Behandling av följande svampinfektioner, som verifierats genom direktmikroskopi och/eller odling, då systembehandling anses nödvändig:

Candidavaginit, oral candidiasis, pityriasis versicolor, svampinfektioner i hud och naglar.

Officiella riktlinjer för användning av antimykotika bör beaktas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Itrakonazol kapslar ska inte administreras till patienter med konstaterad ventrikulär dysfunktion såsom hjärtsvikt (CHF) eller en historia av hjärtsvikt förutom för behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Itrakonazol skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt Graviditet). Kvinnor i fertil ålder som använder Itrakonazol Actavis ska använda preventivmedel. Effektiv antikonception ska fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad behandling med Itrakonazol Actavis.

Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerat med itrakonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Dessa inkluderar:

Analgetika; anestetika
Ergotalkaloider (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergometrin)
Antibakteriella medel för systemiskt bruk; antimykobakteriella medel; antimykotika för systemiskt bruk
Isavukonazol
Medel vid maskinfektion; medel mot protozoer
Halofantrin
Antihistaminer för systemiskt bruk
Astemizol	Mizolastin	Terfenadin
Antineoplastiska medel
Irinotekan	Venetoklax (hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi, vid start och under dostitreringsfasen med venetoklax)
Antikoagulantia
Dabigatran	Tikagrelor
Virushämmande medel för systemiskt bruk
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (med eller utan dasabuvir)
Hjärta och kretslopp (medel som påverkar renin-angiotensinsystemet; antihypertensiva medel; beta-receptorblockerande medel; kalciumantagonister; medel vid hjärtsjukdomar; diuretika)
Aliskiren	Eplerenon	Kinidin
Bepridil	Finerenon	Ranolazin
Disopyramid	Ivabradin	Sildenafil (pulmonell hypertension)
Dofetilid	Lerkanidipin
Dronedaron	Nisoldipin
Mag-tarmmedel, inklusive antidiarroika, intestinala antiinflammatoriska och antiinfektiva medel; antiemetika; medel vid förstoppning; medel vid funktionella mag-tarmsymtom
Cisaprid	Domperidon	Naloxegol
Medel som påverkar serumlipidnivåerna
Lovastatin	Lomitapid	Simvastatin
Psykoanaleptika; neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
Lurasidon	Pimozid	Sertindol
Midazolam (oralt)	Quetiapin	Triazolam
Urologiska medel
Avanafil	Darifenacin	Solifenacin (hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller måttligt till gravt nedsatt leverfunktion)
Dapoxetin	Fesoterodin (hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njur- eller leverfunktion)	Vardenafil (hos patienter över 75 år).
Andra läkemedel och övriga substanser
Kolkicin (hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion)	Eliglustat (hos patiener som är långsamma metaboliserare med avseende på CYP2D6, intermediära metaboliserare med avseende på CYP2D6 eller snabba metaboliserare som tar en stark eller moderat CYP2D6-hämmare.

En förhöjd plasmanivå av dessa läkemedel till följd av samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar i en sådan utsträckning att en potentiellt allvarlig situation kan uppstå. Exempelvis kan förhöjda plasmanivåer av några av dessa läkemedel leda till QT-förlängning och kammararytmier, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Specifika exempel finns listade i avsnitt Interaktioner.

Dosering

Vuxna:

Candidavaginit:

200 mg på morgonen och 200 mg på kvällen under en dag.

Oral candidiasis:

100 mg dagligen i 2 veckor.

Pityriasis versicolor:

200 mg dagligen i 1 vecka.

Svampinfektion på kroppen: 100 mg dagligen i 2 veckor.

Fotsvamp/handsvamp:

100 mg dagligen i 4 veckor.

Nagelsvamp:

Pulsbehandling:

Tånaglar med eller utan infekterade fingernaglar: 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 3 omgångar.

Fingernaglar: 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 2 omgångar, förutsatt att svampinfektionen inte involverar hela nagelplattan och nagelmatrisen, då bör 3 pulsbehandlingar ges.

eller:

200 mg dagligen i 3 månader.

Vid behandling av speciella patientgrupper såsom äldre, patienter med nedsatt immunförsvar, nedsatt lever- eller njurfunktion se avsnitt Varningar och försiktighet.

Optimal klinisk effekt uppnås 2-4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och 6‑9 månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna. Detta beror på att itrakonazol elimineras långsammare från hud och naglar än från plasma.

Pediatrisk population

Eftersom kliniska data med avseende på användningen av itrakonazol oral lösning till pediatriska patienter är begränsad, rekommenderas inte användning om inte den potentiella nyttan uppväger de potentiella riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Profylax vid svampinfektioner: det finns inga effektdata tillgängliga för neutropena barn. Begränsad erfarenhet vad gäller säkerhet finns vid dosen 5 mg/kg dagligen given i 2 omgångar (se avsnitt Biverkningar).

Äldre

Eftersom kliniska data med avseende på användningen hos äldre patienter är begränsad, rekommenderas Itrakonazol Actavis endast till äldre patienter om den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas när detta läkemedel ges till denna patientpopulation. (Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation och dosjustering kan övervägas.

Reducerad syranivå i magsäcken:

Absorptionen av itrakonazol från itrakonazol kapslar kan försämras när syranivån i magsäcken minskar. Hos patienter som behandlas med syraneutraliserande medel (t.ex. aluminiumhydroxid) skall dessa tas minst två timmar efter intag av itrakonazol kapslar.

Patienter med aklorhydri, såsom vissa aids-patienter och patienter som behandlas med syrahämmande medel (t.ex. H2-blockerare, protonpumpshämmare) rekommenderas att ta itrakonazol kapslar tillsammans med syrainnehållande dryck.

Administreringssätt

Oral administrering.

Kapslarna bör tas omedelbart efter måltid och bör sväljas hela.

Korsöverkänslighetsreaktion

Det finns ingen information om korsöverkänslighet mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler, Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Itrakonazol Actavis till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärtpåverkan

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med itrakonazol givet intravenöst sågs en övergående asymtomatisk minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion vilket normaliserade sig innan nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och itrakonazol har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol. Itrakonazol bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen skall itrakonazol utsättas.

Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Försiktighet bör därför iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner).

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av itrakonazol. Några av dessa fall innefattade patienter utan tidigare leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med itrakonazol. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras. De flesta fall av svår levertoxicitet innefattade patienter med tidigare leversjukdom, behandlade för systemiska indikationer, med andra betydande sjukdomstillstånd och/eller användning av andra levertoxiska läkemedel. Hos patienter med förhöjda leverenzymvärden eller pågående leversjukdom eller hos dem som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, bör behandlingen inte påbörjas om inte de förväntade fördelarna uppväger risken för leverskada. I sådana fall är monitorering av leverenzymer nödvändig.

Minskad surhetsgrad i ventrikeln

Absorptionen av itrakonazol är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t.ex. aluminiumhydroxid) bör ta dessa minst 1 timme före och minst 2 timmar efter intag av itrakonazol kapslar. För patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, oavsett om det beror på sjukdom (t.ex. aklorhydri) eller på samtidig medicinering (t.ex. patienter som tar läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln), rekommenderas att itrakonazol kapslar tas med någon syrainnehållande dryck, som till exempel en vanlig coladryck (ej light), eftersom komplett absorption kräver ett lågt pH i magen.

Serumnivån av itrakonazol bör kontrolleras och dosen av itrakonazol ökas vid behov (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Kliniska data från användning av itrakonazol till pediatriska patienter är begränsad. Itrakonazol ska inte ges till pediatriska patienter om inte den potentiella nyttan uppväger de potentiella riskerna.

Äldre

Kliniska data från användning av itrakonazol hos äldre är begränsad. Itrakonazol ska inte ges till äldre om inte den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet (se avsnitt Farmakokinetik). Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion övervakas noggrant när de tar itrakonazol. Det rekommenderas att man tar hänsyn till den förlängda eliminationshalveringstiden för itrakonazol som observerades i den kliniska studien med orala engångsdoser av itrakonazolkapslar till cirrotiska patienter när man beslutar att sätta in behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Hos patienter med förhöjda eller onormala leverenzymer eller aktiv leversjukdom, eller som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, avråds starkt från behandling med itrakonazol om det inte finns en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan överstiger risken. Det rekommenderas att leverfunktionsövervakning görs hos patienter med redan existerande leverfunktionsavvikelser eller de som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet. Den orala biotillgängligheten av itrakonazol kan vara lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Dosanpassning kan behöva övervägas.

Hörselförlust

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t.ex. neutropena, aids- eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av itrakonazol kapslar vara nedsatt.

Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt Farmakokinetik) rekommenderas det inte att behandling med itrakonazol kapslar initieras hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner. 

Aids-patienter

Hos aids-patienter som har behandlats för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.  

Cystisk fibros

Hos patienter med cystisk fibros observerades varierande plasmanivåer av itrakonazol som medförde subterapeutiska koncentrationer. Risken för subterapeutiska koncentrationer kan vara högre hos patienter under 16 år. Om en patient inte svarar på behandlingen med itrakonazol kapslar bör ett byte till alternativ behandling övervägas.

Neuropati

Om neuropati som misstänks vara orsakad av itrakonazol kapslar uppstår bör behandlingen utsättas.

Korsresistens

Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.

Utbytbarhet

Det rekommenderas inte att itrakonazol kapslar och itrakonazol oral lösning byts ut mot varandra. Anledningen är att läkemedelsexponeringen är större med den orala lösningen än med kapslarna när samma dos av läkemedlet ges.

Interaktionspotential

Samtidig behandling av specifika läkemedel med itrakonazol kan leda till förändringar i effekten och säkerheten av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet, livshotande effekter och/eller plötslig död. Läkemedel som är kontraindicerade, ej rekommenderade eller rekommenderade för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol, listas i avsnitt Kontraindikationer Kontraindikationer och avsnitt Interaktioner Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.

Hjälpämne(n)

Sackaros

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4. Andra substanser som antingen delar denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4-aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol.

Itrakonazol är en stark CYP3A4-hämmare, en P-glykoproteinhämmare och hämmare av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.

Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Se produktresumén för det interagerande läkemedlet för mer information.

Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet för ytterligare information). Bedömningen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:

• ”Kontraindicerad”: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.

• ”Rekommenderas inte”: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

• ”Använd med försiktighet”: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

De interaktioner som listas i dessa tabeller har karakteriserats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administreras. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid en högre dos eller med ett kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.

När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4-hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara mer gradvis. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med substanser vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabell 1: Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

Läkemedelsklass och läkemedel (per oral [p.o.] engångsdos om inget annat anges)	Förväntad/potentiell effekt på itrakonazolnivåer (↑ = ökning; ↔ = ingen förändring; ↓ = minskning)	Klinisk kommentar (se ovan för ytterligare information och se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)
Antibakteriella medel för systemiskt bruk; antimykobakteriella medel
Isoniazid	Även om det inte har studerats direkt minskar isoniazid sannolikt koncentrationerna av itrakonazol.	Rekommenderas inte
Rifampicin p.o. 600 mg OD	Itrakonazol AUC ↓	Rekommenderas inte
Rifabutin p.o. 300 mg OD	Itrakonazol Cmax ↓ 71 %, AUC ↓ 74 %	Rekommenderas inte
Ciprofloxacin p.o. 500 mg BID	Itrakonazol Cmax ↑ 53 %, AUC ↑ 82 %	Använd med försiktighet
Erytromycin 1 g	Itrakonazol Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 %	Använd med försiktighet
Klaritromycin p.o. 500 mg BID	Itrakonazol Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 %	Använd med försiktighet
Antiepileptika
Karbamazepin, fenobarbital	Även om det inte har studerats direkt minskar dessa läkemedel sannolikt koncentrationerna av itrakonazol.	Rekommenderas inte
Fenytoin p.o. 300 mg OD	Itrakonazol Cmax ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Hydroxiitrakonazol Cmax ↓ 84 %, AUC ↓ 95 %	Rekommenderas inte
Antineoplastiska medel
Idelalisib	Även om det inte har studerats direkt ökar idelalisib sannolikt koncentrationerna av itrakonazol.	Använd med försiktighet
Virushämmande medel för systemiskt bruk
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (med eller utan dasabuvir)	Även om det inte har studerats direkt förväntas dessa läkemedel öka koncentrationerna av itrakonazol	Kontraindicerat
Efavirenz 600 mg	Itrakonazol Cmax ↓ 37 %, AUC ↓ 39 %; Hydroxiitrakonazol Cmax ↓ 35 %, AUC ↓ 37 %	Rekommenderas inte
Nevirapin p.o. 200 mg OD	Itrakonazol Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 %	Rekommenderas inte
Kobicistat, darunavir (boostrad), elvitegravir (ritonavir-boostrad), fosamprenavir (ritonavir-boostrad), ritonavir, sakvinavir (ritonavir-boostrad)	Även om det inte har studerats direkt förväntas dessa läkemedel öka koncentrationerna av itrakonazol.	Använd med försiktighet
Indinavir p.o. 800 mg TID	Itrakonazolkoncentration ↑	Använd med försiktighet
Kalciumantagonister
Diltiazem	Även om det inte har studerats direkt ökar diltiazem sannolikt koncentrationen av itrakonazol.	Använd med försiktighet
Läkemedel för syrarelaterade sjukdomar
Antacida (aluminium-, kalcium-, magnesium- eller natriumbikarbonat), H2-receptorantagonister (t.ex. cimetidin, ranitidin), protonpumpshämmare (t.ex. lansoprazol, omeprazol, rabeprazol)	Itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓	Använd med försiktighet
Andningsorganen: Andra läkemedel vid sjukdomar i andningsorganen
Lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/250 mg BID	Itrakonazolkoncentration ↓	Rekommenderas inte
Övriga
Johannesört (Hypericum perforatum)	Även om det inte har studerats direkt minskar johannesört sannolikt koncentrationen av itrakonazol.	Rekommenderas inte

Tabell 2 Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

Läkemedelsklass (p.o. engångsdos om inget annat anges)	Förväntad/potentiell effekt på läkemedelsnivå (↑ = ökning; ↔ = ingen förändring; ↓ = minskning)	Klinisk kommentar (se ovan för ytterligare information och se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)
Analgetika; anestetika
Ergotalkaloider (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, metylergometrin)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Eletriptan, fentanyl	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Rekommenderas inte
Alfentanil, buprenorfin (i.v. och sublingualt), kannabinoider, metadon, sufentanil	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Oxikodon p.o. 10 mg	Oxikodon p.o.: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4-faldigt	Använd med försiktighet
Oxikodon i.v. 0,1 mg/kg	Oxikodon i.v.: AUC ↑ 51 %	Använd med försiktighet
Antibakteriella medel för systemiskt bruk; antimykobakteriella medel; antimykotika för systemiskt bruk
Isavukonazol	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av isavukonazol	Kontraindicerat
Bedakilin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av bedakilin.	Rekommenderas inte
Rifabutin p.o. 300 mg OD	Rifabutinkoncentration ↑ (omfattning okänd)	Rekommenderas inte
Klaritromycin p.o. 500 mg BID	Klaritromycinkoncentration ↑	Använd med försiktighet
Delamanid	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dalmanaid.	Använd med försiktighet
Antiepileptika
Karbamazepin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av karbamazepin	Rekommenderas inte
Antiinflammatoriska och antireumatiska medel
Meloxikam 15 mg	Meloxikam Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 %	Använd med försiktighet
Medel vid maskinfektion; medel mot protozoer
Halofantrin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av halofantrin.	Kontraindicerat
Artemeter-lumefantrin, prazikvantel	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Kinin 300 mg	Kinin Cmax ↔, AUC ↑ 96 %	Använd med försiktighet
Antihistaminer för systemiskt bruk
Astemizol, mizolastin, terfenadine	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Ebastin 20 mg	Ebastin Cmax ↑ 2,5-faldigt, AUC ↑ 6,2-faldigt Karebastin Cmax ↔, AUC ↑ 3,1-faldigt	Rekommenderas inte
Bilastin, rupatadin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Antineoplastiska medel
Irinotekan	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av irinotekan och dess aktiva metabolit.	Kontraindicerat
Venetoklax	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av venetoklax.	Kontraindicerat hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi vid start och under dostitreringsfasen med venetoklax. I övrigt inte rekommenderat såvida inte fördelarna överväger riskerna. Se produktresumén för venetoklax.
Axitinib, bosutinib, kabazitaxel, kabozantinib, ceritinib, krizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabektedin, trastuzumabemtansin, vinkaalkaloider (t.ex. vinflunin, vinorelbin)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel med undantag för kabazitaxel och regorafenib. Ingen statistiskt signifikant förändring av kabazitaxelexponering, men stora variationer noterades för dessa resultat. AUC för regorafenib förväntas minska (genom uppskattning av aktiv molekyldel).	Rekommenderas inte
Kobimetinib 10 mg	Kobimetinib Cmax ↑ 3,2-faldigt, AUC ↑ 6,7-faldigt	Rekommenderas inte
Entrektinib	Entrektinib Cmax ↑ 73 %, AUC ↑ 6,0-faldigt	Rekommenderas inte
Olaparib 100 mg	Olaparib Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7-faldigt	Rekommenderas inte
Talazoparib	Talazoparib Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	Rekommenderas inte
Alitretinoin (oralt), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, ruxolitinib, sonidegib, tretinoin (oralt)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Busulfan 1 mg/kg var 6:e timme	Busulfan Cmax ↑, AUC ↑	Använd med försiktighet
Gefitinib 250 mg	Gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78 %	Använd med försiktighet
Pemigatinib	Pemigatinib Cmax ↑ 17 %, AUC ↑ 91 %	Använd med försiktighet
Antikoagulantia
Dabigatran, tikagrelor	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar	Även om det inte har studerats direkt, ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Rekommenderas inte
Cilostazol, kumariner (t.ex. warfarin)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Virushämmande medel för systemiskt bruk
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (med eller utan dasabuvir)	Itrakonazol kan öka koncentrationerna av paritaprevir.	Kontraindicerat
Elbasvir/grazoprevir, tenofoviralafenamidfumarat (TAF), tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Rekommenderas inte
Kobicistat, elvitegravir (ritonavir-boostrad), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, sakvinavir	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Indinavir p.o. 800 mg TID	Indinavir Cmax ↔, AUC ↑	Använd med försiktighet
Hjärta och kretslopp (medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, antihypertensiva medel, beta-receptorblockerande medel, kalciumantagonister, medel vid hjärtsjukdomar, diuretika)
Bepridil, disopyramid, dofetilid, dronedaron, eplerenon, finerenon, ivabradin, lerkanidipin, nisoldipin, ranolazin, sildenafil (pulmonell hypertension)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Aliskiren 150 mg	Aliskiren Cmax ↑ 5,8-faldigt, AUC ↑ 6,5-faldigt	Kontraindicerat
Kinidin 100 mg	Kinidin Cmax ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4-faldigt	Kontraindicerat
Felodipin 5 mg	Felodipin Cmax ↑ 7,8-faldigt, AUC ↑ 6,3-faldigt	Rekommenderas inte
Riociguat, tadalafil (pulmonell hypertension)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Rekommenderas inte
Bosentan, diltiazem, guanfacin, andra dihydropyridiner (t.ex. amlodipin, isradipin, nifedipin, nimodipin), verapamil	Även om det inte har studerats direkt, ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Digoxin 0,5 mg	Digoxin Cmax ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Använd med försiktighet
Nadolol 30 mg	Nadolol Cmax ↑ 4,7-faldigt, AUC ↑ 2,2-faldigt	Använd med försiktighet
Kortikosteroider för systemiskt bruk; läkemedel för obstruktiva luftvägssjukdomar
Ciklesonid, salmeterol	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av salmeterol och den aktiva metaboliten av ciklesonid	Rekommenderas inte
Budesonid INH 1 mg SD	Budesonid INH Cmax ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2-faldigt; budesonid (övriga formuleringar) koncentration ↑	Använd med försiktighet
Dexametason i.v. 5 mg Dexametason p.o. 4,5 mg	Dexametason i.v.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3-faldigt Dexametason p.o.: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7-faldigt	Använd med försiktighet
Flutikason INH 1 mg BID	Flutikason INH koncentration ↑	Använd med försiktighet
Metylprednisolon 16 mg	Metylprednisolon p.o. Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9-faldigt Metylprednisolon i.v. AUC ↑ 2,6-faldigt	Använd med försiktighet
Flutikason nasalt	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av nasalt administrerat flutikason.	Använd med försiktighet
Läkemedel vid diabetes
Repaglinid 0,25 mg	Repaglinid Cmax ↑ 47 %, AUC ↑ 41 %	Använd med försiktighet
Saxagliptin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av saxagliptin.	Använd med försiktighet
Mag-tarmmedel, inklusive antidiarroika, intestinala antiinflammatoriska och antiinfektiva medel; antiemetika; medel vid förstoppning; medel vid funktionella mag-tarmsymtom
Cisaprid, naloxegol	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Domperidon 20 mg	Domperidon Cmax ↑ 2,7-faldigt, AUC ↑ 3,2-faldigt	Kontraindicerat
Aprepitant, loperamid, netupitant	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Immunsuppressiva medel
Sirolimus (rapamycin)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av sirolimus.	Rekommenderas inte
Ciklosporin, takrolimus	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Takrolimus i.v. 0,03 mg/kg OD	Takrolimus i.v. koncentration ↑	Använd med försiktighet
Medel som påverkar serumlipidnivåerna
Lomitapid	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av lomitapid.	Kontraindicerat
Lovastatin 40 mg	Lovastatin Cmax ↑ 14,5->20-faldigt, AUC ↑ >14,8->20-faldigt Lovastatinsyra Cmax ↑ 11,5-13-faldigt, AUC ↑ 15,4-20-faldigt	Kontraindicerat
Simvastatin 40 mg	Simvastatinsyra Cmax ↑ 17-faldigt, AUC ↑ 19-faldigt	Kontraindicerat
Atorvastatin	Atorvastatinsyra Cmax ↔ till ↑2,5-faldigt, AUC ↑ 40 % till 3-faldigt	Rekommenderas inte
Psykoanaleptika; neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel
Lurasidon, pimozid, quetiapin, sertindol	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Midazolam (oralt) 7,5 mg	Midazolam (oralt) Cmax ↑ 2,5 till 3,4-faldigt, AUC ↑ 6,6 till 10,8-faldigt	Kontraindicerat
Triazolam 0,25 mg	Triazolam Cmax ↑, AUC ↑	Kontraindicerat
Alprazolam 0,8 mg	Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8-faldigt	Använd med försiktighet
Aripiprazol 3 mg	Aripiprazol Cmax ↑ 19 %, AUC ↑ 48 %	Använd med försiktighet
Brotizolam 0,5 mg	Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,6-faldigt	Använd med försiktighet
Buspiron 10 mg	Buspiron Cmax ↑ 13,4-faldigt, AUC ↑ 19,2-faldigt	Använd med försiktighet
Midazolam (i.v.) 7,5 mg	Midazolam (i.v.) 7,5 mg: koncentration ↑; Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av midazolam efter oromukosal administrering.	Använd med försiktighet
Risperidon 2-8 mg/dag	Risperidon och aktiv metabolit koncentration ↑	Använd med försiktighet
Zopiklon 7.5 mg	Zopiklon Cmax ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Använd med försiktighet
Kariprazin, galantamin, haloperidol, reboxetin, venlafaxin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Andningsorganen: Andra läkemedel vid sjukdomar i andningsorganen
Lumakaftor/ivakaftor p.o. 200/250 mg BID	Ivakaftor Cmax ↑ 3,6-faldigt, AUC ↑ 4,3-faldigt Lumakaftor Cmax ↔, AUC ↔	Rekommenderas inte
Ivakaftor	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av ivakaftor	Använd med försiktighet
Könshormoner och modulatorer av könsorgan; andra gynekologiska medel
Kabergolin, dienogest, ulipristal	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Urologiska medel
Avanafil, dapoxetin, darifenacin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Kontraindicerat
Fesoterodin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av den aktiva metaboliten 5-hydroximetyltolterodin.	Måttligt eller gravt nedsatt njur- eller leverfunktion: Kontraindicerat Lätt nedsatt njur- eller leverfunktion: Samtidig användning ska undvikas Normalt nedsatt njur- eller leverfunktion: Använd med försiktighet med en maximal fesoterodindos på 4 mg.
Solifenacin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av solifenacin.	Gravt nedsatt njurfunktion: Kontraindicerat Måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion: Kontraindicerat Använd med försiktighet till alla övriga patienter med en maximal solifenacindos på 5 mg.
Vardenafil	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av vardenafil.	Kontraindicerat hos patienter över 75 år; rekommenderas i övrigt inte.
Alfuzosin, silodosin, tadalafil (erektil dysfunktion och benign prostatahyperplasi), tamsulosin, tolterodin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Rekommenderas inte
Dutasterid, imidafenacin, sildenafil (erektil dysfunktion)	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av dessa läkemedel.	Använd med försiktighet
Oxibutynin 5 mg	Oxibutynin Cmax ↑ 2-faldigt, AUC ↑ 2-faldigt N-desetyloxibutynin Cmax ↔, AUC ↔ Efter transdermal administrering: Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av oxibutynin efter transdermal administrering.	Använd med försiktighet
Andra läkemedel och övriga substanser
Kolkicin	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av kolkicin.	Kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Rekommenderas inte till övriga patienter.
Eliglustat	Även om det inte har studerats direkt förväntas itrakonazol öka koncentrationerna av eliglustat.	Kontraindicerat hos långsamma CYP2D6-metaboliserare. Kontraindicerat hos intermediära CYP2D6-metaboliserare eller snabba metaboliserare som tar en stark eller moderat CYP2D6-hämmare. Använd med försiktighet till intermediära och snabba CYP2D6- metaboliserare. Hos snabba CYP2D6- metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion bör en eliglustatdos på 84 mg/dag övervägas.
Cinacalcet	Även om det inte har studerats direkt ökar itrakonazol sannolikt koncentrationerna av cinacalcet.	Använd med försiktighet

OD = en gång dagligen

BID = två gånger dagligen

TID = tre gånger dagligen

SD = engångsdos

Itrakonazol Actavis kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken skador på fostret (se avsnitt Kontraindikationer).

I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Itrakonazol i höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter. Itrakonazol har visat sig passera placenta i en råttmodell.

Det finns begränsad information gällande användningen av itrakonazol under graviditet. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med itrakonazol har inte fastställts.

Epidemiologiska data på exponering av itrakonazol under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener.

Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med Itrakonazol Actavis kapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.

Kvinnor i fertil ålder som tar itrakonazol ska använda preventivmedel. Effektiv preventivmetod ska fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad itrakonazol-behandling.

Inga studier på förmågan att köra och använda maskiner har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att det finns en möjlighet att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt Biverkningar) kan inträffa i vissa fall.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningar som identifierats från kliniska studier och/eller kommer från spontanrapporter vid behandling med itrakonazol kapslar var huvudvärk, buksmärtor och illamående. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt) och allvarliga hudreaktioner. Se nedan ”Tabell över biverkningar” för frekvenser och andra observerade biverkningar och avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information om andra allvarliga effekter.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med itrakonazol kapslar och omfattade 8499 patienter som behandlades för dermatomykos eller onychomykos, samt från spontanrapporter.

I listan nedan anges biverkningarna efter organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, till <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga	sinusit, övre luftvägsinfektioner, rinit
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta	leukopeni
Immunsystemet
Mindre vanliga	överkänslighet*
Sällsynta	serumsjuka, angioneurotiskt ödem, anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition
Sällsynta	hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	huvudvärk
Sällsynta	tremor, parestesi, hypoestesi, dysgeusi
Ögon
Sällsynta	synstörningar (inklusive dimsyn och diplopi)
Öron och balansorgan
Sällsynta	övergående eller permanent hörselförlust*, tinnitus
Hjärtat
Sällsynta	hjärtsvikt*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta	dyspné
Mag-tarmkanalen
Vanliga	buksmärta, illamående
Mindre vanliga	diarré, kräkningar, förstoppning, dyspepsi, gasbildning
Sällsynta	pankreatit
Lever och gallvägar
Mindre vanliga	onormal leverfunktion
Sällsynta	allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt)*, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga	urtikaria, utslag, klåda
Sällsynta	toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, alopeci, ljuskänslighet
Njurar och urinvägar
Sällsynta	pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga	menstruationsrubbning
Sällsynta	erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Sällsynta	ödem
Undersökningar
Sällsynta	förhöjt kreatinfosfokinas i blodet
*Se avsnitt Varningar och försiktighet

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande är en lista över biverkningar förknippade med itrakonazol vilka har rapporterats i kliniska studier med itrakonazol oral lösning och/eller itrakonazol i.v., med undantag av biverkningstermen ”inflammation på injektionsstället” som är specifik för intravenös injektion.

Blodet och lymfsystemet: Granulocytopeni, trombocytopeni

Immunsystemet: Anafylaktoid reaktion

Metabolism och nutrition: Hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi

Psykiatriska tillstånd: Förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet: Perifer neuropati (se avsnitt Varningar och försiktighet), yrsel, somnolens

Hjärtat: Hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi

Blodkärl: Hypertoni, hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Lungödem, dysfoni, hosta

Magtarmkanalen: Mag-tarmsjukdom

Lever och gallvägar: Leversvikt, hepatit, ikterus

Hud och subkutan vävnad: Erytematösa utslag, hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och bindväv: Myalgi, artralgi

Njurar och urinvägar: Nedsatt njurfunktion, urininkontinens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Generaliserat ödem, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, frossa

Undersökningar och provtagningar: Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt blodurea, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormal urinanalys

Pediatrisk population

Itrakonazol kapslar

Säkerheten för itrakonazol kapslar utvärderades hos 165 pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år som deltog i 14 kliniska studier (4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier, 9 öppna studier och 1 studie hade en öppen fas följt av en dubbelblind fas). Dessa patienter fick minst en dos itrakonazol kapslar för behandling av svampinfektioner och lämnade säkerhetsdata.

Baserat på poolade säkerhetsdata från dessa kliniska studier, var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter huvudvärk (3,0 %), kräkningar (3,0 %), buksmärtor (2,4 %), diarré (2,4 %), leverfunktion onormal (1,2 %), hypotoni (1,2 %), illamående (1,2 %) och urtikaria (1,2 %). Generellt sett liknar karaktären av biverkningar hos pediatriska patienter den som observerats hos vuxna försökspersoner, men förekomsten är högre hos pediatriska patienter.

Itrakonazol oral lösning

Säkerheten av itrakonazol oral lösning utvärderades hos 250 pediatriska patienter i åldern 6 månader till 14 år som deltog i fem öppna kliniska studier. Dessa patienter fick minst en dos av itrakonazol oral lösning 10 mg/ml som profylax mot svampinfektioner eller för behandling av muntorsk eller systemiska svampinfektioner, och säkerhetsdata samlades in.

Baserat på poolade säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter; kräkningar (36,0 %), feber (30,8 %), diarré (28,4 %), slemhinneinflammation (23,2%), hudutslag (22,8 %), buksmärta (17,2 %), illamående (15,6 %), hypertoni (14,0 %) och hosta (11,2 %). Typen av biverkningar hos barn liknar de som observerats hos vuxna individer, men antalet biverkningar är högre hos de pediatriska patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symptom

I allmänhet har symtom som rapporterats vid överdosering liknat de som rapporterats för användning av itrakonazol (se avsnitt Biverkningar).

Behandling

I händelse av en överdos ska understödjande åtgärder vidtas. Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys. Specifik antidot saknas.

Det är lämpligt att kontakta Giftinformationscentralen för att få reda på de senaste rekommendationerna vid behandling av en överdos.

Verkningsmekanism

Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och störning av svampens membransyntes.

Farmakokinetiskt (PK) /farmakodynamiskt (PD) förhållande

PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.

Resistensmekanism(er)

Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:

• Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).

• Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol

• Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)

• Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.

EUCAST brytpunkter [Europeiska kommittén för resistensbestämning. Brytpunktstabeller för tolkning av minsta hämmande koncentration (MIC) för svampdödande medel]:

EUCAST kliniska MIC brytpunkter för itraconazole (Version 10.0, 2020):

Aspergillus-arter	Minsta hämmande koncentration (MIC) brytpunkt (mg/l)
	≤ S (känslig)	> R (resistent)
Aspergillus flavus1,2	1	1
Aspergillus fumigatus1,2	1	1
Aspergillus nidulans1,2	1	1
Aspergillus niger1	Otillräcklig evidens3,4	Otillräcklig evidens3,4
Aspergillus terreus1,2	1	1
Icke-artrelaterade brytpunkter1	Otillräcklig evidens4	Otillräcklig evidens4
1 Övervakning av lägsta azolkoncentrationer hos patienter som behandlas för svampinfektioner rekommenderas. 2 Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: "I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan itrakonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs". 3 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet en tvåfaldig utspädning högre än för A. fumigatus. 4 MIC-värden för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Om detta kan översättas som ett sämre kliniskt svar är inte känt.

EUCAST kliniska MIC brytpunkter för itraconazole (Version 10.0, 2020):

Candida- och cryptococcus -arter	Minsta hämmande koncentration (MIC) brytpunkt (mg/l)
	≤ S (känslig)	> R (resistent)
Candida albicans	0,06	0,06
Candida dubliniensis	0,06	0,06
Candida glabrata	Otillräcklig evidens1	Otillräcklig evidens1
Candida krusei	Otillräcklig evidens1	Otillräcklig evidens1
Candida parapsilosis	0,125	0,125
Candida tropicalis	0,125	0,125
Candida guilliermondii	Otillräcklig evidens1	Otillräcklig evidens1
Cryptococcus neoformans	Otillräcklig evidens	Otillräcklig evidens
Icke-artrelaterade brytpunkter för Candida	Otillräcklig evidens	Otillräcklig evidens
1 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet högre än för C. albicans.

Dessa data har delvis producerats under ECDC:s tjänstekontrakt och gjorts tillgängliga av EUCAST utan kostnad för användaren och kan nås på EUCASTs webbplats www.eucast.org. EUCASTs rekommendationer uppdateras frekvent och de senaste versionerna finns tillgängliga på www.eucast.org eller www.eucast.org/clinical_breakpoints/.

Brytpunkter för itrakonazol har inte fastställts för Candida-arter och filamentösa svampar med hjälp av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metoder, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2:a utgåvan, 2020.

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.

Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC₉₀ <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.

Vanligtvis känsliga arter

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (tidigare Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Arter för vilka förvärvad resistens kan utgöra ett problem

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Naturligt resistenta organismer

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför Europa. 2 Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats. 3 Naturlig intermediär känslighet.

Pediatrisk population

Tolerabiliteten och säkerheten av itrakonazol (oral lösning) studerades i samband med profylax för svampinfektioner hos 103 neutropena barn i åldrarna 0 till 14 år (median 5 år) i en öppen okontrollerad klinisk fas III studie. De flesta patienter (78 %) genomgick allogen benmärgstransplantation för hematologiska maligniteter. Alla patienter erhöll 5 mg / kg / dag av itrakonazol oral lösning som engångsdos eller uppdelat på flera doser. Utformningen av studien innebar att ingen formell slutsats avseende effekt kunde dras. De vanligaste biverkningarna som bedömdes vara definitivt eller möjligen relaterade till itrakonazol var kräkningar, onormal leverfunktion och buksmärtor.

Allmänna farmakokinetiska egenskaper:

Maximala plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnås inom 2-5 timmar efter oral administrering. Som en följd av en ickelinjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady-state-koncentrationer uppnås vanligen inom cirka 15 dagar, med C_max-värden på 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml och 2,0 µg/ml efter oral administrering av 100 mg en gång dagligen, 200 mg en gång dagligen respektive 200 mg två gånger dagligen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol varierar vanligtvis från 16 till 28 timmar efter engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7-14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättnadsbar levermetabolism.

Absorption

Itrakonazol absorberas snabbt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer av itraconazole uppnås inom 2-5 timmar efter administrering av en oral kapsel. Den absoluta orala biotillgängligheten av itrakonazol är cirka 55 % för en oral lösning. Itrakonazolexponeringen blir lägre med kapselformuleringen än med den orala lösningen när samma dos av läkemedlet ges. (Se avsnitt Varningar och försiktighet). För itrakonazol kapslar är den orala biotillgängligheten högre när de tas omedelbart efter en måltid.

Absorptionen av itrakonazol kapslar är nedsatt hos patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, såsom patienter som tar syrasekretionshämmande läkemedel (t.ex. H2-receptorantagonister, protonpumpshämmare) eller patienter med aklorhydri orsakad av vissa sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Hos dessa patienter ökas absorptionen av itrakonazol under fastebetingelser när itrakonazol kapslar administreras tillsammans med en syrainnehållande kolsyrad dryck (såsom en vanlig cola-dryck, inte light). När itrakonazol kapslar gavs som en engångsdos på 200 mg under fastebetingelser tillsammans med vanlig cola-dryck efter förbehandling med ranitidin, en H2-receptorantagonist, var itrakonazol-absorptionen jämförbar med den som sågs när itrakonazol kapslar gavs ensamma. (Se avsnitt Interaktioner).

Distribution

Huvuddelen av itrakonazol i plasma är proteinbundet (99,8 %), med albumin som den huvudsakliga bindande komponenten (99,6 % för hydroximetaboliten). Den har också en markant affinitet för lipider. Endast 0,2 % av itrakonazol i plasma föreligger som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (> 700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnaderna. Koncentrationen i lunga, njure, lever, skelett, magsäck, mjälte och muskulatur visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande koncentrationer i plasma, och upptaget i keratinhaltiga vävnader, speciellt hud, var upp till fyra gånger högre. Koncentrationerna i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma men man har visat effekt mot infektioner i cerebrospinalvätskan

Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som är involverat i metabolismen av itrakonazol. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro har en antimykotisk aktivitet jämförbar med den hos itrakonazol; dalkoncentrationerna i plasma för denna metabolit är ungefär dubbelt så höga som de för itrakonazol.

Eliminering

Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och i feces (54 %) inom en vecka från en dos av oral lösning. Den renala utsöndringen av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol står för mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oral radioaktivt märkt dos varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel från 3 % till 18 % av dosen.

Eftersom redistributionen av itrakonazol från keratinhaltiga vävnader verkar vara försumbar är eliminationen av itrakonazol från dessa vävnader kopplad till regenerationen av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i huden under 2-4 veckor efter en avslutad 4-veckorsbehandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas så tidigt som 1 vecka efter behandlingsstart, under minst 6 månader efter det att en 3-månaders behandlingsperiod avslutats.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Itrakonazol metaboliseras framför allt i levern. En farmakokinetisk studie utfördes på 6 friska och 12 cirrotiska patienter som fick en engångsdos på 100 mg itrakonazol som en kapsel. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt C_max (47 %) och en fördubbling av eliminationshalveringstiden av itrakonazol (37 ± 17 timmar jämfört med 16 ± 5 timmar) noterades för cirrotiska patienter jämfört med friska försökspersoner. Emellertid var den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, jämförbar hos cirrotiska patienter och friska försökspersoner. Data saknas för långtidsbehandling av cirrotiska patienter med itrakonazol (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n=7, hemodialys: n=7 och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n=5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min × 1,73 m² var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (T_max, C_max och AUC_0–8h). Plasmakoncentrationen avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.

Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierades i denna studie som CrCl 50-79 ml/min), måttligt (definierades i denna studie som CrCl 20-49 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (definierades i denna studie som CrCl <20 ml/min) jämförbara med den hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42-49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar för friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med cirka 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Data saknas för långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol. (Se även avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år, i vilken itrakonazol (oral lösning) administrerades 5 mg/kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen för itrakonazol var något högre för äldre barn (6 till 14 år) jämfört med yngre barn. I alla barn var effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnådda inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.

Studier av akut oral toxicitet med itrakonazol på mus, råtta, marsvin och hund indikerar en bred säkerhetsmarginal (3 till 16 gånger maximal rekommenderad human dos [MRHD] baserad på mg/m² ).

Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta eller mus upp till 20 respektive 80 mg/kg.

Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2-gånger MRHD baserat på mg/m² ), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning.

Itrakonazol visade sig orsaka en dosrelaterad ökning i toxicitet hos modern, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta och mus vid höga doser. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg (2 gånger MRHD baserat på mg/m² ). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.

Reproduktionseffekter

Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta och mus vid 40, 80 och 160 mg/kg (0,5, 1 och 4 gånger MRHD baserat på mg/m² ). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skeletala defekter, hos mus av encefalocele och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin med doser upp till 80 mg/kg (4 gånger MRDH baserat på mg/m²).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.

Hjälpämnen med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 244 mg sackaros.

Förteckning över hjälpämnen

Sockersfärer (sackaros och majsstärkelse), poloxamer och hypromellos.

Kapselskalet innehåller: Gelatin och färgämnen (indigokarmin (E 132), kinolingult (E 104) och titandioxid (E 171)).

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.