Xermelo, i kombination med somatostatinanaloger, är avsett för behandling av diarré vid karcinoidsyndrom hos vuxna där behandling med somatostatinanaloger gett otillräcklig kontroll.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Den rekommenderade dosen är 250 mg tre gånger dagligen.

Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar normalt uppnås inom 12 veckors behandling.

Det rekommenderas att omvärdera nyttan av fortsatt behandling hos en patient som inte svarar inom denna tidsperiod.

Baserat på den höga interindividuella variabiliteten som observerats kan ackumulering i en undergrupp av patienter med karcinoidsyndrom inte exkluderas. Intag av högre doser rekommenderas därför inte.

Glömda doser

I händelse av en glömd dos ska patienten ta sin efterföljande dos vid nästa planerade tidpunkt. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Speciella patientgrupper

Äldre

Det finns inga särskilda dosrekommendationer för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosförändring krävs hos patienter med lätt, måttlig eller allvarligt nedsatt njurfunktion; som inte kräver dialys (se avsnitt Farmakokinetik). Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion monitoreras för tecken på minskad tolerans.

Användning av Xermelo rekommenderas inte hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, som kräver dialys (eGFR < 15ml/min kräver dialys), eftersom effekten och säkerheten av Xermelo inte har fastställts hos dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad A) kan det vara nödvändigt att minska dosen till 250 mg två gånger dagligen i enlighet med tolerabilitet. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad B) kan det vara nödvändigt att minska dosen till 250 mg en gång dagligen i enlighet med tolerabilitet. Användning av telotristat rekommenderas inte hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh grad C).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av telotristat för en pediatrisk population för indikationen karcinoidsyndrom.

Administreringssätt

Oral användning.

Xermelo ska tas tillsammans med mat.

Förhöjning av leverenzymer

Förhöjning av leverenzymer observerades i kliniska studier. Laborativ monitorering av leverenzymer före och under behandling med telotristat rekommenderas så som är kliniskt motiverat. Hos patienter med nedsatt leverfunktion rekommenderas kontinuerlig övervakning för biverkningar och försämring av leverfunktion.

Patienter som utvecklar symtom som tyder på leverdysfunktion ska testas avseende leverenzymer och telotristat ska sättas ut om leverskada misstänks. Behandling med telotristat ska inte återinsättas om leverskadan inte kan förklaras av en annan orsak.

Förstoppning

Telotristat minskar frekvensen av tarmtömning. Förstoppning rapporterades hos patienter som använde en högre dos (500 mg). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på förstoppning. Om förstoppning utvecklas, ska användningen av telotristat och annan samtidig behandling som påverkar tarmmotiliteten omvärderas.

Depression

Depression, nedstämt humör och nedsatt intresse har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsföring hos vissa patienter som behandlats med telotristat (se avsnitt Biverkningar). Patienterna bör rekommenderas att rapportera eventuella symptom på depression, nedstämt humör och nedsatt intresse till läkare.

Hjälpämnen

Laktos

Xermelo innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23mg) per tablett, d.v.s är näst intill ”natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på Xermelo

Kortverkande oktreotid

Samtidig administrering av kortverkande oktreotid med Xermelo minskade den systemiska exponeringen av telotristatetyl och den aktiva metaboliten telotristat signifikant. Kortverkande oktreotid ska administreras minst 30 minuter efter administrering av Xermelo om behandling med kortverkande oktreotid är nödvändigt i kombination med Xermelo.

Hämmare av karboxylesteras 2 (CES2)

Loperamid hämmade metabolismen av telotristatetyl via CES2 med ett IC₅₀-värde på 5.2 µM (aktiv metabolit) in vitro. I fas 3-studier kombinerades telotristat rutinmässigt med loperamid utan några tecken på säkerhetsproblem.

Effekt av Xermelo på andra läkemedel

CYP2B6-substrat

Telotristat inducerade CYP2B6 in vitro. Samtidig användning av Xermelo kan minska effekten av läkemedel som är CYP2B6-substrat (t.ex. valproinsyra, bupropion, sertralin) genom att minska deras systemiska exponering. Monitorering för suboptimal effekt rekommenderas.

CYP3A4-substrat

Samtidig användning av Xermelo kan minska effekten av läkemedel som är CYP3A4-substrat (t.ex. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatin, etinylestradiol, amlodipin, ciklosporin…) genom att minska deras systemiska exponering. Monitorering för suboptimal effekt rekommenderas.

Karboxylesteras 2 (CES2)- substrat

Samtidig användning av Xermelo kan förändra exponeringen för läkemedel som är CES2-substrat (t.ex. prasugrel, irinotecan, capecitabin och flutamid). Om samtidig administrering är oundviklig, monitorera för suboptimal effekt och biverkningar.

Det finns inga data från användningen av telotristatetyl i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Xermelo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda adekvat preventivmetod under behandling med telotristat.

Det är okänt om telotristatetyl och dess metabolit utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Xermelo ska inte användas vid amning.

Inga studier avseende effekten av telotristat på fertilitet hos människa har utförts. Telotristat hade ingen effekt på fertilitet i djurstudier.

Xermelo har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet kan inträffa efter administrering av telotristat och patienter med trötthet bör avrådas ifrån att köra bil eller använda maskiner till symtomen har avtagit.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter behandlade med telotristat var buksmärta (26%), förhöjt gamma-glutamyltransferas (11%) och trötthet (10%). De var i allmänhet av mild till måttlig intensitet. Den mest förekommande rapporterade biverkningen som ledde till utsättning av telotristat var buksmärta hos 7,1% av patienterna (5/70).

Biverkningar i tabellform

Biverkningar rapporterade i en sammanslagen säkerhetsdata på 70 patienter med karcinoidsyndrom som fick telotristatetyl 250 mg tre gånger dagligen i kombination med behandling med somatostatinanaloger i placebokontrollerade kliniska studier visas i tabell 1. Biverkningarna anges efter MedDRAs organsystemklass och frekvensindelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i avtagande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 – Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med Xermelo

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition		Minskad aptit
Psykiska störningar		Depression, nedstämt humör
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk
Magtarmkanalen	Buksmärtaa, illamående	Utspänd buk, förstoppning, gasbildning	Fekalomc, tarmobstruktion
Lever och gallvägar	Förhöjt gamma-glutamyltransferasb	Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjda alkaliska fosfataser (ALP) i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Perifert ödem, feber

^a Buksmärta (inklusive övre and nedre buksmärta)

^b Förhöjt gamma-glutamyltransferas (inklusive föredragna termer av förhöjt gamma-glutamyltransferas, gamma-glutamyltransferas, och onormal leverfunktionstest/förhöjningar av leverenzymer för vilken gamma-glutamyltransferas var förhöjt).

^c Fekalom har enbart observerats i en klinisk studie vid en dos på 500 mg, tre gånger om dagen (två gånger så mycket som rekommenderad dos).

Beskrivning av valda biverkningar

Förhöjning av leverenzymer

Förhöjda ALAT-värden på > 3 × det övre normalvärdet (ULN) eller ALP > 2 ULN har rapporterats hos patienter som behandlas med telotristat, de flesta fall rapporterades vid en högre dos (500 mg). Dessa har inte förknippats med samtidiga förhöjningar av totalt serumbilirubin. Förhöjningarna var i stor utsträckning reversibla vid avbrott eller minskning av dos, eller återgick till det normala när behandlingen upprätthölls vid samma dos.

Mag-tarmkanalen

Den mest förekommande rapporterade biverkningen hos patienter som behandlats med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen var buksmärta (25,7%; 18/70) jämfört med placebo (19,7%; 14/71). Utspänd buk rapporterades hos 7,1% av patienterna (5/70) som behandlats med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen jämfört med 4,2% i placebogruppen (3/71). Gasbildning sågs hos 5,7% av patienterna (4/70) i gruppen med 250 mg telotristatetyl jämfört med 1,4% (1/71) i placebogruppen. De flesta fall var milda eller måttliga och begränsade inte behandlingen under studien.

Förstoppning rapporterades hos 5,7% av patienterna (4/70) i gruppen med 250 mg telotristatetyl och hos 4,2% av patienterna (3/71) i placebogruppen. Allvarlig förstoppning observerades hos 3 patienter behandlade med en högre dos (500 mg) i den totala säkerhetspopulationen (239 patienter).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av överdos med telotristat hos människa. Gastrointestinala störningar inklusive illamående, diarré, buksmärta, förstoppning och kräkningar har rapporterats i friska försökspersoner som tagit en engångsdos på 1 500 mg i en fas-1-studie.

Hantering

Behandling av en överdos ska inkludera allmän symtomatisk behandling.

Verkningsmekanism

Både prodrogen (telotristatetyl) och dess aktiva metabolit (telotristat) är hämmare av L‑tryptofanhydroxylaser (TPH1 och TPH2, de hastighetsbestämmande stegen i biosyntesen av serotonin). Serotonin har en avgörande roll i regleringen av flera stora fysiologiska processer i mag‑tarmkanalen, inklusive sekretion, motilitet, inflammation och känsel, och utsöndras i för hög grad hos patienter med karcinoidsyndrom. Genom inhibering av perifert TPH1 minskar telotristat produktionen av serotonin, och lindrar på så sätt symtomen som är förknippade med karcinoidsyndrom.

Farmakodynamisk effekt

I fas-1-studier har dosering med telotristatetyl i friska försökspersoner (dosintervall: 100 mg en gång dagligen till 500 mg tre gånger dagligen) visat statistisk signifikanta minskningar från baslinjen i totalt serotonin i blod och 24-timmars 5-hydroxiindolättiksyra i urin (u5-HIAA) jämfört med placebo. Hos patienter med karcinoidsyndrom resulterade telotristat minskningar i u5-HIAA (se tabell 3 för TELESTAR och information som tillhandahålls för TELECAST). Statistiskt signifikanta minskningar i u5-HIAA sågs för telotristatetyl 250 mg tre gånger dagligen jämfört med placebo i båda fas‑3‑studierna.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för telotristat för behandling av karcinoidsyndrom hos patienter med metastatiska neuroendokrina tumörer där patienterna fick behandling med somatostatinanaloger fastställdes i en 12‑veckor lång dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad, multicenter fas 3-studie hos vuxna patienter. Studien inkluderade en öppen förlängningsfas på 36‑veckor under vilken alla patienter behandlades med telotristat (TELESTAR study).

Totalt 135 patienter utvärderades för effekt. Medelåldern var 64 år (intervall 37 till 88 år), 52% var män och 90% var vita. Alla patienter hade väl differentierade metastatiska neuroendokrina tumörer och karcinoidsyndrom. De stod på behandling med somatostatinanaloger och hade ≥4 tarmtömningar per dag.

Studien omfattade en dubbelblindad behandlingsperiod på 12 veckor, där patienterna initialt fick placebo (n = 45), 250 mg telotristatetyl (n = 45) eller en högre dos (500 mg telotristatetyl, n = 45) tre gånger dagligen. Under studien fick patienterna tillåtelse att använda undsättningsläkemedel (behandling med kortverkande somatostatinanaloger) och antidiarroika för symptomatisk lättnad, men det krävdes att de stod på stabil dos av långverkande somatostatinanalogbehandling under den dubbelblindade behandlingsperioden. Xermelo intogs inom 15 minuter före, eller inom 1 timme efter mat.

Tabell 2: Svar tarmtömning (TELESTAR study)

	Parameter	Placebo	250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen
Tarmtömningar/dag vid baslinjen	Antal patienter	45	45
	Baslinje medelvärde (SD)	5,2 (1,35)	6,1 (2,07)
Primär endpoint: förändring från baslinjen i tarmtömningar/dag i genomsnitt över 12 veckor	Antal patienter	45	45
	Genomsnittlig ändring över 12 veckor: medelvärde (SD)	-0,6 (0,83)	-1,4 (1,37)
ANCOVAa	Least square mean difference (skillnad i minsta kvadratmedelvärde)	---	-0,6
	97,5% konfidensgräns för skillnad	---	-1,16, -0,06
	p-värde	---	0,01
Procentandel av patienter med varaktigt svarb	Antal patienter	45	45
	Patienter med varaktigt svar, n (%)	9 (20,0)	20 (44,4)c
SD = standardavvikelse Analys av kovarians inklusive behandlingsgrupp och stratifiering av 5-HIAA i urin vid randomisering som bestämda effekter, och antalet tarmtömningar vid baslinjen som en bestämd kovariat. Definieras som andelen av patienter som svarar med en minskning av antalet tarmtömningar per dag på ≥30% under ≥50% av den dubbelblindade behandlingsperioden. p = 0.01

När full effekt av telotristat observerades (under de sista 6 veckorna av den dubbelblindade behandlingsperioden) var andelen som svarade på behandling med en tarmtömningsminskning på minst 30%, 51% (23/45) i 250 mg-gruppen jämfört med 22% (10/45) i placebogruppen (post‑hoc‑analys).

Genomsnittliga veckovisa minskningar av tarmtömningsfrekvensen observerades för telotristat så tidigt som vid 3 veckor i den 12 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden av studien, där de kraftigaste minskningarna inträffade under de sista 6 veckorna i den dubbelblindade behandlingsperioden jämfört med placebo (se Figur 1).

Figur 1 – Genomsnittlig förändring från baslinjen i tarmtömningar efter studieveckor under den dubbelblindade behandlingsperioden, intent-to-treat population

Andelen av patienter som rapporterade en minskning från baslinjen i daglig tarmtömningsfrekvens (i genomsnitt över 12 veckor) var:

• Patienter med en medelminskning på minst 1 tarmtömning per dag: 66,7% (250 mg telotristatetyl) och 31,1% (placebo);

• Patienter med en medelminskning på minst 1,5 tarmtömningar per dag: 46,7% (250 mg telotristatetyl) och 20,0% (placebo);

• Patienter med en medelminskning på minst 2 tarmtömningar per dag: 33,3% (250 telotristatetyl) och 4,4% (placebo).

Tabell 3: u5-HIAA-utsöndring vid baslinjen och vecka 12 (TELESTAR study)

	Parameter	Placebo	250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen
u5-HIAA-utsöndring (mg/24 timmar) vid baslinjen	Antal patienter	44	42
	Baslinje medelvärde (SD)	81,0 (161,01)	92,6 (114,90)
Procentuell förändring från baslinjen i u5-HIAA-utsöndring (mg/24 timmar) vid vecka 12	Antal patienter	28	32
	Procentuell förändring vid vecka 12: medelvärde (SD)	14,4 (57,80)	-42,3 (41,96)
	Uppskattad behandlingsskillnad (95% CL)b	---	-53,4 c (-69,32, -38,79)
CL=konfidensgräns; SD=standardavvikelse; u5-HIAA = 5-hydroxiindolättiksyra i urin. Värdet vid baslinjen inkluderar alla patienter med data vid baslinjen. Statistiska tester använde ett van Elteren test (blocked 2-sample Wilcoxon Rank Sum statistic) som stratifierades av u5‑HIAA stratifieringen vid randomisering. Konfidensgränserna baserades på Hodges-Lehmann skattningen av skillnaden på de parvisa medianerna. p<0,001

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper för endpoint för flush och buksmärta.

En post-hoc-analys visade att det genomsnittliga antalet av dagliga injektioner med kortverkande somatostatinanaloger som användes för undsättningsbehandling under den 12 veckors långa dubbelblindade behandlingsperioden var 0,3 respektive 0,7 i telotristatetyl-gruppen 250 mg respektive placebogruppen.

En förspecificerad intervjustudie vid behandlingsslut utfördes på 35 patienter för att bedöma relevans och klinisk meningsfullhet av symtomförbättringar. Frågor ställdes till blindade deltagare för att ytterligare karakterisera graden av förändring som upplevdes under den kliniska prövningen. Det var 12 patienter som var "mycket nöjda", och samtliga av dem behandlades med telotristat. Andelen av patienterna som var "mycket nöjda" behandlades 0/9 (0%) med placebo, 5/9 (56%) med 250 mg telotristatetyl tre gånger dagligen och 7/15 (47%) med en högre dos telotristatetyl.

Totalt avbröt 18 patienter (13,2%) studien i förtid under den dubbelblindade behandlingsperioden, 7 patienter i placebogruppen, 3 i gruppen med 250 mg telotristatetyl och 8 i den högre dosgruppen. Vid slutet av den 12‑veckor långa dubbelblindade behandlingsperioden fortsatte 115 patienter (85,2%) i den 36‑veckor långa öppna förlängningsperioden, där alla patienter titrerades för att få en högre dos telotristatetyl (500 mg) tre gånger dagligen.

I en fas 3 studie av liknande design (TELECAST) utvärderades totalt 76 patienter för effekt. Medelåldern var 63 år (intervallet 35 till 84 år), 55% var män och 97% var vita.

Alla patienter hade väl differentierad metastatisk neuroendokrin tumör med karcinoidsyndrom. De flesta av patienterna (92,1%) hade färre än 4 tarmtömningar per dag och alla utom 9 behandlades med somatostatinanaloger.

Primär endpoint var den procentuella förändringen från baslinjen av u5-HIAA vid vecka 12. Den genomsnittliga utsöndringen av u5-HIAA vid baslinjen var 69,1 mg/24 timmar i 250 mg-gruppen (n = 17) och 84,8 mg/24 timmar i placebogruppen (n = 22). Den procentuella förändringen från baslinjen av U5-HIAA-utsöndring vid vecka 12 var + 97,7% i placebogruppen jämfört med -33,2% i 250 mg-gruppen.

Medelvärdet av antalet dagliga tarmtömningar vid baslinjen var 2,2 respektive 2,5 i placebo-gruppen (n = 25) respektive 250 mg-gruppen (n = 25). Förändringen från baslinjen i daglig tarmtömning i genomsnitt över 12 veckor var +0,1 respektive -0,5 i placebo-gruppen respektive 250 mg-gruppen. 250 mg telotristatetyl visade att avföringskonsistens, mätt enligt Bristol Stool Form Scale, förbättrades jämfört med placebo. Det var 40% patienter (10/25) med varaktigt svar (enligt definition i Tabell 2) i 250 mg telotristatetyl-gruppen, jämfört med 0% i placebogruppen (0/26) (p = 0,001).

Den långsiktiga säkerheten och toleransen för telotristat utvärderades i en öppen långsiktig icke-pivotal (icke-randomiserad), fas 3-, multicenter-, förlängningsstudie. Patienter som deltagit i någon Xermelo fas 2- eller fas 3-karcinoidsyndromstudie, var berättigade att delta i studien vid samma dosnivå och regim som identifierats i deras ursprungliga studie, under minst 84 veckors behandling. Inga nya signifikanta säkerhetssignaler identifierades.

Det sekundära målet med denna studie var att utvärdera förändringar av patienternas livskvalitet (QOL) fram till vecka 84. QQL var generellt stabilt under studiens gång.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xermelo för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av karcinoidsyndrom.

Farmakokinetiken för telotristatetyl och dess aktiva metabolit har karakteriserats i friska frivilliga och patienter med karcinoidsyndrom.

Absorption

Efter oral administrering till friska frivilliga absorberades telotristatetyl snabbt och omvandlades nästan fullständigt till dess aktiva metabolit. Högsta plasmakoncentrationen av telotristatetyl respektive den aktiva metaboliten uppnåddes inom 0,53 till 2,00 timmar respektive inom 1,50 till 3,00 timmar efter oral administrering. Efter administrering av en engångsdos på 500 mg telotristatetyl (två gånger den rekommenderade dosen) hos friska försökspersoner i fastande tillstånd, var medelvärdet av C_max respektive AUC_0-inf 4,4 ng/ml respektive 6,23 ng•tim/ml för telotristatetyl. Medelvärdet av C_max och AUC_0-inf var 610 ng/ml respektive 2320 ng•tim/ml för telotristat.

Hos patienter med karcinoidsyndrom som stod på långverkande somatostatinanalogbehandling, var det också en snabb omvandling från telotristatetyl till dess aktiva metabolit. En hög variabilitet (% CV-intervall på 18% till 99%) i parametrarna för telotristatetyl och dess aktiva metabolit observerades inom den totala farmakokinetiken (PK). De genomsnittliga PK-parametrarna för telotristatetyl och den aktiva metaboliten var oförändrade mellan vecka 24 och vecka 48, vilket tyder på att tillstånd med steady-state uppnås vid eller före vecka 24.

Effekt av föda

I en studie som studerade effekten av föda resulterade en administrering av 500 mg telotristatetyl tillsammans med en fettrik måltid i en högre exponering för modersubstansen (C_max, AUC_0-tlast, respektive AUC_0-∞ var 112%, 272%, respektive 264% högre jämfört med det fastande tillståndet) och dess aktiva metabolit (C_max, AUC_0-tlast, respektive AUC_0-∞, 47%, 32%, respektive 33% högre, jämfört med det fastande tillståndet).

Distribution

Både telotristatetyl och dess aktiva metabolit är till > 99% bundna till plasmaproteiner i människa.

Metabolism

Efter oral administrering genomgår telotristatetyl hydrolys via karboxylesteraser till dess aktiva och huvudsakliga metabolit. Den enda metaboliten av telotristat (aktiv metabolit) som konsekvent representerade > 10% av totalt läkemedelsrelaterat material i plasma var dess oxidativa dekarboxylerade deaminerade metabolit LP-951757. Systemisk exponering för LP-951757 var cirka 35% av den systemiska exponeringen för telotristat (aktiv metabolit) i massbalansstudien. LP951757 var farmakologiskt inaktiv vid TPH1 in vitro.

Interaktioner

Cytokrom

CYP2B6

In vitro-telotristat (aktiv metabolit) orsakade en koncentrationsberoende ökning av CYP2B6 mRNA-nivåer (> 2-faldig ökning och >20% av den positiva kontrollen, med en maximal observerad effekt som liknar den positiva kontrollen) vilket tyder på en möjlig CYP2B6-induktion.

CYP3A4

Telotristatetyl och dess aktiva metabolit visade sig inte vara inducerare av CYP3A4 vid systematiskt relevanta koncentrationer baserat på in vitro-resultat. Potentialen för telotristatetyl som inducerare av CYP3A4 utvärderades inte vid de koncentrationer som förväntas i tarmen, på grund av dess låga löslighet in vitro.

Telotristatetyl är involverat i en allosterisk interaktion med CYP3A4 in vitro, vilket samtidigt resulterar i en reducerad konvertering av midazolam till 1'-OH-MDZ och en ökad konvertering till 4-OH-MDZ

I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie in vivo (DDI- drug-drug interaction-study)med midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat), minskade den systemiska exponeringen för samtidigt administrerat midazolam signifikant efter administrering av flera doser telotristatetyl. När 3 mg midazolam samadministrerades oralt efter 5 dagars behandling med 500 mg telotristatetyl tre gånger dagligen (två gånger rekommenderad dos) minskade medelvärdet av C_max respektive AUC_0-inf för midazolam med 25% respektive 48%, jämfört med administrering av enbart midazolam. Medelvärdet av C_max respektive AUC_0-inf för den aktiva metaboliten 1’-hydroximidazolam minskade också med 34% respektive 48%.

Andra cytokrom

Baserat på in vitro-resultat, förväntas ingen klinisk relevant interaktion med andra cytokrom P450.

Karboxylesteraser

Loperamid hämmade metabolismen av telotristatetyl via CES2 med ett IC₅₀-värde på 5.2 µM.

Telotristatetyl hämmade CES2 in vitro med en IC50 på cirka 0,56 µM.

Transportörer

P-glykoprotein (P-gp) och ”multi-drug resistance associated protein 2” (MRP-2)

In vitro-telotristatetyl hämmade P-gp, men dess aktiva metabolit gjorde inte det vid de kliniskt relevanta koncentrationerna.

Telotristatetyl hämmade MRP-2-medierad transport (98% hämning).

I en specifik läkemedelsinteraktionsstudie (DDI) ökade C_max och AUC för fexofenadin (ett P-gp- och MRP-2-substrat) med 16% när en engångsdos på 180 mg fexofenadin samadministrerades oralt med en dos på 500 mg telotristatetyl 3 gånger dagligen (två gånger den rekommenderade dosen) under 5 dagar. Baserat på den lilla ökningen som observerades är kliniskt relevanta interaktioner med P-gp och MRP-2-substrat osannolikt.

Bröstcancerresistensprotein (BCRP- Breast Cancer Resistance Protein)

In vitro-telotristatetyl hämmade BCRP (IC₅₀ = 20 µM), men dess aktiva metabolit telotristat visade ingen signifikant hämning av BCRP-aktivitet (IC₅₀ > 30 µM). Potentialen för läkemedelsinteraktion in vivo via hämning av BCRP anses vara låg.

Andra transportörer

Baserat på in vitro-resultat, förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med andra transportörer.

Kortverkande oktreotid

En studie som undersökte effekten av kortverkande oktreotid (3 doser på 200 mikrogram injicerat subkutant med 8 timmars mellanrum) på farmakokinetiken av en engångsdos av telotristatetyl 500 mg hos friska försökspersoner, visade en minskning av geometriskt medelvärde C_max och AUC_0-tlast på 86% respektive 81%, för telotristatetyl. Minskad exponering observerades inte i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad multicenterstudie på 12 veckor hos vuxna patienter med karcinoidsyndrom på långverkande somatostatinanalogbehandling.

Farmakokinetiska/Farmakodynamiska förhållanden

Syrahämmare

Samtidig användning av telotristatetiprat (Xermelo, hippuratsaltet av telotristatetyl) med syrahämmare (omeprazol och famotidin) visade att AUC av telotristatetyl ökade 2-3 gånger, medan AUC för den aktiva metaboliten (telotristat) var oförändrad. Eftersom telotristatetyl snabbt omvandlas till sin aktiva metabolit, som är > 25 gånger mer aktiv än telotristatetyl, krävs ingen dosjustering vid användning av Xermelo med syrahämmare.

Eliminering

Efter en oral engångsdos på 500 mg av ¹⁴C-telotristatetyl, återfanns cirka 93% av dosen. Majoriteten eliminerades i feces.

Telotristatetyl och telotristat har en låg renal eliminering efter oral administrering (mindre än 1% av den återfunna dosen är från urinen).

Efter en oral dos på 250 mg telotristatetyl till friska frivilliga personer, var urinkoncentrationen av telotristatetyl nära eller under kvantifieringsgränsen (<0,1ng/ml). Renalt clearance av telotristatetyl var 0,126 L/h.

Den skenbara halveringstiden för telotristatetyl respektive den aktiva metaboliten hos friska frivilliga var efter en oral engångsdos på 500 mg ¹⁴C-telotristatetyl cirka 0,6 timmar respektive 5 timmar. Efter administrering av 500 mg tre gånger dagligen var den skenbara terminala halveringstiden cirka 11 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Hos patienter som behandlades med 250 mg tre gånger dagligen observerades en liten ackumulering av telotristatnivåer, med ett ackumuleringsförhållande (median) baserat på AUC_{0-4 timmar} på 1,55 [minimum 0,25, maximum; 5,00; n = 11; vecka 12] med en hög interindividuell variabilitet (%CV = 72%). Hos patienter som behandlades med 500 mg tre gånger dagligen (två gånger den rekommenderade dosen) observerades ett ackumuleringsförhållande (median) baserat på AUC_{0-4 timmar} på 1,095 [minimum 0,274, maximum; 11,46; n = 16; vecka 24] med en hög interindividuell variabilitet (%CV = 141,8%).

Baserat på den höga interindividuella variabiliteten som observerades, kan ackumulering i en undergrupp av patienter med karcinoidsyndrom inte exkluderas.

Speciella patientgrupper

Äldre

Påverkan av ålder på farmakokinetiken av telotristatetyl och dess aktiva metabolit har inte utvärderats fullständigt. Ingen specifik studie har utförts på den äldre populationen.

Nedsatt njurfunktion

En studie genomfördes för att undersöka hur nedsatt njurfunktion inverkar på farmakokinetiken för en enkeldos telotristatetyl 250 mg. I denna studie inkluderades åtta försökspersoner med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, som inte kräver dialys [eGFR ≤ 33 ml/min vid screening och ≤ 40 ml/min dagen före dosering] och åtta försökspersoner som hade ingen till lätt nedsatt njurfunktion [eGFR ≥ 88 ml/min vid screening och ≥ 83 ml/min dagen före dosering].
Hos försökspersonerna med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, observerades en ökning (1,3 gånger) vid högsta exponering (C_max) av telotristatetyl och en ökning (<1,52 gånger) i plasmaexponering (AUC) och C_max, för sin aktiva metabolit telotristat, jämfört med försökspersonerna som hade ingen till lätt nedsatt njurfunktion.
Variabiliteten hos huvudplasma LP-778902, var PK-parametrarna högre hos försökspersonerna med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion, med CV% från 53,3% för C_max till 77,3% för AUC, jämfört med 45,4% för C_max och 39,7% för AUC, hos försökspersonerna med ingen till lätt nedsatt njurfunktion.

Administrering av en enkeldos på 250 mg tolererades väl hos försökspersoner med allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Sammantaget resulterade inte allvarligt till måttligt nedsatt njurfunktion i en kliniskt meningsfull förändring av PK-profilen, eller av säkerheten för telotristatetyl och dess metabolit telotristat. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion; som inte kräver dialys. Med tanke på den höga observerade variationen, rekommenderas det som en försiktighetsåtgärd, att patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion monitoreras för tecken på minskad tolerans.

Effekten och säkerheten hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, och som kräver dialys (eGFR <15 ml/min/1,73 m² kräver dialys), har inte fastställts.

Nedsatt leverfunktion

En studie som undersökte nedsatt leverfunktion, genomfördes hos försökspersoner med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner. Vid en engångsdos på 500 mg var exponering för modersubstansen och dess aktiva metabolit (baserat på AUC_0-last), högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (2,3- respektive 2,4‑faldig) och hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (3,2- respektive 3,5‑faldig), jämfört med friska försökspersoner. Administrering av en engångsdos på 500 mg tolererades väl. En dosminskning kan vara nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh score A respektive B) baserat på tolerans.

En ytterligare studie som undersökte nedsatt leverfunktion, genomfördes hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion och hos friska försökspersoner. Vid en engångsdos på 250 mg ökade exponeringen av modersubstansen (AUC_t och C_max) med 317,0 % respektive 529,5% och för dess aktiva metabolit (AUC_t, AUC_inf och C_max) med 497%, 500% och 217% respektive, hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion.

Dessutom ökade halveringstiden av den aktiva metaboliten, dvs den genomsnittliga halveringstiden var 16,0 timmar hos försökspersoner med allvarligt nedsatt leverfunktion, jämfört med 5,47 timmar hos friska försökspersoner.Baserat på dessa resultat rekommenderas inte användning av telotristatetiprat till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh score C).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogen potential, visade inte några särskilda risker för människa.

Hos råtta observerades en minskning av serotonin (5-HT) i hjärnan vid doser på ≥ 1000 mg/kg/dag av peroral telotristatetiprat. Nivåer av 5-HIAA i hjärnan var oförändrade vid alla doser av telotristat som undersöktes. Detta är cirka 14 gånger den humana exponeringen (total AUC) vid maximal rekommenderad human dos (MRHD) på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902.

Den karcinogena potentialen av telotristatetiprat studerades hos transgena möss (26 veckor) och råttor (104 veckor). Dessa studier bekräftade att telotristat inte ökade incidensen av tumörer hos någon av arterna eller könen, vid doser motsvarande en exponering på ungefär 10-15 gånger och 2-4,5 gånger den mänskliga exponeringen, för den aktiva metaboliten vid MRHD hos möss respektive råttor.

I en 26 veckor lång toxicitetsstudie vid upprepad dosering på råtta bestämdes NOAEL (No-Observed Adverse Effect Level) till 50 mg/kg/dag. Detta är ungefär 0,4 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902. Vid doser av 200 och 500 mg/kg/dag observerades degenerering/nekros i de icke-glandulära och/eller glandulära delarna av magen och/eller ökade proteindroppar i glandulära delar. De mikroskopiska förändringarna i mag-tarmkanalen reverserades med en 4 veckors återhämtningsperiod. Relevansen för människa av dessa fynd i mag-tarmkanalen är okänd.

Hos hund observerades en minskning av 5-HT- respektive 5-HIAA-nivåerna i hjärnan vid doser på 200 mg/kg/dag respektive 30 mg/kg/dag av peroral telotristatetiprat. Detta är ungefär 21 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902. Ingen minskning av 5-HT- och 5-HIAA-nivåer i hjärnan observerades efter intravenös applicering av aktiv metabolit. Den kliniska signifikansen av minskningen av 5-HIAA i hjärnan med eller utan samtidig minskning av 5-HT i hjärnan är okänd.

I en 39 veckor lång toxicitetsstudie vid upprepad dosering på hund bestämdes NOAEL till 300 mg/kg/dag. Kliniska tecken var begränsade till ökad frekvens av flytande faces vid alla doser. Detta är ungefär 20 gånger den humana exponeringen (totalt AUC) vid MRHD på 750 mg/dag för den aktiva metaboliten LP-778902.

Det observerades ingen negativ effekt på fertiliteten hos han- och honråttor. Prenatal utveckling hos råtta och kanin påverkades av ökad prenatal dödlighet (ökade tidiga och sena resorptioner) medan inga skadliga effekter noterades på postnatal utveckling hos råtta. NOAEL för paternell/maternell/prenatal och postnatal toxicitet är 500 mg/kg/dag hos råtta, vilket motsvarar 3-4 gånger den uppskattade humana exponeringen (AUC_0-24) av den aktiva metaboliten LP-778902 vid MRHD. Hos kanin är NOAEL för maternell och prenatal toxicitet 125 mg/kg/dag vilket motsvarar 1,5 till 4 gånger den uppskattade humana exponeringen (AUC_0-24) av den aktiva metaboliten LP-778902 vid MRHD.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 filmdragerad tablett innehåller telotristatetiprat motsvarande 250 mg telotristatetyl.

Hjälpämne med känd effekt

1 tablett innehåller 168 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktos

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.