Candidavaginit, oral candidiasis, Pityriasis versicolor, svampinfektioner i hud och naglar, svampkeratit.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Itrakonazol Stada kapslar ska inte ges till patienter med tecken på ventrikulär dysfunktion såsom hjärtsvikt (CHF) eller en historia av CHF med undantagför behandling av livshotande ellerandra allvarliga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Itrakonazol Stada kapslar skall inte användas under graviditet (förutom för livshotande fall) (se avsnitt Graviditet).

• Kvinnor i fertil ålder som tar itrakonazol bör använda preventivmedel. Effektiv antikonception bör fortsätta tills menstruationen efter avslutad itrakonazol terapi.

• Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerat med itrakonazol kapslar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Dessa inkluderar:

En förhöjd plasmanivå av dessa läkemedel till följd av samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar i en sådan utsträckning att en potentiellt allvarlig situation kan uppstå. Exempelvis kan förhöjda plasmanivåer av några av dessa läkemedel leda till QT-förlängning och kammararytmier, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Läkemedel som är kontraindicerade och som inte bör användas eller endast bör användas med försiktighet anges i avsnitt Interaktioner.

Dosering

Vuxna:

Candidavaginit:

Antingen 200 mg på morgonen och 200 mg på kvällen under 1 dag.

Eller 200 mg en gång dagligen i 3 dagar.

Oral candidiasis:

100 mg en gång dagligen i 2 veckor.

Pityriasis versicolor:

200 mg en gång dagligen i 1 vecka.

Svampinfektion på kroppen

100 mg en gång dagligen i 2-4 veckor.

Tinea corporis/cruris

200 mg en gång dagligen i 1 vecka.

Fotsvamp

200 mg två gånger dagligen i 1 vecka.

Svampkeratit

200 mg en gång dagligen i 3 veckor.

Nagelsvamp

Pulsbehandling:

Tånaglar med eller utan infekterade fingernaglar:

200 mg två gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 3 omgångar.

Fingernaglar:

200 mg två gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 2 omgångar.

eller

200 mg en gång dagligen i 3 månader.

Pediatrisk population

Kliniska data från användning av itrakonazol kapslar hos pediatriska patienter är begränsad. Användning av itrakonazol kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Kliniska data från användning av itrakonazol kapslar hos äldre patienter (>65 år) är begränsade. Det rekommenderas att itrakonazol kapslar endast ges till dessa patienter om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazol exponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation och dosjustering kan övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Itrakonazol kapslar är avsedda för oral användning.

Kapslarna bör tas omedelbart efter måltid.

Kapslarna bör sväljas hela.

Lokala riktlinjer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas (se avsnitt Farmakodynamik).

Korsreaktion

Det finns begränsad information angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler. Försiktighet bör iakttas, om itrakonazol föreskrivs till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärtpåverkan

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med itrakonazol givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.

Itrakonazol bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dosering (t.ex. total daglig dos) och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandlingen. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen ska itrakonazol utsättas.

Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter som kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumkanalblockerare. Därför bör försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidig på grund av en ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner).

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av itrakonazol. De flesta fall innefattade patienter med befintlig leversjukdom vilka behandlades för systemiska indikationer, hade andra betydande systemiska sjukdomar och/eller tog andra levertoxiska läkemedel. Några patienter hade inte några uppenbara riskfaktorer för leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med itrakonazol. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras.

Begränsade data finns tillgängliga för användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet administreras till denna patientgrupp. Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion noga övervakas när de behandlas med itrakonazol. Det rekommenderas att man ska ta hänsyn till den förlängda eliminationshalveringstiden för itrakonazol som observerades i den kliniska studien med orala engångsdoser av itrakonazol kapslar till cirrotiska patienter när man beslutar att sätta in behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.

Behandling med intrakonazol avråds starkt till patienter med förhöjda eller onormala leverenzymer eller pågående leversjukdom, eller som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, såvida det inte föreligger en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan överstiger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen övervakas hos patienter med tidigare leverfunktionsavvikelser eller hos patienter som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Minskad surhetsgrad i ventrikeln

Absorptionen av itrakonazol från itrakonazol kaplsar är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. För patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, oavsett om det beror på sjukdom (t.ex. patienter med aklorhydri) eller på samtidig medicinering (t.ex. patienter som tar läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln) är det lämpligt att administrera itrakonazol kapslar tillsammans med en syrainnehållande dryck (t.ex. en vanlig coladryck, inte light). Det rekommenderas att syraneutraliserande läkemedel (t.ex. aluminiumhydroxid) administreras minst 1 timme före och 2 timmar efter intag av intrakonazol. Den antimykotiska aktiviteten bör övervakas och itrakonazoldosen ökas när detta bedöms nödvändigt (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Kliniska data från användning av itrakonazol hos pediatriska patienter är begränsad. Användning av itrakonazol kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.

Äldre

Endast begränsade kliniska data från användning av itrakonazol hos äldre (>65 år) finns tillgängliga. Det rekommenderas att itrakonazol kapslar endast ges till äldre om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik). Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet. Dosanpassning kan behöva övervägas.

Hörselförlust

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t.ex. neutropeni, AIDS eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av itrakonazol vara nedsatt.

Patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av farmakokinetiska egenskaper (se avsnitt Farmakokinetik), rekommenderas inte initiering av behandling med itrakonazol 100 mg kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.

Patienter med AIDS

Hos AIDS-patienter som erhåller behandling för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och patienter som anses vara i riskzonen för återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.

Cystisk fibros

Hos patienter med cystisk fibros observerades varierande terapeutiska nivåer av itrakonazol vid steady state-dosering av itrakonazol oral lösning med 2,5 mg / kg två gånger dagligen. Steady state-koncentrationer på >250 ng/ml uppnåddes hos cirka 50% av patienterna äldre än 16 år, men hos ingen av patienterna under 16 år. På grund av skillnader i biotillgänglighet kan ingen direkt korrelation göras mellan dessa resultat för itrakonazol kapslar. Om en patient inte svarar på behandlingen med itrakonazol kapslar bör ett byte till en alternativ behandling övervägas.

Neuropati

Vid neuropati som misstänks vara orsakad av itrakonazol bör behandlingen utsättas.

Korsresistens

Om flukonazol-resistenta stammar av Candida-arter misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.

Byt mellan kapslar och oral lösning

Läkemedelsexponeringen (biotillgänglighet) är större med den orala lösningen än med kapslarna när samma dos av läkemedlet ges. Det rekommenderas inte att itrakonazol kapslar och itrakonazol oral lösning byts ut mot varandra.

Interaktionspotential

Samtidig administrering av specifika läkemedel med itrakonazol kan leda till förändringar i effekten av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet, livshotande effekter och/eller plötslig död. Läkemedel som är kontraindicerade, ej rekommenderade eller rekommenderade för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol, listas i avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen delar denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4-aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. Itrakonazol är en stark CYP3A4-hämmare, en P-glykoproteinhämmare och hämmare av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.

Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Se produktresumén för det interagerande läkemedlet för mer information.

Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet för ytterligare information). Bedömningen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:

• ”Kontraindicerad”: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.

• ”Rekommenderas inte”: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

• ”Använd med försiktighet”: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

De interaktioner som listas i dessa tabeller har karakteriserats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administreras. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid en högre dos eller med ett kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.

När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4-hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara mer gradvis. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med substanser vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabell 1: Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

Tabell 2 Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

OD = en gång dagligen

BID = två gånger dagligen

TID = tre gånger dagligen

SD = engångsdos

Itrakonazol ska inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen för modern bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt 'Kontraindikatoner').

I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 'Prekliniska uppgifter').

Det finns begränsad information gällande användningen av itrakonazol under graviditet. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom-och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med itrakonazol har inte fastställts.

Epidemiologiska data efter exponering av itrakonazol under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener. Itrakonazol har visat sig passera placenta i en råttmodell.

Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med itrakonazol kapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.

Vid behandling med itrakonazol kapslar till kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception säkerställas. Effektiv antikonception skall fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad itrakonazol-behandling.

Inga studier på effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. När du kör fordon och använder maskiner finns en risk för biverkningar såsom yrsel, synstörningar och hörselnedsättning (se avsnitt Biverkningar), som kan förekomma i vissa fall och måste beaktas.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna som identifierats från kliniska studier och/eller från spontanrapporter vid behandling med itrakonazol kapslar var huvudvärk, buksmärtor och illamående. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/kongestiv hjärtsvikt/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt) och allvarliga hudreaktioner. Se nedan ”Tabell över biverkningar” för frekvenser och andra observerade biverkningar och avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information om andra allvarliga effekter.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med itrakonazol kapslar och omfattade 8 499 patienter som behandlades för dermatomykoser eller onykomykos, samt från spontanrapporter. Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och Mycket sällsynta (<1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Se avsnitt Varningar och försiktighet

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande är en lista över biverkningar förknippade med itrakonazol vilka har rapporterats i kliniska studier med itrakonazol oral lösning och/eller itrakonazol i.v., men har inte rapporterats med användning av itrakonazol kapslar.

Blodet och lymfsystemet: Granulocytopeni, trombocytopeni

Immunsystemet: Anafylaktoid reaktion

Metabolism och nutrition: Hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar: Förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet: Perifer neuropati*, yrsel, somnolens

Hjärtat: Hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi

Blodkärl: Hypertoni, hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Lungödem, dysfoni, hosta

Mag-tarmkanalen: Mag-tarmsjukdom

Lever och gallvägar: Leversvikt, hepatit, ikterus

Hud och subkutan vävnad: Erytematösa utslag, hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och bindväv: Myalgi, artralgi

Njurar och urinvägar: Nedsatt njurfunktion, urininkontinens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Generaliserat ödem, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, frossa

Undersökningar: Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt blodurea, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormal urinanalys.

Pediatrisk population

Säkerheten för itrakonazol kapslar utvärderades hos 165 pediatriska patienter i åldern 1–17 år som deltog i 14 kliniska studier (4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier; 9 öppna studier och 1 studie med en öppen fas följd av en dubbelblind fas). Dessa patienter fick minst en dos itrakonazol kapslar för behandling av svampinfektioner och lämnade säkerhetsdata. Baserat på poolade säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter: huvudvärk (3,0 %), kräkningar (3,0 %), buksmärtor (2,4 %), diarré (2,4 %), onormal leverfunktion (1,2 %), hypotoni (1,2 %), illamående (1,2 %) och urtikaria (1,2 %). Generellt sett har biverkningarna hos pediatriska patienter en liknande karaktär som de som ses hos vuxna patienter, men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom och tecken

I allmänhet har biverkningar som rapporterats vid överdosering liknat de som rapporterats för användning av itrakonazol, se avsnitt Biverkningar.

Behandling

I händelse av en överdos ska understödjande åtgärder vidtas. Det är lämpligt att kontakta Giftinformationscentralen för att få reda på de senaste rekommendationerna vid behandling av en överdos.

Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.

Specifik antidot saknas.

Flera Candida-arter är resistenta mot itrakonazol, i synnerhet är resistensen utbredd och ökar för Candida krusei, Candida glabrata och Candida guilliermondii. Itrakonazol bör endast användas för dessa arter efter resistenstestning.

Studier in vitro har visat att itrakonazol hämmar syntesen av ergosterol i svampceller.

Ergosterol är en vital del av svampcellens cellmembran. Hämning av ergosterolsyntesen leder till fungicid effekt.

In vitro-studier visar att itrakonazol hämmar tillväxten av ett stort antal humanpatogena svampar vid koncentrationer ≤1 µg/ml. Dessa är: Candida spp. (inklusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis och Candidadubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inklusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii och Trichosporon spp.

Itrakonazolaktivitet observerades också in vitro mot arterna Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. och mot diverse andra jästsvampar och svampar.

Farmakokinetiskt (PK) /farmakodynamiskt (PD) förhållande: PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt.

Med CLSI-metoder har brytpunkter för itrakonazol fastställts endast för Candida spp. ytliga svampinfektioner (CLSI M27-A2). CLSI-brytpunkterna är: känslig <0,125, känslig och dosberoende 0,25–0,5 och resistent >1 µg /ml. Interpretativa CLSI-brytpunkter har inte fastställts för filamentösa svampar.

EUCAST-brytpunkter för itrakonazol har fastställts för Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans och A. terreus och är följande: känslig ≤ 1 mg/l, resistent >2 mg/l. EUCAST-brytpunkter har ännu inte fastställts för itrakonazol och Candida spp.

De viktigast svamptyper vars tillväxt inte hämmas av itrakonazol är Zygomycetes (t.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. och Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp och Scopulariopsis spp.

Azolresistens verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Mekanismer som har beskrivits är överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet), punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol och/eller överuttryck av transportproteiner, vilket resulterar i ökat utflöde (efflux). Korsresistens bland azolderivat som hör till läkemedelsgruppen azoler har observerats inom

Candida spp, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azolderivat. Itrakonazolresistenta stammar av

Aspergillus fumigatus har rapporterats.

Maximala plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnås inom 2–5 timmar efter oral administrering. Som en följd av en ickelinjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady-state-koncentrationer uppnås vanligen inom cirka 15 dagar, med Cmax-värden på 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml och 2,0 μg/ml efter oral administrering av 100 mg en gång dagligen, 200 mg en gång dagligen respektive 200 mg två gånger dagligen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol varierar vanligtvis från 16 till 28 timmar efter engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7–14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättnadsbar levermetabolism.

Absorption

Itrakonazol absorberas snabbt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer av itraconazole uppnås inom 2–5 timmar efter administrering av en oral kapsel. Den absoluta orala biotillgängligheten av itrakonazol är cirka 55 % för en oral lösning. För kapslar är den orala biotillgängligheten högre när de tas omedelbart efter en måltid.

Absorptionen av itrakonazol kapslar är nedsatt hos patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, såsom patienter som tar syrasekretionshämmande läkemedel (t.ex. H₂-receptorantagonister, protonpumpshämmare) eller patienter med aklorhydri orsakad av vissa sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos dessa patienter ökas absorptionen av itrakonazol under fastebetingelser när itrakonazol kapslar administreras tillsammans med en syrainnehållande kolsyrad dryck (såsom en vanlig cola-dryck, inte light). När itrakonazol kapslar gavs som en engångsdos på 200 mg under fastebetingelser tillsammans med vanlig cola-dryck efter förbehandling med ranitidin, en H₂-receptorantagonist, var itrakonazolabsorptionen jämförbar med den som sågs när itrakonazol kapslar gavs ensamma. (Se avsnitt Interaktioner).

Distribution

Huvuddelen av itrakonazol i plasma är proteinbundet (99,8 %), med albumin som den huvudsakliga bindande komponenten (99,6 % för hydroximetaboliten). De har också en markant affinitet för lipider. Endast 0,2 % av itrakonazol i plasma föreligger som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (>700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnaderna.

Koncentrationen i lunga, njure, lever, skelett, magsäck, mjälte och muskulatur visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande koncentrationer i plasma, och upptaget i keratinhaltiga vävnader, speciellt hud, var upp till fyra gånger högre. Koncentrationerna i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma men man har visat effekt mot infektioner i cerebrospinalvätskan.

Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal olika metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som är involverat i metabolismen av itrakonazol. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro har en antimykotisk aktivitet jämförbar med den hos itrakonazol; dalkoncentrationerna i plasma för denna metabolit är ungefär dubbelt så höga som de för itrakonazol.

Eliminering

Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och i feces (54 %) inom en vecka från en dos av oral lösning. Den renala utsöndringen av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol står för mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oral radioaktivt märkt dos varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel från 3 % till 18 % av dosen.

Eftersom redistributionen av itrakonazol från keratinhaltiga vävnader verkar vara försumbar är eliminationen av itrakonazol från dessa vävnader kopplad till regenerationen av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i huden under 2–4 veckor efter en avslutad 4-veckorsbehandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas så tidigt som 1 vecka efter behandlingsstart, under minst 6 månader efter det att en 3-månaders behandlingsperiod avslutats.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Itrakonazol metaboliseras framför allt i levern. En farmakokinetisk studie utfördes på 6 friska och 12 cirrotiska patienter som fick en engångsdos på 100 mg itrakonazol som en kapsel. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt C_max (47 %) och en fördubbling av eliminationshalveringstiden av itrakonazol (37 ± 17 timmar jämfört med 16 ± 5 timmar) noterades för cirrotiska patienter jämfört med friska försökspersoner. Emellertid var den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, jämförbar hos cirrotiska patienter och friska försökspersoner. Data saknas för långtidsbehandling av cirrotiska patienter med itrakonazol (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg-kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n=7, hemodialys: n=7 och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n=5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min × 1,73 m2 var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (T_max, C_max och AUC_0–8h). Profilerna över plasmakoncentrationen avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.

Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierades i denna studie som CrCl 50–79 ml/min), måttligt (definierades i denna studie som CrCl 20–49 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (definierades i denna studie som CrCl <20 ml/min) jämförbara med den hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42–49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar för friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med cirka 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Data saknas för långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol. (Se även avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Det finns begränsade farmakokinetiska data om användning av itrakonazol hos pediatriska patienter. I kliniska farmakokinetiska studier administrerades itrakonazol till barn och ungdomar i åldern 5 månader till 17 år som kapslar, oral lösning eller intravenöst. Administrerade doser av kapslar och oral lösning var 1,5 12,5 mg/kg/dag givet en eller två gånger dagligen. Den intravenösa formuleringen administrerades antingen som en 2,5 mg/kg enstaka infusion eller som en 2,5 mg/kg infusion som administrerades en eller två gånger dagligen. Då den dagliga dosen var den samma var topp- och dalkoncentrationerna som erhölls då dosen administrerades två gånger dagligen jämförbara med koncentrationerna som erhölls från en dos som administrerades en gång per dag hos vuxna. AUC och totalt clearance av itrakonazol konstaterades inte vara signifikant åldersberoende, men det fanns ett svagt samband mellan ålder och distributionsvolym, C_max och terminal eliminationshastighet för itrakonazol. Skenbar clearance och distributionsvolym för itrakonazol verkar vara viktberoende.

Itrakonazol

Studier angående akut oral toxicitet med itrakonazol på mus, råtta, marsvin och hund indikerar en bred säkerhetsmarginal (3 till 16 gånger maximal rekommenderad human dos [MRHD] baserad på kroppsarea [mg/m²]).

Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta eller mus upp till 20 respektive 80 mg/kg.

Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2-gånger MRHD baserat på mg/m²), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning. Itrakonazol visade sig orsaka en dosrelaterad ökning i toxicitet hos modern, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta och mus vid höga doser. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg (2 gånger MRHD baserat på mg/m²). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.

Reproduktionseffekter

Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta och mus vid 40, 80 och 160 mg/kg (0,5, 1 och 4 gånger MRHD baserat på kroppsytan). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skelettutvecklingsstörningar, hos mus av hjärnbråck och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin med doser upp till 80 mg/kg (4 gånger MRDH baserat på kroppsytan).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 195 mg sackaros.

Fullständig förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Sockersfärer (sackaros, majsstärkelse)

Hypromellos

Sorbitanstearat

Kiseldioxid, kolloidal, hydratiserad

Kapselhölje:

Gelatin

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Miljöinformationen för itrakonazol är framtagen av företaget Janssen för Sporanox

Miljörisk: Användning av itrakonazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Itrakonazol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Itrakonazol har hög potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Kapsel, hård.

Avlång, ogenomskinlig röd hård gelatinkapsel (storlek 0).