Tadim är avsett för vuxna och barn, inklusive nyfödda, för behandling av allvarliga infektioner som orsakats av vissa aeroba gramnegativa patogener hos patienter med begränsade behandlingsalternativ (se Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar samt Farmakodynamik).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen kolistimetatnatrium eller andra polymyxiner.

Den dos och behandlingstid som väljs bör beakta svårighetsgrad och typ av infektion, samt det kliniska svaret. Terapeutiska riktlinjer ska följas.

Dosen uttrycks i internationella enheter (IE) av kolistimetatnatrium (CMS). En omvandlingstabell från CMS i IE till mg CMS, samt till mg kolistinbas (CBA), finns i slutet av detta avsnitt.

Dosering

Följande dosrekommendationer är baserade på begränsade farmakokinetiska data hos svårt sjuka patienter (se Varningar och försiktighet):

Vuxna och ungdomar

Underhållsdos 9 miljoner IE/dag. Total dygnsdos delas i 2-3 doser.

Hos allvarligt sjuka patienter bör en laddningsdos på 9 miljoner IE administreras.

Det lämpligaste tidsintervallet för den första underhållsdosen har inte fastställts.

Farmakokinetiska data tyder på att laddningsdoser och underhållsdoser på upp till 12 miljoner IE kan vara nödvändiga i vissa fall för patienter med god njurfunktion. Den kliniska erfarenheten av sådana doser är dock mycket begränsad och säkerheten har inte fastställts.

Laddningsdosen gäller patienter med normal och nedsatt njurfunktion, inklusive patienter under njurersättningsbehandling.

Nedsatt njurfunktion

Dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion är nödvändiga. Det finns mycket begränsade data för patienter med nedsatt njurfunktion.

Följande dosjusteringar föreslås som vägledning.

Dosreduktion rekommenderas för patienter med kreatininclearance <50 ml/min: Dosering två gånger dagligen rekommenderas.

Kreatininclearance (ml/min)	Dygnsdos
<50-30	5,5-7,5 MIE
<30-10	4,5-5,5 MIE
<10	3,5 MIE

MIE = miljoner IE

Hemodialys och kontinuerlig hemo(dia)filtration:

Kolistin tycks vara dialyserbart genom vanlig hemodialys och kontinuerlig veno-venös hemo(dia)filtration (CVVHF, CVVHDF). Det finns mycket begränsade data från farmakokinetiska populationsstudier som basers på ett mycket litet antal patienter under njurersättningsbehandling. Någon bestämd dosrekommendation kan inte göras. Följande regimer skulle kunna övervägas.

Hemodialys:

Dagar utan HD: 2,25 miljoner IE/dygn (2,2 2,3 miljoner IE/dygn).

Dagar med HD: 3 miljoner IE/dygn på hemodialysdagar, ges efter hemodialyssessionen.

Dosering två gånger dagligen rekommenderas.

CVVHF/CVVHDF:

Som hos patienter med normal njurfunktion. Dosering tre gånger dagligen rekommenderas.

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga data från patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet rekommenderas vid administrering av kolistimetatnatrium hos dessa patienter.

Äldre personer

Inga dosjusteringar hos äldre patienter med normal njurfunktion anses nödvändig.

Pediatrisk population

Data som stöder doseringen för barn är mycket begränsade. Njurmognad bör beaktas vid val av dos. Dosen bör baseras på fettfri (”lean”) kroppsvikt.

Barn ≤40 kg: 75 000 till 150 000 IE/kg/dygn uppdelat i 3 doser.

För barn med en kroppsvikt över 40 kg bör användning av doseringsrekommendationen för vuxna övervägas.

Användning av doser >150 000 IE/kg/dygn har rapporterats hos barn med cystisk fibros.

Det finns inga data från användningen eller omfattningen av laddningsdos hos svårt sjuka barn.

Inga dosrekommendationer har fastställts hos barn med nedsatt njurfunktion.

Intratekal och intraventrikulär administrering

Följande dos som är baserad på begränsade data rekommenderas för vuxna:

Intraventrikulär väg: 125 000 IE/dygn

Intratekalt administrerade doser bör inte överstiga dem som rekommenderas för intraventrikulär användning.

Det finns ingen särskild doseringsrekommendation till barn vid intratekal och intraventrikulär administreringsväg.

Administreringssätt

Tadim administreras intravenöst som en långsam infusion under 30-60 minuter.

Den volym som administreras vid intratekal eller intraventrikulär användning ska inte överstiga 1 ml.

Patienter med en implanterad venkateter (TIVAD) kan tolerera injektion av upp till 2 miljoner IE i 10 ml som ges under minst 5 minuter.

Kolistimetatnatrium undergår hydrolys till den aktiva substansen kolistin i vattenlösning. Vid dosberedning, och särskilt när det krävs en kombination av flera flaskor, måste beredningen av den nödvändiga dosen utföras med strikt aseptisk teknik (se Hantering, hållbarhet och förvaring).

Dosomvandlingstabell:

Inom EU får dosen av kolistimetatnatrium (CMS) endast förskrivas och administreras i internationella enheter (IE). Produktetiketten anger antalet IE per injektionsflaska.

Förvirring och medicineringsfel har inträffat på grund av de olika uttrycken för dos i form av styrka. Dosering i USA och andra delar av världen uttrycks i milligram kolistinbas (mg CBA).

Följande omvandlingstabell är endast för information och värdena ska betraktas som nominella och ungefärliga.

CMS omvandlingstabell

Styrka		≈ massan avCMS (mg)*
IE	≈ mg CBA
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720
*Nominell styrka i läkemedelssubstansen = 12 500 IE/mg

Överväg att kombinera intravenöst kolistimetatnatrium med ett annat antibakteriellt medel när så är möjligt, med hänsyn taget till resistensmönstret hos bakterierna under pågående behandling. Eftersom en utveckling av resistens mot intravenöst kolistin har rapporterats, framför allt vid monoterapi, bör en kombination med andra antibakteriella medel också övervägas för att undvika resistens.

Det finns begränsade kliniska data om effekten och säkerheten i intravenöst kolistimetatnatrium. De rekommenderade doserna i alla subpopulationer är också baserade på begränsade data (kliniska och farmakokinetiska/farmakodynamika data). Framför allt finns det begränsade säkerhetsdata för användning av höga doser (>6 MIE/dygn) och användning av en laddningsdos, samt för särskilda populationer (patienter med nedsatt njurfunktion och den pediatriska populationen). Kolistimetatnatrium bör endast användas när andra, mer vanliga förskrivna antibiotika inte är effektiva eller inte är lämpliga.

Njurfunktionen bör övervakas i början av behandlingen och regelbundet under behandling hos alla patienter. Dosen av kolistimetatnatrium bör justeras enligt kreatininclearance (se Dosering). Patienter som är hypovolemiska eller som får andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel löper ökad risk för njurtoxicitet från kolistin (se Interaktioner och Biverkningar). Nefrotoxicitet har rapporterats ha ett samband med kumulativ dos och behandlingstid i vissa studier. Fördelen med förlängd behandlingstid bör vägas mot den potentiellt ökade risken för njurtoxicitet.

Försiktighet ska iakttas vid administrering av kolistimetatnatrium till spädbarn <1 års ålder eftersom njurfunktionen inte är helt mogen i denna åldersgrupp. Vidare är effekten av omogen njur- och metabolisk funktion vid omvandling av kolistimetatnatrium till kolistin inte känd.

I händelse av en allergisk reaktion måste behandlingen med kolistimetatnatrium avbrytas och lämpliga åtgärder genomföras.

Höga serumkoncentrationer av kolistimetatnatrium, som kan associeras med överdosering eller misslyckad dosreduktion hos patienter med nedsatt njurfunktion, har rapporterats leda till neurotoxiska effekter såsom ansiktsparestesier, muskelsvaghet, vertigo, sluddrigt tal, vasomotorisk instabilitet, synstörningar, förvirring, psykos och apné. Följ upp med kontroll av perioral parestesi och parestesier i extremiteterna eftersom dessa är tecken på överdosering (se Överdosering).

Kolistimetatnatrium är känt för att minska den presynaptiska frisättningen av acetylkolin i neuromuskulära förbindelsen och ska ges försiktigt till patienter med myasthenia gravis, endast om det är absolut nödvändigt.

Andningsstillestånd har rapporterats efter intramuskulär administrering av kolistimetatnatrium. Nedsatt njurfunktion ökar risken för apné och neuromuskulär blockad efter administrering av kolistimetatnatrium.

Kolistimetatnatrium bör användas ytterst försiktigt hos patienter med porfyri.

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med nästan alla antibakteriella medel och kan förekomma med kolistimetatnatrium. De kan variera från milda till livshotande i svårighetsgrad. Det är viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar diarré, under eller efter användning av kolistimetatnatrium (se Biverkningar). Utsättande av behandling och administrering av specifik behandling mot Clostridium difficile ska övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Intravenöst kolistimetatnatrium passerar inte blod hjärnbarriären i någon kliniskt relevant utsträckning. Användningen av intratekal eller intraventrikulär administrering av kolistimetatnatrium vid behandling av meningit har inte undersökts systematiskt i kliniska prövningar utan stöds endast av fallrapporter. Data som stöder doseringen är mycket begränsade. Den vanligast observerade negativa effekten av CMS administreringen var aseptisk meningit (se Biverkningar).

Ett fåtal fall av Pseudo-Bartters syndrom har rapporterats hos barn och vuxna vid intravenös användning av kolistimetatnatrium. Övervakning av elektrolyter i serum ska påbörjas vid misstänkta fall av sjukdomen och lämplig behandling ska sättas in. Dock kan normalisering av elektrolytobalansen kanske inte uppnås utan att behandlingen med kolistimetatnatrium sätts ut.

Samtidig användning av intravenöst kolistimetatnatrium med andra läkemedel som är potentiellt nefrotoxiska eller neurotoxiska bör ske med stor försiktighet.

Iaktta försiktighet vid samtidig användning med andra formuleringar av kolistimetatnatrium då det finns begränsad erfarenhet och eventuell risk för kumulativ toxicitet.

Inga interaktionsstudier har utförts in vivo. Mekanismen för omvandling av kolistimetatnatrium till den aktiva substansen, kolistin, är inte känd. Mekanismen för clearance av kolistin, inklusive njurhantering, är också okänd. Kolistimetatnatrium eller kolistin inducerade inte aktiviteten i något P 450 (CYP)-enzym som testades (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 och 3A4 /5) i studier i humana hepatocyter in vitro.

Risken för läkemedelsinteraktioner bör hållas i åtanke när Tadim ges tillsammans med läkemedel som är kända för att hämma eller inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer eller renala transportprotein.

På grund av kolistins effekter på frisättningen av acetylkolin bör icke depolariserande muskelrelaxantia användas med försiktighet hos patienter som får kolistimetatnatrium eftersom deras effekt kan förlängas (se Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med kolistimetatnatrium och makrolider såsom azitromycin och klaritromycin, eller fluorokinoloner såsom norfloxacin och ciprofloxacin, bör ske med försiktighet till patienter med myasthenia gravis (se Varningar och försiktighet).

Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier är otillräckliga avseende reproduktionstoxikologiska effekter. Det finns bevis för att kolistimetatnatrium passerar placenta och följaktligen finns det risk för fostertoxicitet om det administreras under graviditet. Tadim bör därför endast ges under graviditet om nyttan överväger eventuella risker.

Kolistimetatnatrium utsöndras i bröstmjölk; amning rekommenderas inte under behandling.

Det finns inga data om effekterna av kolistimetatnatrium på fertiliteten hos människa. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Neurotoxicitet, som kännetecknas av yrsel, förvirring eller synstörningar, har rapporterats efter parenteral administrering av kolistimetatnatrium. Om dessa effekter uppträder bör patienten varnas för att framföra fordon eller använda maskiner.

Den vanligaste rapporterade biverkningen är nedsatt njurfunktion, och mer sällsynt njursvikt, vanligtvis efter användning av högre doser än rekommenderat hos patienter med normal njurfunktion, eller underlåtenhet av dosreduktion hos patienter med nedsatt njurfunktion eller vid samtidig användning av andra nefrotoxiska antibiotika. Effekten är vanligtvis reversibel vid utsättning av behandlingen, som i sällsynta fall kan intervention (njurersättningsbehandling) vara nödvändig.

Höga serumkoncentrationer av kolistimetatnatrium, vilket kan associeras med överdosering eller misslyckad dosreduktion hos patienter med nedsatt njurfunktion, har rapporterats leda till neurotoxiska effekter såsom ansiktsparestesier, muskelsvaghet, yrsel, sluddrigt tal, vasomotorisk instabilitet, synstörningar, förvirring, psykos och apné. Samtidig användning med antingen icke-depolariserande muskelavslappnande medel eller antibiotika med liknande neurotoxiska effekter kan också leda till neurotoxicitet. Dosreduktion av kolistimetatnatrium kan lindra symtomen.

Överkänslighetsreaktioner som hudutslag och angioödem har påvisats. Om sådana reaktioner inträffar bör behandling med kolistimetatnatrium utsättas.

Biverkningarna är listade nedan enligt organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Frekvens	Rapporterade biverkningar
Immunsystemet	Ingen känd frekvens	Överkänslighetsreaktioner såsom hudutslag och angioödem
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Neurotoxicitet såsom ansikts-, mun och perioral parestesi, huvudvärk och muskelsvaghet
	Ingen känd frekvens	Yrsel Ataxia
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Klåda
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga	Nedsatt njurfunktion visat som förhöjt kreatinin och/eller urea och/eller minskad kreatinin clearance
	Sällsynta	Njursvikt
Metabolism och nutrition	Ingen känd frekvens	Pseudo-Bartters syndrom* *Se avsnitt Varningar och försiktighet.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Ingen känd frekvens	Reaktioner från injektionsstället

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering kan orsaka njurinsufficiens, njursvikt, andningsuppehåll, muskelsvaghet, yrsel, sluddrigt tal, vasomotorisk instabilitet, synstörningar, förvirring och psykos.

Ingen känd antidot finns. Överdosering hanteras med hjälp av stödjande behandling och åtgärder för att öka clearance av kolistimetatnatrium t.ex. induktion av osmotisk diures med mannitol, peritonealdialys eller förlängd hemodialys.

Allmänna egenskaper

Verkningsmekanism

Kolistin är ett cykliskt antibakteriellt polypeptidmedel som tillhör polymyxingruppen. Polymyxiner verkar genom att binda till och ändra permeabiliteten i bakteriers cellmembran och orsaka bakteriell celldöd. Polymyxiner är selektiva för aeroba gramnegativa bakterier med ett hydrofobt yttre membran.

Resistens

Resistenta bakterier kännetecknas av modifiering av lipopolysackaridfosfatgrupper i cellväggen som blir substituerade med etanolamin eller aminoarabinos. Naturligt resistenta gramnegativa bakterier, till exempel Proteus mirabilis och Burkholderia cepacia, uppvisar fullständig substitution av deras lipopolysackaridgrupper.

Korsresistens mellan kolistin (polymyxin E) och polymyxin B förväntas. Eftersom verkningsmekanismen för polymyxiner skiljer sig från andra antibakteriella medel förväntas inte resistens mot kolistin och polymyxin av enbart ovanstående mekanism medföra resistens mot andra läkemedelsklasser.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Polymyxiner har rapporterats ha en koncentrationsberoende baktericid effekt på känsliga bakterier. fAUC/MIC anses korreleras med klinisk effekt.

EUCAST-brytpunkter

	Känslig (S)	Resistent (R)a
Acinetobacter	S≤2	R>2 mg/L
Enterobacteriaceae	S≤2	R>2 mg/L
Pseudomonas spp	S≤4	R>4 mg/L
a Brytpunkter gäller doser på 2 3 MIE x 3. En laddningsdos (9 MIE) kan behövas.

Känslighet

Prevalensen för förvärvad resistens kan variera geografiskt över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov ska expertråd sökas när det lokala resistensläget är sådant att nytta n av substansen är diskutabel för åtminstone vissa infektionstyper.

Vanligtvis känsliga arter

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella-arter

Pseudomonas aeruginosa (tidigare Alcaligenes xylosoxidans)

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans

Naturligt resistenta organismer

Burkholderia cepacia och besläktade arter

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

Informationen om farmakokinetiken för kolistimetatnatrium (CMS) och kolistin är begränsad. Det finns indikationer på att farmakokinetiken hos kritiskt sjuka patienter skiljer sig från dem hos patienter med mindre allvarliga fysiologisk störning och från den hos friska frivilliga. Följande data är baserade på studier med HPLC för att bestämma plasmakoncentrationer hos CMS/kolistin.

Absorption

Absorption av kolistimetatnatrium från mag tarmkanalen förekommer inte i någon nämnvärd omfattning hos normala individer.

Distribution

Distributionsvolymen av kolistin hos friska försökspersoner är låg och motsvarar ungefär extracellulär vätska (ECF). Distributionsvolymen ökar hos svårt sjuka individer. Proteinbindningen är måttlig och minskar vid högre koncentrationer. Om det inte förekommer meningeal inflammation är penetrationen i cerebrospinalvätskan (CSF) minimal, men den ökar i närvaro av meningeal inflammation.

Både CMS och kolistin har linjär farmakokinetik i det kliniskt relevanta dosintervallet.

Metabolism

Efter infusion av kolistimetatnatrium omvandlas det inaktiva proläkemedlet till aktivt kolistin. Maximala plasmakoncentrationer av kolistin har visat sig förekomma med en fördröjning på upp till 7 timmar efter administrering av kolistimetatnatrium hos svårt sjuka patienter.

Eliminering

Cirka 30 % av kolistimetatnatrium beräknas omvandlas till kolistin hos friska försökspersoner. Dess clearance är beroende av kreatininclearance och när njurfunktionen försämras, omvandlas en större del av CMS till kolistin. Hos patienter med mycket dålig njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min), kan omvandlingen vara så hög som 60 %-70 %. CMS elimineras huvudsakligen av njurarna genom glomerulär filtration. Hos friska personer utsöndras 60 % till 70 % av CMS oförändrat i urinen inom 24 timmar.

Elimineringen av aktivt kolistin är inte fullständigt känd. Kolistin genomgår en omfattande renal tubulär reabsorption och kan antingen rensas ut icke renalt eller genomgå renal metabolism med potential för ackumulation i njurarna. Kolistinclearance minskar vid nedsatt njurfunktion, möjligen beroende på en ökad omvandling av CMS.

Halveringstiden för kolistin hos friska personer och hos patienter med cystisk fibros rapporteras vara cirka 3 till 4 timmar, med en total clearance på cirka 3l/h. Hos kritiskt sjuka patienter har halveringstiden rapporterats förlängas till omkring 9-18 timmar.

Djurstudier är ofullständiga med avseende på reproduktion.

Data om möjlig genotoxicitet är begränsade och data om karcinogenicitet för kolistimetatnatrium saknas. In vitro har kolistimetatnatrium visat sig inducera kromosomskador i humana lymfocyter. Denna effekt kan bero på en minskning av mitotiskt index, som också observerades.

1 injektionsflaska innehåller 1 miljon internationella enheter (IE), vilket motsvarar ca 80 mg kolistimetatnatrium.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Oöppnad: 3 år. Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Efter beredning:

Hydrolys av kolistimetatnatrium till den aktiva substansen kolistin ökar signifikant vid beredning och spädning under dess kritiska micellkoncentration på cirka 80 000 IE per ml.

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning av färdigberedd lösning i originalflaskan, med en koncentration på ≥ 80 000 IE/ml, har visats i 24 timmar vid 2 till 8 °C eller i upp till 8 timmar i rumstemperatur. Lösningar som har spätts ut med mer än originalflaskans volym och/eller med en koncentration på < 80 000 IE/ml ska användas omedelbart.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör lösningarna användas omedelbart, såvida inte metoden för öppnande/beredning/spädning utesluter risk för mikrobiell kontaminerin. Om de inte används omedelbart, är förvaringstider och förhållanden före användning användarens ansvar.

Endast för engångsbruk.

Tadim måste beredas under aseptiska förhållanden för att ge en klar, färglös till blekgul lösning.

Lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen ska användas endast om den är klar och fri från partiklar.

Bolusinjektion

Bered varje injektionsflaska som behövs för erforderlig dos med högst 10 ml vatten för injektionsvätskor eller 0,9 % natriumkloridlösning.

Intratekal eller intraventrikulär användning

Bered injektionsflaskan med 0,9 % natriumkloridlösning. Den volym som administreras ska inte överstiga 1 ml och lösningen ska användas omedelbart efter beredning. För att lösningen ska uppnå den rekommenderade koncentrationen på 125 000 IE/ml bereds en injektionsflaska med 8 ml 0,9 % natriumkloridlösning.

Infusion

Bered ett tillräckligt antal injektionsflaskor för att få erforderlig dos genom att tillsätta lämplig mängd vatten för injektionsvätskor eller 0,9 % natriumkloridlösning till varje injektionsflaska utan att överskrida 10 ml per injektionsflaska. Dra upp innehållet från varje injektionsflaska för att få erforderlig dos som sedan kan spädas ytterligare, vanligtvis med 50 ml 0,9 % natriumkloridlösning, såsom är lämpligt för infusionsvolymen och infusionsmetoden. Lösningarna ska användas omedelbart efter beredning (se Dosering).

Ej använd lösning ska kasseras.

Avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.