Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Faslodex®


ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 250 mg
(klar, färglös till gul, viskös lösning)

Medel mot tumörer, endokrint verksamt, antiöstrogen

Aktiv substans:
ATC-kod: L02BA03
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast för behandling av postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer vid återfall under eller efter adjuvant antiöstrogenbehandling eller vid sjukdomsprogression under behandling med antiöstrogen.


Texten är baserad på produktresumé: 25/08/2017 .

Indikationer

Faslodex är avsett:

  • För behandling av östrogenreceptorpositiv lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer hos postmenopausala kvinnor:

    • som inte tidigare fått endokrin behandling eller

    • med återfall under eller efter adjuvant antiöstrogenbehandling eller sjukdomsprogression vid antiöstrogenbehandling.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Graviditet och amning (se Graviditet och Amning)

Svår leverfunktionsnedsättning (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).

Dosering

Vuxna kvinnor (inklusive äldre): Rekommenderad dos är 500 mg en gång per månad, med en extra dos på 500 mg två veckor efter den initiala dosen.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥30 ml/min). Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min) har säkerhet och effekt inte utvärderats varför försiktighet rekommenderas i dessa fall (se Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion: Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Eftersom exponeringen av fulvestrant dock kan komma att öka bör Faslodex användas med försiktighet hos dessa patienter. Det finns inga data för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Effekt och säkerhet av Faslodex på barn från nyfödd upp till 18 års ålder har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Faslodex ska administreras som två efter varandra följande 5 ml injektioner genom långsam intramuskulär injektion (1-2 minuter/injektion), en i varje skinka (glutealområdet).


På grund av närheten till den underliggande ischiasnerven ska försiktighet iakttas om Faslodex injiceras dorsoglutealt.


För detaljerade instruktioner för administrering se aktuell produktresumé.

Varningar och försiktighet

Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml/min).


På grund av det intramuskulära administreringssättet bör försiktighet iakttas när Faslodex administreras till patienter med känd blödningsrubbning eller trombocytopeni eller behandlas med antikoagulantia.


Tromboemboliska händelser är vanligt förekommande hos kvinnor med avancerad bröstcancer vilket har observerats i kliniska studier med Faslodex (se avsnitt Biverkningar). Detta bör tas i beaktande när Faslodex förskrivs till patienter med ökad risk för tromboembolism.


Biverkningar relaterade till injektionsområdet såsom ischias, neuralgi, neuropatisk smärta och perifer neuropati har rapporterats vid Faslodex-injektioner. På grund av närheten till den underliggande ischiasnerven måste försiktighet iakttas om Faslodex administreras vid det dorsogluteala injektionsstället (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. På grund av fulvestrants verkningsmekanism finns det en potentiell risk för osteoporos.


Interferens med östradiol-antikroppsanalyser

På grund av den strukturella likheten mellan fulvestrant och östradiol, kan fulvestrant störa antikroppsbaserade östradiolanalyser och leda till falskt förhöjda nivåer av östradiol.


Pediatrisk population

Faslodex rekommenderas inte till barn och ungdomar eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp (se avsnitt Farmakodynamik).

Interaktioner

En klinisk interaktionsstudie med midazolam (substrat av CYP3A4) visade att fulvestrant inte hämmar CYP3A4.

Kliniska interaktionsstudier med rifampicin (inducerare av CYP3A4) och ketokonazol (hämmare av CYP3A4) visade inte någon kliniskt relevant förändring i clearance av fulvestrant. Dosjustering är därför inte nödvändigt hos patienter som får fulvestrant samtidigt med CYP3A4-hämmare eller -inducerare.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Patienter som kan tänkas bli gravida ska ges rådet att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen.

Faslodex är kontraindicerat under graviditet (se Kontraindikationer). Efter enstaka intramuskulära doser i råtta och kanin har fulvestrant visats passera placentan. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter såsom ökad incidens av fostermissbildningar och dödsfall (se Prekliniska uppgifter).

Om graviditet under behandling med Faslodex inträffar ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret och den potentiella risken för missfall.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Amning måste avbrytas vid behandling med Faslodex. Fulvestrant utsöndras i mjölk hos lakterande råtta. Det är okänt om fulvestrant utsöndras i bröstmjölk. Med hänsyn till den potentiella risken för allvarliga biverkningar orsakade av fulvestrant hos spädbarn som ammas, är användning under amning kontraindicerat (se Kontraindikationer).

Fertilitet

Effekten av Faslodex på fertilitet hos människa har inte studerats.

Trafik

Faslodex har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom kraftlöshet har rapporterats som en mycket vanlig biverkan vid användning av Faslodex ska dock patienter som känner av denna biverkan iaktta försiktighet vid bilkörning och användning av maskiner.

Biverkningar

Detta avsnitt omfattar information baserad på alla biverkningar som rapporterats från kliniska studier, marknadsstudier och spontana rapporter. De mest frekventa rapporterade biverkningarna är reaktioner vid injektionsstället, kraftlöshet, illamående och förhöjda nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP).


Följande frekvenskategorier för biverkningar är beräknade på basis av en grupp behandlad med Faslodex 500 mg i de poolade säkerhetsanalyserna av studier där Faslodex 500 mg jämförs med Faslodex 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) och NEWEST (studie D6997C00003)], eller från FALCON (studie D699BC00001) ensam, där Faslodex 500 mg jämförs med anastrozol 1 mg. När frekvenserna skiljer sig mellan de poolade säkerhetsanalyserna och FALCON visas den högsta frekvensen. Frekvenserna i nedanstående tabeller baseras på alla rapporterade fall, oavsett prövarens utvärdering av orsakssambandet.


Biverkningarna listade nedan är klassificerade efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp rapporteras biverkningarna med avtagande allvarlighetsgrad.


Tabell 1 Biverkningar

Biverkningar enligt klassificering av organsystem och frekvens

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektioner

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Minskat antal blodplättare

Immunsystemet

Mycket vanliga

Överkänslighetsreaktionere

Mindre vanliga

Anafylaktiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Vanliga

Aptitlösheta

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Blodkärl

Mycket vanliga

Blodvallningare

Vanliga

Venös tromboembolisma

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Vanliga

Kräkning, diarré

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Förhöjda nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP)a

Vanliga

Förhöjd nivå av bilirubina

Mindre vanliga

Leversviktc,f, hepatitf, förhöjd nivå av gamma-GTf

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslage

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Ledsmärta och muskuloskeletal smärtad

Vanliga

Ryggsmärtaa

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Vaginal blödninge

Mindre vanliga

Vaginal moniliasisf, vaginal flytningf

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Kraftlösheta, reaktioner vid injektionsställetb

Vanliga

Perifer neuropatie, ischiase

Mindre vanliga

Blödning vid injektionsställetf,

blåmärken vid injektionsställetf, neuralgic,f

a Inkluderar biverkningar för vilka den exakta omfattningen av inverkan av Faslodex inte kan fastställas på grund av den underliggande sjukdomen

b Termen reaktioner vid injektionsstället inkluderar inte blödning vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, ischias, neuralgi eller perifer neuropati.

c Biverkningen observerades inte i större kliniska studier (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvensen har beräknats med hjälp av övre gränsen av det 95 % konfidensintervallet för punktskattningen. Detta beräknas som 3/560 (där 560 är antalet patienter i de större kliniska studierna), som motsvarar frekvenskategorin ”mindre vanliga”.

d Omfattar: artralgi och mindre frekvent muskuloskeletal smärta, myalgi och smärta i extremitet.

e Frekvenskategorin skiljer sig mellan poolad säkerhetsdatauppsättning och FALCON.

f Biverkningen observerades inte i FALCON.


Beskrivning av valda biverkningar

Beskrivningarna som inkluderas nedan baserar sig på säkerhetsanalyser från 228 patienter som fick minst en (1) dos fulvestrant och 232 patienter som fick minst en (1) dos anastrozol i FALCON fas 3-studien.


Ledsmärta och muskuloskeletal smärta: I FALCON-studien var antalet patienter som rapporterade biverkningarna ledsmärta och muskuloskeletal smärta 65 (31,2 %) och 48 (24,1 %) för fulvestrant- respektive anastrozolarmarna. Av de 65 patienterna i Faslodex-armen rapporterade 40 % (26/65) av patienterna ledsmärta och muskuloskeletal smärta inom den första behandlingsmånaden, och 66,2 % (43/65) av patienterna inom de första 3 behandlingsmånaderna. Inga patienter rapporterade biverkningar som var CTCAE grad ≥ 3 eller som krävde dosreduktion, dosavbrott eller utsättning av behandlingen på grund av dessa biverkningar.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns enstaka rapporter om överdosering med Faslodex hos människa. Vid överdosering rekommenderas symtomatisk, stödjande behandling. Djurstudier med höga doser av fulvestrant tyder inte på några andra effekter än de som kan relateras direkt eller indirekt till antiöstrogen aktivitet (se Prekliniska uppgifter).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Fulvestrant är en kompetitiv östrogenreceptorantagonist (ER) med en affinitet som är jämförbar med östradiol. Fulvestrant blockerar de trofiska effekterna av östrogener utan någon partiell agonist (östrogenlik)-aktivitet. Verkningsmekanismen är associerad med nedreglering av nivåer av östrogenreceptorprotein. Kliniska studier som genomförts på postmenopausala kvinnor med primär bröstcancer har visat att fulvestrant signifikant nedreglerar östrogenreceptorprotein i östrogenreceptorpositiva tumörer jämfört med placebo. Uttrycket av progesteronreceptorer minskade också signifikant, vilket väl överenstämmer med avsaknad av egen östrogenlik agonistisk effekt. Det har även visats att fulvestrant 500 mg nedreglerar ER och proliferationsmarkören Ki67, i större utsträckning än fulvestrant 250 mg i brösttumörer vid postmenopausal neoadjuvant behandling.


Klinisk effekt och säkerhet vid avancerad bröstcancer


En klinisk fas 3-studie genomfördes på 736 postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som hade recidiv under pågående eller efter adjuvant endokrin terapi. Studien inkluderade 423 patienter som hade recidiv efter eller progredierade under antiöstrogenbehandling (AE-subgrupp) och 313 patienter som hade recidiv efter eller progredierade under behandling med aromatashämmare (AI-subgrupp). I denna studie jämfördes effekten och säkerheten för Faslodex 500 mg (n=362) med Faslodex 250 mg (n=374). Progressionsfri överlevnad (PFS) var primärt effektmått. De viktigaste sekundära effektmåtten inkluderade den objektiva responsen (ORR), kliniska nyttan (CBR) och totalöverlevnad (OS). Effektresultat för CONFIRM-studien är summerade i tabell 2.


Tabell 2 Summering av resultaten för primärt effektmått (PFS) och de viktigaste sekundära effektmåtten i CONFIRM-studien

Variabel

Typ av estimat;

Behandlings-jämförelse

Faslodex 500 mg

(N=362)

Faslodex 250 mg

(N=374)

Jämförelse mellan grupper

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

Hazard ratio

95% CI

p-värde

PFS

K-M median i månader;

hazard ratio

Alla patienter

6,5

5,5

0,80

0,68, 0,94

0,006

-AE-subgrupp (n=423)

8,6

5,8

0,76

0,62, 0,94

0,013

-AI-subgrupp (n=313)a

5,4

4,1

0,85

0,67, 1,08

0,195

OSb

K-M median i månader;

hazard ratio

Alla patienter

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016c

-AE-subgrupp (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038c

-AI-subgrupp (n=313)a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241c

Variabel

Typ av estimat;

behandlings-jämförelse

Faslodex 500 mg

(N=362)

Faslodex 250 mg

(N=374)

Jämförelse mellan grupper

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

Absolut differens i %

95% CI

ORRd

% patienter

med OR;

absolut differens i %

Alla patienter

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

-AE-subgrupp (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

-AI-subgrupp (n=205)a

7,3

8,3

-1,0

-5,5, 9,8

CBRe

% patienter med CB;

absolut differens i %

Alla patienter

45,6

39,6

6,0

-1,1, 13,3

-AE-subgrupp (n=423)

52,4

45,1

7,3

-2,2, 16,6

-AI-subgrupp (n=313)a

36,2

32,3

3,9

-6,1, 15,2

a Faslodex är indicerat för patienter vars sjukdom har recidiverat eller progredierat vid anti-östrogenterapi. Resultaten i AI-subgruppen är inte övertygande

b OS presenteras för de slutliga överlevnadsanalyserna vid 75 % mognad.

c Nominellt p-värde utan justeringar för multiplicitet mellan de initiala analyserna av total överlevnad vid 50 % mognad och de uppdaterade analyserna av överlevnad vid 75 % mognad

d ORR fastställdes för patienter som var möjliga att utvärdera med avseende på respons vid baslinjen (d.v.s. de med mätbar sjukdom vid baslinjen: 240 patienter i Faslodex 500 mg-gruppen och 261 patienter i 250 mg-gruppen).

e Patienter med bästa objektiva respons av endera komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom ≥24 veckor.

PFS: Progressionsfri överlevnad; ORR: Objektiv responsfrekvens; OR: Objektiv respons; CBR: Frekvens för klinisk nytta; CB: Klinisk nytta; OS: Totalöverlevnad; K-M:Kaplan-Meier; CI: Konfidensintervall. AI: Aromatashämmare, AE: Antiöstrogen.


En fas 3, randomiserad, dubbelblind, dubbelplacebo, multicenterstudie av Faslodex 500 mg jämfört med anastrozol 1 mg utfördes på postmenopausala kvinnor med ER-positiv och/eller PgR-positiv lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer som inte tidigare behandlats med någon hormonell behandling. Totalt randomiserades 462 patienter 1:1 i följd att få antingen fulvestrant 500 mg eller anastrozol 1 mg.


Randomiseringen stratifierades enligt sjukdomstillstånd (lokalt avancerat eller metastatiskt), tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom och mätbar sjukdom.


Studiens primära effektmått var prövarens bedömning av progressionsfri överlevnad (PFS) beräknad enligt RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Viktiga sekundära effektmått inkluderade total överlevnad (OS) och objektiv responsfrekvens (ORR).


Medianåldern för patienterna som skrivits in i studien var 63 år (intervall 36-90). Majoriteten av patienterna (87,0 %) hade metastatisk sjukdom vid baslinjen. Femtiofem procent (55,0 %) av patienterna hade viscerala mestastaser eller visceral metastasering vid baslinjen. Totalt erhöll 17,1 % av patienterna en tidigare kemoterapibehandling för avancerad sjukdom; 84,2 % av patienterna hade mätbar sjukdom.


Överensstämmande resultat observerades för majoriteten av de fördefinierade patientundergrupperna.

För patienter i den fördefinierade subgruppen icke-visceral metastasering (n=208), var HR 0,592 (95 % CI: 0,419, 0,837) för Faslodex-armen jämfört med anastrozol-armen. För patienter i subgruppen visceral metastasering (n=254), var HR 0,993 (95 % CI: 0,740, 1,331) för Faslodex-armen jämfört med anastrozol-armen. Effektresultatet för FALCON-studien presenteras i tabell 3 och bild 1.


Tabell 3 Summering av resultaten för primärt effektmått (PFS) och de viktigaste sekundära effektmåtten (prövarens bedömning, intent-to-treat-populationen) -FALCON-studien



Faslodex

500 mg

(N=230)

Anastrozol

1 mg

(N=232)

Progressionsfri överlevnad

Antal PFS-händelser (%)

143 (62,2 %)

166 (71,6 %)

PFS Hazard ratio (95 % CI) och p-värde

HR 0,797 (0,637 – 0,999)

p = 0,0486

PFS-median [månader (95 % CI)]

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

Antal OS-händelser*

67 (29,1 %)

75 (32,3 %)

OS Hazard ratio (95 % CI) och p-värde

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1 %)

88 (44,9 %)

ORR odds ratio (95 % CI) och p-värde

OR 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

Median DoR (månader)

20,0

13,2

CBR

180 (78,3 %)

172 (74,1 %)

CBR odds ratio (95 % CI) och p-värde

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

*(31% mognad)-inte slutgiltig OS-analys

**för patienter med mätbar sjukdom


Bild 1 Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (prövarens bedömning, intent-to-treat-population) -FALCON-studie

Falcon-studie


Två kliniska studier i fas 3 genomfördes på totalt 851 postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer, vilka antingen fick återfall i sjukdomen under eller efter adjuvant hormonell behandling eller progredierade efter hormonell behandling vid avancerad sjukdom. Sjuttiosju procent (77 %) av studiepopulationen hade östrogenreceptorpositiv bröstcancer. I dessa studier jämfördes säkerhet och effekt vid månadsvis administrering av Faslodex 250 mg med en daglig administrering av 1 mg anastrozol (aromatashämmare). Sammantaget var Faslodex, vid månadsvis dosering 250 mg, minst lika effektivt som anastrozol vad gällde progressionsfri överlevnad, objektiv respons och tid till död. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i några av dessa effektmått (endpoints) mellan de två behandlingsgrupperna. Progressionsfri överlevnad var primärt effektmått. En kombinerad analys av båda studierna visade att 83 % av patienterna som fick Faslodex progredierade i sin sjukdom, jämfört med 85 % av patienterna som fick anastrozol. Kombinerad analys av båda studierna visade att riskförhållandet (hazard ratio) mellan Faslodex 250 mg och anastrozol vad gäller progressionsfri överlevnad var 0,95 (95 % CI 0,82 till 1,10). Den objektiva responsen var 19,2 % för Faslodex 250 mg jämfört med 16,5 % för anastrozol. Mediantid till död var 27,4 månader för patienter som behandlats med Faslodex och 27,6 månader för patienter som behandlats med anastrozol. Riskförhållandet mellan Faslodex 250 mg och anastrozol vad gäller tid till död var 1,01 (95 % CI 0,86 till 1,19).


Effekter på postmenopausalt endometrium

Prekliniska data tyder inte på någon stimulerande effekt av fulvestrant på endometriet postmenopausalt (se Prekliniska uppgifter). En 2 veckors studie med friska frivilliga postmenopausala kvinnor som behandlades med etinylestradiol 20 mikrogram/dag visade att förbehandling med Faslodex 250 mg resulterade i en signifikant minskad stimulering av det postmenopausala endometriet, jämfört med förbehandling med placebo, enligt ultraljudsmätning av endometriets tjocklek.


Neoadjuvant behandling i upp till 16 veckor för bröstcancerpatienter behandlade med antingen Faslodex 500 mg eller Faslodex 250 mg resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i endometriets tjocklek vilket indikerar frånvaro av agonist effekt. Det finns inget som tyder på biverkningar i endometriet hos de studerade bröstcancerpatienterna. Data gällande endometriets morfologi finns inte tillgängliga.


I två korttidsstudier (1 och 12 veckor) på premenopausala patienter med benign, gynekologisk sjukdom, observerades inte någon signifikant skillnad i endometriets tjocklek (mätt med ultraljud) när fulvestrant jämfördes med placebo.


Effekter på benvävnad

Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. Neoadjuvant behandling av bröstcancerpatienter i upp till 16 veckor med antingen Faslodex 500 mg eller Faslodex 250 mg resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i benomsättningsmarkörer i serum.


Pediatrisk population

Faslodex är ej indicerat till barn. Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Faslodex för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer (information om pediatrisk användning finns under Dosering).


I en öppen fas 2-studie undersöktes säkerhet, effekt och farmakokinetik för fulvestrant på 30 flickor i åldern 1–8 år med för tidig pubertet kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS). De unga patienterna fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. I denna 12-månadersstudie undersöktes en rad olika MAS-relaterade effektmått och visade en sänkt frekvens av vaginala blödningar och en sänkt utvecklingstakt för skelettåldern. Dalkoncentrationerna av fulvestrant vid steady state hos barnen i denna studie var överensstämmande med dem hos vuxna (se Farmakokinetik). Det framkom inga nya säkerhetsproblem från denna lilla studie, men några 5-årsdata är ännu ej tillgängliga.

Farmakokinetik


Absorption

Efter administrering av Faslodex långverkande intramuskulär injektion, absorberas fulvestrant långsamt och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås efter ca 5 dagar. Administrering av Faslodex 500 mg-regim ger exponeringsnivåer vid eller nära steady state inom den första månaden av doseringen (i medeltal [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng. dagar/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). Vid steady state håller sig plasmakoncentrationerna av fulvestrant inom ett ganska snävt intervall upp till en ca 3-faldig skillnad mellan maximum- och minimikoncentrationer. Efter intramuskulär administrering är exponeringen i stort sett dosproportionell i dosområdet 50 till 500 mg.


Distribution

Fulvestrant distribueras omfattande och snabbt efter administrering. Den stora distributionsvolymen vid steady state (Vdss) (ca 3 till 5 l/kg), tyder på att distributionen är mestadels extravaskulär. Fulvestrant har en hög plasmaproteinbindning (99 %). Fraktioner av VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) och HDL (high density lipoprotein) lipoprotein utgör huvuddelen av dessa plasmaproteiner. Inga studier avseende proteinbindningsinteraktioner har utförts. Könshormonbindande globulinets (SHGB) roll har inte utvärderats.


Metabolism

Fulvestrants metabolism har inte utvärderats fullständigt, men innefattar kombinationer av ett antal möjliga biotransformeringsvägar som ingår i metabolismen av endogena steroider. Identifierade metaboliter (inklusive 17-keton, sulfan, 3-sulfat, 3- och 17-glukuronidmetaboliter) är antingen mindre aktiva eller uppvisar en liknande aktivitetsprofil som fulvestrant i antiöstrogena modeller. Studier med humana leverpreparationer och humana rekombinanta enzymer indikerar att CYP 3A4 är det enda av P-450-isoenzym som är involverat i oxidationen av fulvestrant. In vivo förefaller dock andra metaboliseringsvägar än P450 vara vanligast förekommande. In vitro-data tyder på att fulvestrant inte hämmar CYP450-isoenzym.


Eliminering

Fulvestrant elimineras huvudsakligen i metaboliserad form. Den främsta utsöndringsvägen är via faeces och mindre än 1 % utsöndras med urinen. Fulvestrant har ett högt clearance, 11± 1,7 ml/min/kg, vilket tyder på hög extraktionsgrad i levern. Den terminala halveringstiden (t1/2) efter intramuskulär administrering styrs av absorptionshastigheten och har uppskattats till 50 dagar.


Särskilda patientgrupper

I en populationsfarmakokinetisk analys av data från fas 3-studier sågs ingen skillnad i den farmakokinetiska profilen av fulvestrant beroende på ålder (mellan 33 och 89 år), vikt (40-127 kg) eller etnicitet.


Nedsatt njurfunktion

Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkade inte fulvestrants farmakokinetik i någon kliniskt relevant omfattning.


Nedsatt leverfunktion

Fulvestrants farmakokinetik har utvärderats i en singeldosstudie genomförd på kvinnor med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A och B). En hög dos av en formulering för intramuskulär injektion med kortare duration användes. Hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion sågs en upp till 2,5-faldig ökning av AUC jämfört med friska kvinnor. Hos patienter som administreras Faslodex förväntas en ökad exponering i denna omfattning vara väl tolererad. Kvinnor med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) utvärderades inte.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för fulvestrant utvärderades i en klinisk studie på 30 flickor med för tidig pubertet kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS) (se Farmakodynamik). De unga patienterna var i åldern 1–8 år och fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. Det geometriska medelvärdet (standardavvikelsen) för dalkoncentrationen (Cmin,ss) och för AUCss i steady-state var 4,2 (0,9) ng/ml respektive 3 680 (1 020) ng*h/ml. Även om insamlade data var begränsade förefaller dalkoncentrationerna av fulvestrant vid steady state hos barn vara överensstämmande med dem hos vuxna.

Prekliniska uppgifter

Fulvestrant har låg akut toxicitet.


Faslodex och andra beredningsformer av fulvestrant tolererades väl i alla djurarter som testades i flerdosstudier. Lokala reaktioner, såsom myosit och granulom vid injektionsstället ansågs bero på vehikeln, men allvarlighetsgraden av myosit hos kaniner ökade med fulvestrantmängden, jämfört med kontroll (saltlösning). I multipla intramuskulära dostoxicitetsstudier på råtta och hund, kunde de flesta av effekterna hänföras till fulvestrants antiöstrogena aktivitet. Detta kunde särskilt ses i reproduktionssystemet hos honor men också i andra organ känsliga för hormoner i båda könen. Arterit som omfattade ett flertal olika vävnader sågs hos några hundar efter kronisk (12 månader) behandling.


I hundstudier efter oral och intravenös administrering, sågs effekter på kardiovaskulära systemet (mindre höjningar av ST-segmentet vid EKG [oral], i en hund sågs sinushämning [intravenöst]). Detta inträffade vid exponeringsnivåer som var högre än för patienter (Cmax > 15 gånger), och är därför sannolikt av begränsad betydelse för människans säkerhet vid kliniska doser.


Fulvestrant visade ingen gentoxicitet.


Fulvestrant visade reproduktionseffekter och effekter på embryo/fosterutveckling i överensstämmelse med dess antiöstrogena aktivitet, vid doser jämförbara den kliniska dosen. En reversibel minskad fertilitet och överlevnad av embryo, dystoci och en ökad incidens av missbildningar inklusive böjd fotled observerades hos råtta. Kaniner som fick fulvestrant kunde inte fullfölja dräktighet och en ökning av placentavikten samt post-implantationsförlust av foster sågs. En ökad incidens av fostervariationer hos kaniner (omvänd placering av bäckengördeln samt 27 pre-sakralkotor) noterades.


En två års onkogenicitetsstudie på råtta (intramuskulär administrering med Faslodex) visade på en ökad incidens av benigna ovariala granulosa celltumörer hos honråttor vid hög dos (10 mg/råtta/15 dagar) och en ökad incidens av Leydigcelltumörer hos hanråttor. I en tvåårig onkogenicitetsstudie på mus (daglig oral administrering) fanns en ökad incidens av könssträngstumörer i äggstockarna (både benigna och maligna) i doser på 150 och 500 mg/kg/dag. Vid nivån utan effekt för dessa fynd var systemiska exponeringen (AUC), hos råttor approximativt 1,5 gånger den förväntade humana exponeringen hos honor och 0,8 gånger hos hanar, och hos möss approximativt 0,8 gånger den förväntade humana exponeringen hos både hanar och honor. Induktionen av sådana tumörer överensstämmer med farmakologiska endokrina förändringar i gonadotropinnivåer orsakade av antiöstrogener hos cykliska djur. Därför anses dessa fynd inte vara relevanta för användandet av fulvestrant hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer.

Innehåll

En förfylld spruta innehåller 250 mg fulvestrant per 5 ml lösning, etanol (96 procent), bensylalkohol, bensylbensoat och ricinolja.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Fulvestrant

Miljörisk: Användning av fulvestrant har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Fulvestrant bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Fulvestrant har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.00028 μg/L /0.00057 μg/L =0.50

PEC/PNEC ≤ 1 


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)
The PEC is based on following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health.

R(%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default)(Ref 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)(Ref 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A = 1.8955 kg

R = 0

PEC = 1.5 * 10-6 * 1.8955 * (100-0) = 0.00028 µg/L


(Note, whilst fulvestrant is extensively metabolised in humans, little is known about the ecotoxicity of the metabolites. Hence, as a worst case, for the purpose of this calculation, it is assumed that 100% of excreted metabolites have the same ecotoxicity as parent fulvestrant.)


Metabolism

Following intramuscular and intravenous administration, fulvestrant is rapidly metabolised, with a metabolism profile in humans similar to that found in non-clinical species. Identified metabolites are either less active or exhibit similar activity to fulvestrant. The major route of excretion is via the faeces (~80-90%) with <1% being excreted in the urine. Faecal metabolite profiles comprised of 10 - 15 components. Unchanged [14C]fulvestrant and the sulphone metabolite were amongst the largest fractions, representing approximately 8-6% of the administered dose. (Ref 2, 3 & 4).


Ekotoxicity data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Reference

EC50 – Based on Growth Rate





Selenastrum capricornutum



Green Alga



OECD 201




72 h

> Limit of Solubility

Note 1




5

NOEC – Based on Growth Rate

Limit of Solubility

Note 1

EC50 – Based on Immobilisation







Daphnia magna






Giant Water Flea




OECD 202




48 h 

> Limit of solubility

Note 2




6

NOEC- Based on Immobilisation

Limit of solubility

Note 2

NOEC- Based on Reproduction & Length


OECD 211


21 d

Limit of solubility

Note 3


7


LC50





Oncorhynchus mykiss




Rainbow Trout




OECD 203




96 h

> Limit of solubility

Note 4




8

NOEC – Based on Mortality

Limit of solubility

Note 4

NOEC – Based on F1 length and dry weight








Pimephales promelas







Fathead Minnow



EPA 540/9-86-137 1986 Pair breeding study with embryo-larval test








43 d

0.0000057 mg/L

Note 5








9

LOEC – Based on F1 length and dry weight

0.0000222 mg/L

Note 5

NOEC – Based on F0 fecundity

0.000143 mg/L

LOEC – Based on F0 fecundity

>0.000143 mg/L

NOEC - Based on emergence & development rate




Chironomus riparius



Midge  



OECD 218



28 d


5 mg/kg (dry weight)






10

LOEC - Based on emergence & development rate



Chironomus riparius



Midge  



OECD 218



28 d


>5 mg/kg (dry weight)

EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition







-






-






OECD 209






3 h


>100 mg/L

Note 6






11

NOEC - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition


100 mg/L

Note 6



PNEC (Predicted No Effect Concentration)

Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on results from the assessment of the fathead minnow (Pimephales promelas) study, NOEC = 0.0057µg/L and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 12).


PNEC = 0.0057/10 µg/L = 0.00057 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.00028 μg/L /0.00057 μg/L =0.50 i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase “Use of fulvestrant has been considered to result in low environmental risk.”


In Swedish: ”Användning av fulvestrant har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan” under the heading ”Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Concentration

Time

Result

Reference

BOD



OECD 301F



100 mg/l

5 d & 28 d

< 0.05 g O2/g



13

Percentage Aerobic Biodegradation


28 d


< 5 %


Percentage Inherent Biodegradation

OECD 302A
DoE (1981) Method H



0.003 mg/l



41 d



< 0.9 % Mineralisation



14

Percentage Compound Removal (STP Simulation)




OECD 303A




0.001 mg/l (Nominal)



93 d (29 d equilibrium, 64 d exposure)



100 %




15

Biodegradation Half-life (STP Simulation)

T1/2 = 21.7 h Mineralisation

Degradation Half-Life











OECD 308

0.1 mg/l (Nominal) (High Organic Matter Sediment)











99 d


DT50 = <14 days (Total System)











16

0.1 mg/l (Nominal) (Low Organic Matter Sediment)

DT50 = <14 days(Total System)

Percentage Compound Removal

0.1 mg/l (Nominal) (High Organic Matter Sediment)





>75

0.1 mg/l (Nominal) (Low Organic Matter Sediment)

Biodegradation

Fulvestrant is not readily biodegradable in accordance to OECD 301F (Ref 13) and not inherently biodegradable according to OECD 302A (Ref 14). 


However in a sewage simulation test, OECD 303A (Ref 15), [14C] fulvestrant was shown to partition evenly between the aqueous effluent and sludge solids. Unchanged [14C]fulvestrant was not identified in the aqueous effluent extracts and degradation products did not exceed 10% of the applied radioactivity (AR), therefore no further attempt was made to identify them. Samples of the activated sludge at the end of the exposure period were extracted using methanol, which attained 84% recovery of the bound radioactivity, and the radioactivity was characterised in a separate study (Ref 17). This analysis also confirmed that the remaining radioactivity bound to the activated sludge was present as degradation products. Again, no individual degradation product exceeded 10% of AR, therefore no attempt was made to identify them.


Overall, the results from these studies show that fulvestrant is likely to be significantly degraded following sewage treatment. However, the evidence from the OECD 308 study (Ref. 16) shows that fulvestrant entering the aquatic environment is likely to rapidly dissipate from the water phase into the sediment and undergo significant degradation. By Day 14 (the first data point after Day 0) approximately 13% and 9.5% of the AR remained in the aqueous phase, of which <10% was present as fulvestrant.


At Day 14, approximately 82% and 65% of the AR was extracted from the high (HOM) and low (LOM) organic carbon sediments, respectively, using Soxhlet extraction. Specific analysis of the HOM sediment extract showed that fulvestrant accounted for approximately 13% of the AR. No fulvestrant was observed in the extract of the LOM sediment.


The presence of fulvestrant in the HOM sediment extract declined throughout the study, at Day 99 fulvestrant accounted for <2% of the radioactivity extracted from the sediment phase. Non-extractable residues (NER) increased throughout the study. At Day 99, 44% and 56% of the AR in the HOM and LOM, respectively, was associated with the NER. At Day 49 a variety of extraction solvents (methanol, methanol:dichloromethane (DCM) 50:50, acetone, acetonitrile, tetrahydrofurane (THF), hexane, DCM, chloroform, ethyl acetate and toluene) were used to minimise the amount of NER, however no significant increase in recovery was observed.


In the HOM sediment extract two degradation products were observed that accounted for >10% AR. No degradation products accounting for >10% AR were observed in the LOM sediment extract. At the end of the test mineralisation (formation of 14CO2) accounted for 6% in the HOM and 13% in the LOM, a further 3% AR was associated with the volatile organic degradation products.


Evidence from this study suggests that in the aquatic environment fulvestrant will partition to the sediment and be degraded. Although it was not possible to determine a specific degradation half-life, fulvestrant accounted for <25% of the AR by Day 14.


Based on the evidence of the OECD303A and 308 the phrase “Fulvestrant is degraded in the environment” is assigned. 


In Swedish: “Fulvestrant bryts ned i miljön” under the heading “Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Endpoint

Species

Common Name

Method

Test Substance Concentration

Result

Reference


Bioconcentration (Whole Body -Based on Total Measured Radioactivity)









Oncorhynchus mykiss








Rainbow trout








OECD 305




0.0001 mg/l (Nominal)

BCF steady state = 342

Kinetic BCF = 355








18


Bioconcentration (Whole Body-Based on Total Measured Radioactivity)




0.001 mg/l (Nominal)

BCF steady state = 338

Kinetic BCF = 357


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Substance Conditions

Result

Reference

Partition Coefficient Octanol Water


OECD 123


-


Log P = 7.67


19

Water Solubility

OECD 105

20oC @ pH7

0.00078 - 0.0032 mg/L

20

Dissociation Constant

Unknown

-

pKa= 10.4

21

Adsorption Coefficient

OECD 308

Sediment/Water

Kd = 2000

Note 7

22

Note 1: Limit of solubility below limit of detection 0.047 mg/L

Note 2: Limit of solubility below limit of detection 0.051 mg/L

Note 3: Limit of solubility below limit of detection 0.030 µg/L

Note 4: Limit of detection 0.028 mg/L

Note 5: Results are expressed as mean measured concentrations.

Note 6: Results are expressed as nominal concentrations.

Note 7: Calculated from partitioning observed in an OECD 308 study.


Based on the measured bioconcentration in fish, the risk of bioaccumulation of fulvestrant in aquatic organisms is low. Therefore the phrase “Fulvestrant has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: ”Fulvestrant har låg potential att bioackumuleras.” under the heading “Bioackumulering”.


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. February 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0)
    Information requirements


  2. Yates R A. A Phase I Trial to Assess the Metabolism, Excretion and Pharmacokinetics of a Single Intravenous Dose of 10 mg [14C]-ICI-182,780 in Healthy Male and Healthy post-menopausal Female Volunteers. Clinical study report 9238IL/0012. Nov 1999.


  3. Laight A. A Phase I Trial to Assess the Metabolism, Excretion and Pharmacokinetics of a Single Intravenous Dose of 10 mg [14C]-ICI-182,780 in Healthy Male and Healthy post-menopausal Female Volunteers. Clinical study report 9238IL/0029. April 2000.


  4. Harrison M P. To Compare the Metabolite Profiles in Faeces from Rat, Dog and Human Following Intramuscular Dosing of [14C]-ICI 182,780. Non-clinical study KMN084. Nov 2000.


  5. ICI 182,780: Determination of toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum.Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL6210. May 1998.


  6. ICI 182,780: Determination of acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL6209. May 1998.


  7. Fulvestrant: Chronic toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL8477, September 2007.


  8. ICI 182,780: Determination of acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BL6208. May 1998.


  9. Fulvestrant: Determination of the effects on the development, growth and reproduction of the fathead minnow (Pimephales promelas). Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL8495. June 2008.


  10. Fulvestrant: Effects in sediment on emergence of the midge, Chironomus riparius. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No. BL8558/B. June 2008.


  11. ICI 182,780: Effect on the respiration rate of activated sludge. April 1998. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No. BL6206/B.


  12. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment
    Link to information requirements


  13. ICI 182,780: Determination of 28 day aerobic biodegradability. Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL6207. May 1998.


  14. ICI 182,780: Determination of inherent biodegradability using a modified semi-continuous activated sludge (SCAS) process. Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL6397 October 1998.


  15. Fulvestrant: Simulation test for aerobic sewage treatment by activated sludge. Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL8546 November 2008.


  16. Fulvestrant: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. Garcia de Oteyza Feldeman T. McCormack P. Brixham Enivronmental Laboratory, UK, AstraZenca Report BL8462. June 2008.


  17. Fulvestrant: Extraction and characterisation of radioactivity in the sludge exposed to [14C]fulvestrant at the end of an OECD 303A study. BL8648/B. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. November 2008


  18. Fulvestrant: Determination of the accumulation and elimination of [14C]fulvestrant in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL8621. October 2008.


  19. Fulvestrant: Determination of 1-Octanol/Water partition coefficient. Maynard S.J. Johnson J.E. Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BL8396. December 2006.


  20. Fulvestrant: Determination of water solubility: slow stir method. Brixham Environmental Laboratory, Brixham, UK. Report No. BL8451/B. January 2008.


  21. AstraZeneca Safety Data Sheet, SDS


  22. Fulvestrant: OECD 308 Screening Test. Brixham Enivronmental Laboratory, AstraZenca, UK, Report BLS3427 June 2008.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras och transporteras i kylskåp (2 ºC-8 ºC).


Avvikelser utanför temperaturområdet 2 °C-8 °C ska begränsas. Detta inkluderar att undvika förvaring vid temperaturer som överstiger 30 °C och att inte överskrida en period på 28 dagar där den genomsnittliga förvaringstemperaturen för produkten är under 25 °C (men över 2 °C-8 °C). Efter temperaturavvikelser ska produkten omedelbart återgå till de rekommenderade förvaringsförhållandena (förvaras och transporteras i kylskåp, 2°C-8°C). Temperaturavvikelser har en kumulativ effekt på produktkvaliteten och tidsperioden på 28 dagar får inte överskridas under hela hållbarhetstiden på 4 år för Faslodex. Exponering för temperaturer under 2 °C skadar inte produkten, förutsatt att den inte förvaras under -20 °C.


Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förfyllda sprutor är endast avsedda för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Se produktresumén för instruktioner för administrering.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 250 mg (klar, färglös till gul, viskös lösning)
2 x 5 milliliter förfylld spruta, 5758:25, (F)

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta  250 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av