfunktionshändelserna var 61,4 % mindre sannolika för tolvaptan jämfört med placebo (riskkvot 0,39; 95 % CI, 0,26 till 0,57; nominellt p-värde < 0,0001), medan händelser med njursmärta var 35,8 % mindre sannolika för tolvaptanbehandlade patienter (riskkvot 0,64; 95 % CI, 0,47 till 0,89; nominellt p-värde=0,007). Däremot hade tolvaptan ingen effekt vare sig på progress av hypertoni eller albuminuri.


TEMPO 4:4 är en öppen förlängningsstudie med 871 patienter som genomfört TEMPO 3:4. Dessa hämtas från 106 kliniker i 13 olika länder. Prövningen utvärderade effekterna av tolvaptan med avseende på säkerhet, TKV och eGFR hos patienter som fått aktiv behandling i 5 år (tidig behandling), jämfört med patienter som behandlats med placebo i 3 år och därefter bytt till aktiv behandling i 2 år (uppskjuten behandling).


Det primära effektmålet för TKV visade ingen skillnad i förändring (−1,7 %) under den 5-åriga behandlingen mellan patientgrupperna med tidig respektive uppskjuten behandling vid den fördefinierade statistiska signifikanströskeln (p = 0,3580). Bägge gruppernas TKV-tillväxt saktades ned, jämfört med placebo under de 3 första åren, vilket tyder på att både patienter som fått tidig respektive uppskjuten tolvaptan-behandling haft likvärdig nytta av den.


Ett sekundärt effektmål som testade varaktigheten av positiva effekter på njurfunktionen visade att den bibehållna eGFR som iakttagits i slutet av den pivotala prövningen TEMPO 3:4 (3,01 till 3,34 ml/min/1,73 m2 vid uppföljningsbesök 1 och 2) kunnat bibehållas under den öppna behandlingen. Denna skillnad upprätthölls i den tidigare specificerade MMRM-analysen (3,15 ml/min/1,73 m2, 95 % CI 1,462 till 4,836, p = 0,0003) och med känslighetsanalyser där eGFR-data från baslinjen förts över (2,64 ml/min/1,73 m2, 95 % CI 0,672 till 4,603, p = 0,0086). Dessa data tyder på att Jinarc kan sänka njurfunktionens försämringstakt, och att denna nytta kvarstår så länge behandlingen varar.


I nuläget finns inga tillgängliga långtidsdata som kan visa huruvida långtidsbehandling med Jinarc fortsätter att sänka njurfunktionens försämringstakt och påverka det kliniska utfallet för ADPKD, inklusive fördröjd debut av njursjukdomens slutstadium.

Bestämning av genotyp för generna PKD1 och PKD2 utfördes hos flertalet av de patienter som ingick i den öppna förlängningsstudien (TEMPO 4:4) men resultaten är ännu inte kända.


Efter ytterligare 2 års tolvaptan-behandling, vilket innebar sammanlagt 5 års tolvaptan-behandling, identifierades inga nya säkerhetssignaler.


Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tolvaptan för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för polycystisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption
Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppkommer cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är cirka 56 %.
Om tolvaptan administrerades i samband med en måltid med högt fettinnehåll ökade de maximala koncentrationerna av tolvaptan upp till 2 gånger men AUC var oförändrad. Även om den kliniska relevansen av detta fynd är okänd, bör morgondosen tas på fastande mage för att minimera risken för ökad maximal exponering (se avsnitt Dosering).


Distribution

Efter orala engångsdoser av ≥ 300 mg, ser det ut som om de maximala plasmakoncentrationerna planar ut, möjligen beroende på saturation av absorption. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.


Metabolism
Tolvaptan metaboliseras huvudsakligen i levern och nästan enbart av CYP3A. Tolvaptan är ett svagt CYP3A4-substrat och verkar sakna hämmande aktivitet.
In vitro-studier indikerade att tolvaptan saknar hämmande aktivitet för CYP3A. Fjorton metaboliter har identifierats i plasma, urin och feces; alla utom en metaboliserades också av CYP3A. Endast oxo-smörsyrametaboliten förekommer i mer än 10 % av total plasmaradioaktivitet; alla andra förekommer i lägre koncentrationer än tolvaptan.
Tolvaptanmetaboliter bidrar föga eller inte alls till den farmakologiska effekten av tolvaptan; alla metaboliter saknar eller har en svag antagonistaktivitet för humana V2-receptorer jämfört med tolvaptan. Den terminala elimineringshalveringstiden är cirka 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen.


Eliminering

Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Experiment med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i feces, där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan utgör endast en mindre komponent i plasma (3 %).


Linjäritet
Efter orala engångsdoser visar värdena för Cmax mindre än dosproportionella ökningar från 30 till 240 mg och sedan en platå vid doser från 240 till 480 mg; AUC ökar linjärt.
Efter flergångsdosering en gång per dag av 300 mg, ökade tolvaptanexponeringen endast 6,4 gånger jämfört med en dos på 30 mg. Vid regimer med delade doser på 30, 60 och 120 mg/dag till ADPKD-patienter, ökar tolvaptanexponeringen (AUC) linjärt.


Farmakokinetik i särskilda populationer


Ålder

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.


Nedsatt leverfunktion

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes på 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar av clearance har setts för doser från 5 till 60 mg. Mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).
I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med leverödem, var AUC för tolvaptan hos patienter med gravt (Child-Pugh-klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh-klass A och B) nedsatt leverfunktion 3,1 och 2,3 gånger högre än hos friska försökspersoner.


Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys för patienter med ADPKD, var tolvaptankoncentrationerna högre än hos friska försökspersoner, när njurfunktionen sjönk under eGFR på 60 ml/min./1,73 m2. En sänkning av eGFRCKD-EPI från 72,2 till 9,79 (ml/min./1,73 m2) associerades med en reduktion på 32 % av total kroppsclearance.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Teratogenicitet noterades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (7,5 gånger exponeringen från den humana dosen på 120 mg/dag på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner vid 300 mg/kg/dag (cirka 1,25 till 2,65 gånger exponeringen för människor vid dosen på 120 mg/dag, baserat på AUC).
I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och reducerad kroppsvikt hos ungarna vid den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.
Två fertilitetsstudier på råttor visade effekter på föräldragenerationen (minskad födokonsumtion och kroppsviktsökning, salivation), men tolvaptan påverkade inte reproduktionsprestandan hos hanar och det sågs inga effekter på fostren. Hos honor sågs onormala brunstcykler i båda studierna.
Den högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för påverkan på reproduktion hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 8 gånger den maximala humana rekommenderade dosen på 120 mg/dag på en mg/m2-basis.

Innehåll

Jinarc 15 mg respektive 30 mg tabletter

15 mg respektive 30 mg tolvaptan, ca 35 mg respektive ca 70 mg laktos (som monohydrat), majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa och indigokarmin aluminium lake.


Jinarc 15 mg tabletter + Jinarc 45 mg tabletter

15 mg respektive 45 mg tolvaptan, ca 35 mg respektive ca 12 mg laktos (som monohydrat), majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa och indigokarmin aluminium lake.


Jinarc 30 mg tabletter + Jinarc 60 mg tabletter

30 mg respektive 60 mg tolvaptan, ca 70 mg respektive ca 16 mg laktos (som monohydrat), majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa och indigokarmin aluminium lake.


Jinarc 30 mg tabletter + Jinarc 90 mg tabletter

30 mg respektive 90 mg tolvaptan, ca 70 mg respektive ca 24 mg laktos (som monohydrat), majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa och indigokarmin aluminium lake.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Tolvaptan

Miljörisk: Användning av tolvaptan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Tolvaptan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Tolvaptan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) =

(A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) =

1.5*10-6*A (100-R) =

1.85 x 10-5 μg/L


Where:

A = 0.1236 kg (total sold amount API in Sweden year 2013, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate. This is considered a conservative value.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA, 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA, 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 20 μg/L

The PNEC has been derived from the lowest NOEC (Pseudokirchneriella subcapitata, 72h, growth rate) together with as assessment factor of 10 based on the availability of A NOEC for algal growth inhibition in combination with chronic toxicity studies for the other trophic levels.


Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201, GLP) (RCC Ltd., 2007a):

EC50 72h (growth rate) = > 920 μg/L

NOEC = 200 μg/L


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

No data on acute toxicity.

Chronic toxicity

NOEC 21d (Mortality, reproduction) = > 1000 μg/L (OECD 211, GLP) (RCC Ltd., 2007b)


Fish (Danio rerio):

Acute toxicity

No data on acute toxicity.

Chronic toxicity

NOEC 35d (Hatching success, developmental rate, survival, length, wet/dry weight) = > 1000 μg/L (OECD 210, GLP) (RCC Ltd., 2007c)


Other ecotoxicity data:

The inhibitory effect of tolvaptan at a nominal concentration of 1000 mg/L on the respiration rate of aerobic wastewater microorganisms of activated sludge was investigated in a 3-hour respiration inhibition test according to OECD Test Guideline No. 209 (RCC Ltd., 2007d). Tolvaptan exhibited no inhibitory effect on the respiration rate of activated sludge under the test conditions.


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 1.05 x 10-5/20 = 5.25 x 10-7, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of SAMSCA® (Tolvaptan) has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation


Biotic degradation

Ready degradability:

In a 28d ready biodegradability study in accordance with OECD Test Guideline 301B (GLP) no biodegradation of Tolvaptan was observed (RCC Ltd., 2007e). Tolvaptan had no inhibitory effect on the activity of the sludge microorganisms as indicated by degradation of a co-exposed reference compound. Based on these data tolvaptan is considered not readily biodegradable.


Inherent degradability:

No data on inherent biodegradability.


Simulation studies:

The degradation of 14C-labelled tolvaptan in two aquatic systems (river and pond), incubated under aerobic conditions at 20°C, were investigated according to OECD Test Guideline No. 308 (GLP) (RCC Ltd., 2007f). In both test systems, tolvaptan disappeared rapidly from the water phase, predominantly by distribution to the sediment. At 100 days, radioactivity in the water phase of both systems was roughly 5% of the applied radioactivity, and in the river and pond sediments 92 and 95%, respectively. Tolvaptan was the major fraction at 100 days, representing 74 and 60%, respectively, of the applied radioactivity in the river and pond system. In addition, one major metabolite “M1” was found at a peak concentration of 16 and 31% of the applied radioactivity in the respective systems. Half-lives for its rate of degradation in the total system were 135 (pond) and 218 (river) days, respectively. Degradation of tolvaptan proceeded primarily via degradation to the major metabolite M1 whilst mineralization played only a minor role under the test conditions. Based on these data tolvaptan is considered potentially persistent.


Abiotic degradation

Hydrolysis: No data on hydrolysis

Photolysis: No data on photolysis.


Justification of chosen degradation phrase:

Tolvaptan did not pass the ready degradation test (OECD 301B, GLP) and was potentially persistent in a simulation study in two aquatic systems (OECD 308, GLP). Data on abiotic degradation is lacking. Based on these data Tolvaptan is considered “potentially persistent”.


Bioaccumulation


Bioconcentration factor (BCF):

A BCF for Tolvaptan was calculated in Rainbow trout (Onchorhynchus mykiss) according to OECD Test Guideline 305 (GLP) using two different doses of radiolabelled Tolvaptan - 1.04 µg/L (low dose) and 10.56 µg/L (high dose), respectively, for 14d and with a 14d depuration period (Harlan Laboratories, 2009). The result showed that steady-state was reached within 4 days with average whole-fish levels of Tolvaptan of 0.001 and 0.012 µg/g for the low dose and the high dose, respectively, corresponding to steady-state BCFs of 1.1 ± 0.3 and 1.1 ± 0.2. The concentrations were below the limit of quantification (LOQ) of 5.2 ng/g during the depuration period. Based on these data Tolvaptan is considered not bioaccumulative.


Partitioning coefficient:

The n-octanol/water partition coefficient has been determined using the shake flask method (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, 2007). The partition coefficient was reported to be 9000 equivalent to a log KOW of 3.95. Based on these data Tolvaptan can be considered to have a potential for bioaccumulation.

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data from the OECD Guideline 305 (GLP) study showing a lack of bioaccumulation, Tolvaptan is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)


In a pharmacokinetic study on healthy men 14C-tolvaptan was extensively metabolized (RCC Laboratories, 2008). In feces, which represented 59% of the excretion, tolvaptan and identified metabolites accounted for 75% of the radioactivity following 96h, of which tolvaptan accounted for 32% and metabolites for 43%. In urine, which represented 40% of the excretion, tolvaptan represented only 1% of the total recovered radioactivity. In a series of tests it was demonstrated that the metabolites of tolvaptan showed either no activity or weak antagonistic activity for human V2- and V1a-receptors when compared with tolvaptan (RCC Laboratories, 2008). Furthermore, they did not show any antagonistic activity for human V1b-receptors (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, 1999, 2006). Accordingly, the metabolites is not expected to contribute to the pharmacological effects of the drug in vivo, and are, consequently, not expected to exhibit a higher toxicity to aquatic organisms than the parent compound.


PBT/vPvB assessment


Tolvaptan is considered not to fulfil the criteria for PBT or vPvB.


References


ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm.

Harlan Laboratories (2009). Study Report C16351 - Bioconcentration of 14C-Tolvaptan: Flow-through test in the Rainbow trout (Onchorhynchus mykiss)

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd (1999). Report No. 012717.

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd (2006). Report No. 018780.

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd (2007). Report No. 07061. Determination of Partition Coefficient for OPC-41061 (for environmental risk assessment).

RCC Laboratories (2008). Environmental risk assessment for medicinal products for human use - Tolvaptan. Revised expert report.

RCC Ltd. (2007a). Tolvaptan (Synonym: OPC-41061): Toxicity to Pseudokirchneriella subcapitata in a 72-hour algal growth inhibition test. RCC Study number A93407.

RCC Ltd. (2007b).Tolvaptan (Synonym: OPC-41061): Effect on survival and reproduction of Daphnia magna in a semi-static test over three weeks. RCC Study number A93418.

RCC Ltd. (2007c). Tolvaptan (Synonym: OPC-41061): Toxic effects to zebra fish (Brachydanio rerio) in an early-life stage toxicity test. RCC study number A93420.

RCC Ltd. (2007d). Tolvaptan (Synonyms: OPC-41061): Toxicity to activated sludge in a respiration inhibition test. RCC study number A93431.

RCC Ltd. (2007e). Tolvaptan (Synonyms: OPC-41061): Ready biodegradability in a CO2 evolution (modified sturm) test. RCC study number A93385.

RCC Ltd. (2007f). 14C-Tolvaptan: Route and rate of degradation in aerobic aquatic sediment systems. RCC study number A93396.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Förpackningsinformation

Tablett 15 mg (blå, trekantig (större axel: 6,58 mm, mindre axel: 6,20 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan)
7 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Tablett 30 mg (blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan)
7 tablett(er) blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Tablett 45 mg + 15 mg (45 mg tablett: blå, fyrkantig (6,8 mm på en sida, större axel: 8,2 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”45” på ena sidan. 15 mg tablett: blå, trekantig (större axel: 6,58 mm, mindre axel: 6,20 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan)
56 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
Tablett 60 mg + 30 mg (60 mg tablett: blå, modifierad rektangulär (större axel: 9,9 mm, mindre axel: 5,6 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”60” på ena sidan. 30 mg tablett: blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan)
56 tablett(er) blister (fri prissättning), EF
Tablett 90 mg + 30 mg (90 mg tablett: blå, femsidig (större axel: 9,7 mm, mindre axel: 9,5 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”90” på ena sidan. 30 mg tablett: blå, rund (diameter: 8 mm), svagt konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan)
56 tablett(er) blister (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av