Palliativ och adjuvant behandling av östrogenreceptorpositiv bröstcancer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Tamoxifen ska inte ges vid amning, se avsnitt Amning.

20 - 40 mg en gång per dag, även till äldre. Eventuellt kan dosen delas upp på två doseringstillfällen. I enstaka fall kan ökning av dosen vara nödvändig. I tidig sjukdomsfas rekommenderas idag en behandlingstid på minst 5 år. Kunskapsläget avseende optimal behandlingstid är ännu oklar.

Pediatrisk population

Användningen av tamoxifen till barn rekommenderas inte, då säkerhet och effekt inte har fastställts (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Menstruationen kan hämmas hos en del premenopausala kvinnor.

En ökad incidens av endometriecancer och uterus sarkom (framför allt maligna Müllerska bland-tumörer) har rapporterats vid behandling med tamoxifen. Orsaken till denna effekt är okänd, men kan vara preparatets östrogena egenskaper. Patienter som behandlas eller tidigare behandlats med tamoxifen och rapporterar onormala gynekologiska symtom, speciellt vaginala blödningar, skall snarast undersökas.

Ett antal tumörer, som uppträder på andra ställen än i endometriet eller kolateralt bröst, har rapporterats från kliniska studier där patienter med bröstcancer behandlats med tamoxifen. Ett kausalsamband har ej visats och den kliniska betydelsen av dessa fynd är oklar.

Vid sen mikrokirurgisk bröstrekonstruktion kan tamoxifen öka risken för mikrovaskulära komplikationer i lambåerna.

En okontrollerad klinisk prövning utförd på 28 flickor, i åldrarna 2-10 år, med McCune Albright Syndrom (MAS) som gavs 20 mg tamoxifen 1 gång dagligen i upp till 12 månader, visade att den genomsnittliga livmodersvolymen ökade efter 6 månaders behandling och fördubblades i slutet av den 1-åriga studien. Trots att detta fynd är i linje med tamoxifens farmakodynamiska egenskaper, har ett kausalt samband inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Tamoxifen Orifarm innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Det har påvisats i litteraturen att långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 har lägre plasmanivåer av endoxifen, en av de viktigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig medicinering som hämmar CYP2D6 kan leda till minskade koncentrationer av den aktiva metaboliten endoxifen. Potenta CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinacalcet eller bupropion) bör därför undvikas vid behandling med tamoxifen när så är möjligt (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR) inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med behandling med Tamoxifen Orifarm. Vid tidpunkten för förskrivning ska patienten informeras om tecknen och symtomen och noga övervakas avseende hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppstår, ska behandling med Tamoxifen Orifarm omedelbart avbrytas och alternativ behandling övervägas (efter behov). Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion såsom SJS eller TEN vid användning av Tamoxifen Orifarm får behandling med Tamoxifen Orifarm aldrig sättas in hos patienten igen.

Hos patienter med hereditärt angioödem kan tamoxifen orsaka eller förvärra symtom på angioödem.

Kombination med warfarin kan kräva dosanpassning.

Tamoxifen i kombination med cytostatika ger en ökad risk för tromboemboliska komplikationer.

Användning av tamoxifen i kombination med en aromatas-hämmare som adjuvant behandling har inte visat förbättrad effekt jämfört med endast tamoxifen.

En fallrapport talar för att tamoxifen kan hämma metabolismen av fenytoin. Kontroll av plasmakoncentrationen av fenytoin rekommenderas vid samtidig användning av tamoxifen.

Den huvudsakliga metabolismen av tamoxifen hos människa utgörs av demetylering, katalyserad av isoenzymet CYP3A4, och samtidig behandling med inducerare eller hämmare av CYP3A4 förväntas minska respektive öka plasmakoncentrationerna av tamoxifen. Vid samtidig behandling med rifampicin (CYP3A4-inducerare) under 5 dagar minskade C_max och AUC för tamoxifen med 55% respektive 86%. Vid längre behandlingstid med rifampicin förväntas C_max och AUC för tamoxifen minska ytterligare. Den kliniska relevansen är inte känd.

En farmakokinetisk interaktion med CYP2D6-hämmare, som medför en minskad plasmanivå om 65-75% av en av tamoxifens mer aktiva former, nämligen endoxifen, har rapporterats i litteraturen. Minskad effekt av tamoxifen har i vissa studier rapporterats vid samtidig användning av vissa SSRI-preparat (t.ex. paroxetin). Eftersom en minskad effekt av tamoxifen inte kan uteslutas, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinacalcet eller bupropion) undvikas när så är möjligt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Tamoxifen ska inte ges under graviditet. Några fall av spontanaborter, fosterdöd och defekter hos nyfödda har rapporterats efter att modern behandlats med tamoxifen. Det finns dock inget etablerat kausalsamband.

I djurförsök har förändringar (speciellt vaginal adenos) liknande dem som rapporterats för t ex dietylstilbestrol och klomifen visats.

Graviditet skall undvikas inom 2 månader från avslutad behandling med tamoxifen. Icke-hormonella kontraceptiva medel bör rekommenderas. Premenopausala kvinnor måste undersökas noggrant för att utesluta graviditet före start av behandling.

Begränsade data tyder på att Tamoxifen Orifarm och dess aktiva metaboliter utsöndras och ackumuleras över tid i bröstmjölk och läkemedlet rekommenderas därför inte vid amning. Beslutet att antingen avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Tamoxifen Orifarm ska ta i beaktande hur viktigt läkemedlet är för modern.

Det är osannolikt att tamoxifen skulle påverka förmågan att köra bil eller att sköta maskiner.

Trötthet har dock rapporterats i samband med användning av tamoxifen och medan tröttheten kvarstår måste försiktighet iakttas när man kör bil eller sköter maskiner.

Vanligaste biverkan är blodvallningar (10 - 20%), vaginalblödning och -flytningar samt illamående, vätskeretention och hudutslag.

I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10); Vanliga (≥1/100 till <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000 till ≤1/100); Sällsynta (≥1/10 000 till ≤1/1 000); Mycket sällsynta (≤1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar har rapporterats i sällsynta fall vid behandling med andra tamoxifenpreparat: Aptitlöshet, trötthet, förstoppning, oro, depression, förvirring.

Om biverkningarna är svåra, är det ibland möjligt att minska dem genom dosreduktion inom rekommenderat dosintervall utan att kontrollen över sjukdomen förloras. Vid Steven- Johnsons syndrom och andra potentiellt fatala hudreaktioner skall om möjligt alla läkemedel utsättas.

Reversibel cystisk ovariesvullnad har observerats hos premenopausala kvinnor som behandlats med 80 mg tamoxifen dagligen.

Ett litet antal patienter med skelettmetastaser har utvecklat hyperkalcemi vid insättandet av behandlingen.

Fall av opticusneuropati och opticusneurit har rapporterats hos patienter som behandlats med tamoxifen och i ett fåtal fall har blindhet förekommit.

Stråldermatit har i mycket sällsynta fall observerats hos patienter som fått tamoxifen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering kan på teoretiska grunder antas ge en ökning av de farmakologiska biverkningarna.

Det förekommer rapporter i litteraturen att tamoxifen givet flera gånger högre än standarddosen kan associeras med förlängning av QT-tiden i EKG.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering och behandlingen måste vara symtomatisk.

Tamoxifen är en icke-steroid trifenyletylen-baserad substans, som har ett komplext spektrum av östrogen antagonist och agonist-liknande farmakologiska effekter på olika vävnader. Hos patienter med bröstcancer verkar tamoxifen på tumörnivå främst som ett antiöstrogen, vilket hindrar östrogenets bindning till östrogen-receptorn. Hos kvinnor med östrogen receptorpositiva/okända brösttumörer har adjuvant givet tamoxifen signifikant visats minska återfall av sjukdomen och öka 10-årig överlevnad, uppnående en signifikant bättre effekt med 5 års behandling jämfört med 1 eller 2 års behandling. Dessa fördelar tycks i hög grad gälla oavsett ålder, menopausstatus, tamoxifendos och tillägg av kemoterapi. I kliniska studier har tamoxifen också givit vissa effekter på östrogen-receptor-negativa tumörer hos patienter med sjukdomen i såväl tidig som framskriden fas, vilket tyder på att det även finns andra verkningsmekanismer.

I den kliniska situationen ger behandling av postmenopausala kvinnor med tamoxifen en reduktion av total-kolesterol och LDL i storleksordningen 10 - 20%. Det har även rapporterats att behandling av postmenopausala kvinnor med tamoxifen ger en bevarad bentäthet.

CYP2D6-polymorfism kan associeras med variationer i klinisk respons för tamoxifen. Långsamma metaboliserare kan associeras med minskad respons. Konsekvenserna av resultaten för behandling av långsamma metaboliserare av CYP2D6 har inte helt klarlagts (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).

CYP2D6-genotyp:

Tillgängliga kliniska data tyder på att patienter som är homozygota för icke-funktionella CYP2D6-alleler kan uppleva minskad effekt av tamoxifen vid behandling av bröstcancer.

Tillgängliga studier har främst utförts på postmenopausala kvinnor (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

En okontrollerad klinisk prövning utfördes på en heterogen grupp av 28 flickor, i åldrarna 2-10 år, med McCune Albright Syndrom (MAS) som gavs 20 mg tamoxifen 1 gång dagligen i upp till 12 månader. Bland patienterna som under förstudieperioden rapporterade vaginalblödning rapporterade 62 % (13 av 21 patienter) ingen blödning under 6 månader och 33 % (7 av 21) rapporterade ingen vaginalblödning under hela studien. Den genomsnittliga livmodersvolymen ökade efter 6 månaders behandling och fördubblades i slutet av den 1-åriga studien. Trots att detta fynd är i linje med tamoxifens farmakodynamiska egenskaper, har ett kausalt samband inte fastställts. Långtidssäkerhetsdata för barn saknas. I synnerhet har inte tamoxifens långtidseffekter på tillväxt, pubertet och generell utveckling studerats.

Absorption

Tamoxifen absorberas snabbt och maximal serumkoncentration uppnås inom 4 - 7 timmar. Uppgift saknas om påverkan på absorption vid födointag. Steady-state koncentration av cirka 300 ng/ml uppnås efter ungefär fyra veckors behandling. Vid terapeutiska koncentrationer är proteinbindningen minst 99%.

Metabolism

Tamoxifen metaboliseras genom hydroxylering, demetylering och konjugering, vilket ger flera metaboliter med liknande farmakologisk profil som tamoxifen och som således bidrar till den terapeutiska effekten.

Tamoxifen metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 till N-desmetyl-tamoxifen, som metaboliseras vidare av CYP2D6 till endoxifen, som är en annan aktiv metabolit. Hos patienter som saknar enzymet CYP2D6 är koncentrationerna av endoxifen ungefär 75 % lägre än hos patienter med normal CYP2D6-aktivitet. Administrering av starka CYP2D6-hämmare minskar cirkulerande nivåer av endoxifen i liknande utsträckning.

Eliminering

Utsöndring sker främst via feces och halveringstiden för eliminering har beräknats till ca 7 dagar medan huvudmetaboliten, N-desmetyl-tamoxifen, har en halveringstid på 14 dagar. Ännu 2 veckor efter utsättande av preparatet finns mer än 30% kvar i organismen beroende på enterohepatisk cirkulation av hydroxylerade metaboliter.

Pediatrisk population

I en klinisk prövning där flickor, i åldrarna 2-10 år, med McCune Albright Syndrom (MAS) gavs 20 mg tamoxifen 1 gång dagligen i upp till 12 månader, sågs en viktsberoende minskning av clearance vilket medförde en ökning i exponering hos barn jämfört med vuxna. Begränsade data tyder på att AUC-värden vid steady state är i medeltal 50 % högre hos de yngsta patienterna (2-6 år) jämfört med vuxna.

Tamoxifen har prövats kliniskt i mycket stor omfattning. All relevant information för förskrivaren återfinns i övriga delar av produktresumén.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller tamoxifencitrat motsvarande tamoxifen 20 mg.

Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat 216,4 mg.

Förteckning över hjälpämnen

Magnesiumstearat, natriumstärkelseglykolat, povidon, mikrokristallin cellulosa, potatisstärkelse, laktosmonohydrat.

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Tablett

Vit eller gråvit, rund, platt tablett med avfasade kanter, präglad ZT 20 på den enda sidan och brytskåra på den anda sidan, diameter 10 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.