Tandemact är indicerat som andra linjens behandling av vuxna patienter med typ 2-diabetes som uppvisar intolerans mot metformin eller för vilka metformin är kontraindicerat och som redan behandlas med en kombination av pioglitazon och glimepirid.

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA_1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall

pioglitazon­behandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtids­användning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tandemact är kontraindicerat hos patienter med:

• överkänslighet mot de aktiva substanserna eller något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot andra sulfonureider eller sulfonamider.

• hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (NYHA stadium I till IV)

• blåscancer eller tidigare blåscancer

• outredd makroskopisk hematuri

• nedsatt leverfunktion

• diabetes mellitus typ 1

• diabeteskoma

• diabetesketoacidos

• svåra njurfunktionsstörningar (kreatininclearance < 30 ml/min)

• graviditet

• amning (se avsnitt Amning)

Dosering

Den rekommenderade dosen av Tandemact är en tablett som tas en gång dagligen.

Om patienten får hypoglykemi skall man reducera Tandemactdosen eller överväga en fri kombinationsbehandling.

Om patienter får pioglitazon i kombination med en annan sulfonureid än glimepirid skall patienterna stabiliseras med en kombination av pioglitazon och glimepirid innan de går över till Tandemact.

Särskild population

Äldre

Läkare skall inleda behandlingen med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt Varningar och försiktighet Vätskeretention och hjärtsvikt).

Nedsatt njurfunktion

Tandemact skall ej användas till patienter med svåra störningar i njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min, se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Tandemact skall ej användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tandemact för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletterna tas peroralt strax före, eller tillsammans med, det första huvudmålet. Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten.

Det finns ingen erfarenhet från kliniska prövningar vid användning av andra perorala antidiabetika som tillägg till behandling med Tandemact eller samtidigt administrerat glimepirid och pioglitazon.

Hypoglykemi

När patienten äter sina måltider på oregelbundna tider, eller hoppar över en måltid helt och hållet, kan behandlingen med Tandemact leda till hypoglykemi orsakad av sulfonureidkomponenten. Man kan nästan alltid få snabb kontroll över symtomen genom att omedelbart inta kolhydrater (socker). Konstgjorda sötningsmedel har ingen effekt.

Det är känt från andra sulfonureider att hypoglykemin kan återkomma, även om man vidtar initialt framgångsrika motåtgärder. Svår hypoglykemi eller långvarig hypoglykemi som endast tillfälligt bringas under kontroll med de vanliga sockermängderna, kräver omedelbar medicinsk behandling och ibland sjukhusvård.

Behandling med Tandemact kräver regelbunden övervakning av den glykemiska kontrollen.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för utveckling av hjärtsvikt (t.ex. tidigare hjärtinfarkt eller symptomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) bör läkaren börja med lägsta tillgängliga dos av pioglitazon och gradvis öka dosen. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktuppgång och ödem, särskilt de patienter som har nedsatt kardiell reserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter godkännande för försäljning, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller till patienter med tidigare hjärtsvikt. Eftersom både insulin och pioglitazon kan ge vätskeretention, kan samtidig tillförsel av insulin och Tandemact öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Tandemact bör sättas ut om någon försämring av patientens kardiella status uppträder.

En studie av kardiovaskulärt utfall med pioglitazon har genomförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs under upp till 3,5 år som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studien visade en ökning av rapporterna om hjärtsvikt, vilket i denna studie dock ej ledde till någon ökad mortalitet.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under behandling av äldre patienter.

Blåscancer

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapporterades blåscancer oftare för patienter som fått pioglitazon (19 fall hos 12506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31), p=0,029). Efter uteslutande av patienter som exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) i kontrollgrupperna. Epidemiologiska studier har också antytt att det finns en liten ökad risk för blåscancer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon, även om alla studier inte har påvisat någon statistiskt signifikant ökad risk.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazon­behandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor, yrkesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökas innan behandling med pioglitazon startas.

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

Leverfunktion

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion med pioglitazon och glimepirid har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt Biverkningar). Trots att dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall har inte något orsakssamband fastställts.

Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med Tandemact. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlings­start med Tandemact hos alla patienter. Behandling med Tandemact skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT > 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom.

Efter påbörjad behandling med Tandemact rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer baserat på en klinisk bedömning. Om ALAT-värdet ökar till 3 gånger övre normalgräns under Tandemactbehandlingen, skall förnyad kontroll av leverenzymnivåerna göras så snart som möjligt. Om ALAT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t.ex. oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten med Tandemact skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på laboratoriesvar. Om gulsot observeras skall läkemedlet sättas ut.

Viktökning

I de kliniska studierna med pioglitazon och sulfonureid som monoterapi eller i kombination observerades en dosrelaterad viktökning, som kan bero på fettackumulering och i vissa fall vara associerad med vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symptom på hjärtsvikt, och vikten bör därför följas noggrant. En del av diabetesbehandlingen utgörs av en kontrollerad diet. Patienten skall tillrådas att strikt följa en kalorikontrollerad diet.

Hematologi

I sällsynta fall har hematologiska förändringar iakttagits i samband glimepirid­behandling (se avsnitt Biverkningar). Behandling med Tandemact kräver därför regelbundna hematologiska kontroller (speciellt av leukocyter och trombocyter).

Under behandling med pioglitazon observerades en liten reduktion av hemoglobin (4 % relativ reduktion) och hematokrit (4,1 % relativ reduktion), som följd av hemodilution. Liknande förändringar observerades vid behandling med metformin (hemoglobin 3–4 % och hematokrit 3,6–4,1 %, relativ reduktion) och i lägre grad vid behandling med sulfonureid och insulin (hemoglobin 1–2 % och hematokrit 1–3,2 %, relativ reduktion) hos patienter i kontrollerade jämförande studier med pioglitazon.

Om patienter med G6PD-brist behandlas med sulfonylureamedel kan detta leda till hemolytisk anemi. Eftersom glimepirid tillhör den kemiska gruppen sulfonylurealäkemedel, måste försiktighet iakttas för patienter med G6PD-brist, och ett alternativ av icke-sulfonylureatyp övervägas.

Ögonsjukdomar

Fall av nytt eller förvärrat diabetiskt makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats med tiazolidindioner inklusive pioglitazon, efter godkännande för försäljning. Många av dessa patienter rapporterade samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men förskrivare bör uppmärksamma möjligheten av makulaödem om patienter rapporterar störningar i synskärpa. En lämplig oftalmologisk undersökning bör övervägas.

Polycystiskt ovariesyndrom

Som en följd av den förstärkta insulinverkan kan behandling med pioglitazon hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom resultera i att ägglossning återkommer. Dessa patienter kan löpa risk för graviditet. Patienterna ska vara medvetna om risken för graviditet och om en patient önskar bli gravid eller blir gravid ska behandlingen avbrytas (se avsnitt Graviditet).

Övrigt

I en sammanslagen analys av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor (se avsnitt Biverkningar).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor.

Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon (se avsnitt Biverkningar).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil) eller -inducerare (t.ex. rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandling skall övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Tabletterna innehåller laktosmonohydrat och bör därför inte ges till patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Det har inte utförts några formella interaktionsstudier med Tandemact. Samtidig användning av de aktiva substanserna till patienter i klinisk användning har dock inte lett till några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för de enskilda aktiva substanserna (pioglitazon och glimepirid).

Pioglitazon

Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. En minskning av pioglitazondosen kan vara nödvändig, när gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en minskning av AUC för pioglitazon med 54 %. Pioglitazondosen kan behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprokoumon eller metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och sulfonureider tycks inte påverka farmakokinetiken för sulfonureid. Studier på människa tyder på att det inte förekommer någon induktion av det viktigaste inducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har visat att det inte förekommer någon inhibition av någon subtyp av cytokrom P450. Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t.ex. orala preventivmedel, cyklosporin, kalciumkanalblockerare och HMGCoA-reduktashämmare förväntas inte.

Glimepirid

Om glimepirid tas samtidigt med vissa andra läkemedel kan både oönskade ökningar och minskningar av den hypoglykemiska effekten förekomma. Av denna orsak får andra läkemedel endast tas tillsammans med Tandemact efter rådfrågande (eller ordination) av läkare.

Baserat på erfarenheten av glimepirid och av andra sulfonureider måste följande interaktioner nämnas.

En potentiering av den blodglukossänkande effekten, och således i vissa fall hypoglykemi, kan uppträda när exempelvis någon av följande aktiva substanser tas:

fenylbutazon, azapropazon och oxyfenbutazon

insulin och perorala antidiabetika

metformin

salicylater och p-amino-salicylsyra

anabola steroider och manliga könshormoner

kloramfenikol

klaritromycin

kumarinantikoagulantia

disopyramid

fenfluramin

fibrater

angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare)

fluoxetin

allopurinol

sympatolytika

cyklo-, tro- och ifosfamider

sulfinpyrazon

vissa långverkande sulfonamider

tetracykliner

MAO-hämmare

kinolonantibiotika

probenecid

mikonazol

pentoxyfyllin (höga doser parenteralt)

tritokvalin

flukonazol

En minskning av den blodglukossänkande effekten och således ett förhöjt blodsocker kan uppträda när exempelvis någon av följande aktiva substanser tas:

östrogener och gestagener,

saluretika, tiaziddiuretika,

tyreoideastimulerande medel, glukokortikoider,

fentiazinderivat, klorpromazin,

adrenalin och sympatomimetika,

nikotinsyra (höga doser) och nikotinsyraderivat,

laxermedel (långvarig användning),

fenytoin, diazoxid,

glukagon, barbiturater och rifampicin,

acetozolamid.

H₂-antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan ge antingen en potentiering eller en minskning av den blodglukossänkande effekten.

Under inverkan av sympatikolytiska aktiva substanser, som betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan tecknen på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli.

Alkoholintag kan potentiera eller försvaga den hypoglykemiska effekten av glimepirid på ett oförutsägbart sätt.

Glimepirid kan antingen potentiera eller försvaga effekterna av kumarinderivat.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedelsanvändning hos män och kvinnor

Tandemact rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Om en patient önskar bli gravid ska behandlingen med Tandemact avbrytas.

Graviditet

Risk kopplad till pioglitazon

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pioglitazon saknas. Djurstudier av pioglitazon har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd.

Risk kopplad till glimepirid

Det finns otillräcklig data från användningen av glimepirid i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vilket med största sannolikhet är relaterat till den farmakologiska effekten (hypoglycemi) av glimepirid.

Tandemact är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Om en graviditet inträffar ska behandlingen med Tandemact avbrytas.

Sulfonylureaderivat som glimepirid passerar över i bröstmjölk. Pioglitazon har påvisats i mjölken från lakterande råttor. Det är inte känt om pioglitazon passerar över i bröstmjölk.

Tandemact är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

I fertilitetsstudier med pioglitazon till djur förekom ingen effekt på parningsaktivitet, befruktning eller fertilitetsindex.

Tandemact har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens koncentrations‑ och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi eller hyperglykemi från glimepirid eller exempelvis till följd av synnedsättning. Detta kan innebära en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. vid framförande av fordon eller användning av maskiner).

Patienterna skall instrueras att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har svaga varningssignaler för hypoglykemi eller helt saknar sådana, och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man överväga om det alls är tillrådligt att köra bil eller använda maskiner.

Patienter som upplever synstörningar ska vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Kliniska prövningar har genomförts med samadministrerat pioglitazon och glimepirid (se avsnitt Farmakodynamik). Hypoglykemiska reaktioner uppträder oftast omedelbart på grund av sulfonureidkomponenten i Tandemact. Symptomen kan nästan alltid kontrolleras snabbt genom intag av kolhydrater (socker). Detta är en allvarlig reaktion som kan vara mindre vanligt förekommande (≥ 1/1 000 till < 1/100) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Måttlig till svår trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan vara sällan förekommande (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Andra reaktioner som t.ex. benfraktur, viktökning och ödem kan vara vanligt förekommande (≥ 1/100 till < 1/10) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

En lista på biverkningar som rapporterats i dubbelblinda studier och från erfarenheter efter godkännande för försäljning följer nedan enligt MedDRA:s rekommenderade termer efter organsystemklass och absolut frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna efter fallande förekomst följt av fallande allvarlighetsgrad.

Biverkan	Biverkansfrekvens
	Pioglitazon	Glimepirid	Tandemact
Infektioner och infestationer
övre luftvägsinfektion	Vanlig		vanlig
sinusit	mindre vanlig		mindre vanlig
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
blåscancer	mindre vanlig		mindre vanlig
Blodet och lymfsystemet
förändrad hematologi1		sällsynt	sällsynt
Immunsystemet
allergisk chock2		mycket sällsynt	mycket sällsynt
allergisk vaskulit2		mycket sällsynt	mycket sällsynt
överkänslighets- och allergiska reaktioner3	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens
Metabolism och nutrition
hypoglykemi			mindre vanlig
ökat aptit			mindre vanlig
Centrala och perifera nervsystemet
yrsel			vanlig
hypestesi	vanlig		vanlig
huvudvärk			mindre vanlig
insomnia	mindre vanlig		mindre vanlig
Ögon
synstörning4	vanlig		mindre vanlig
makulaödem	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens
Öron och balansorgan
svindel			mindre vanlig
Magtarmkanalen5
flatulens			vanlig
kräkning		mycket sällsynt	mycket sällsynt
diarré		mycket sällsynt	mycket sällsynt
illamående		mycket sällsynt	mycket sällsynt
buksmärta		mycket sällsynt	mycket sällsynt
tryck i buken		mycket sällsynt	mycket sällsynt
mättnadskänsla i magen		mycket sällsynt	mycket sällsynt
Lever och gallvägar6
hepatit		mycket sällsynt	mycket sällsynt
nedsatt leverfunktion (med kolestas och gulsot)		mycket sällsynt	mycket sällsynt
Hud och subkutan vävnad
svettning			mindre vanlig
överkänslighet för ljus		mycket sällsynt	mycket sällsynt
urtikaria2		ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
klåda2		ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
utslag2		ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
Muskuloskeletala systemet och bindväv
benfraktur7	vanlig		vanlig
Njurar och urinvägar
glykosuri			mindre vanlig
proteinuri			mindre vanlig
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
ödem8			vanlig
trötthet			mindre vanlig
Undersökningar
viktökning9	vanlig	vanlig	vanlig
ökat laktatdehydrogenas			mindre vanlig
minskade natriumkoncentrationer i serum		mycket sällsynt	mycket sällsynt
ökat alaninaminotransferas10	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens

Beskrivning av valda biverkningar

¹ Måttlig till svår trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan förekomma. Dessa är i allmänhet reversibla då behandlingen avbryts.

² I mycket sällsynta fall kan lindriga överkänslighetsreaktioner utvecklas till allvarliga reaktioner med dyspné, blodtrycksfall och ibland chock. Överkänslighetsreaktioner i huden kan förekomma som klåda, utslag och urtikaria. Korsallergenicitet med sulfonureider, sulfonamider eller relaterade ämnen är möjlig.

³Efter marknadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats med pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

⁴ Synstörningar har främst rapporterats tidigt under behandlingen och är kopplade till förändringarna i blodglukos genom en tillfällig förändring av linsens turgiditet och brytningsindex som ses även med andra hypoglykemiska medel.

⁵ Gastrointestinala besvär är mycket sällsynta och leder sällan till att behandlingen avbryts.

⁶ Förhöjda leverenzymer kan förkomma. I mycket sällsynta fall, kan nedsatt leverfunktion (t.ex. med kolestas och gulsot) utvecklas samt hepatit som kan utvecklas till leversvikt.

⁷ En sammanslagen analys gjordes av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8 100 patienter i de grupper som behandlades med pioglitazon och 7 400 i de grupper som behandlades med jämförelsepreparat i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6 %) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7 %). Någon ökning av frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3 %) jämfört med jämförelsepreparat (1,5 %). I den 3,5‑åriga PROactive‑studien hade 44/870 (5,1 %, 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 (2,5 %, 0,5 frakturer per 100 patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Den observerade ökningen av risken för frakturer för kvinnor som behandlades med pioglitazon i denna studie motsvarar därför 0,5 frakturer per 100 patientårs användning. Någon ökning av frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %). Efter marknadsintroduktion har frakturer rapporterats hos både manliga och kvinnliga patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

⁸ Ödem rapporterades hos 6–9 % av patienterna som behandlades med pioglitazon under ett år i kontrollerade kliniska prövningar. Ödemfrekvenserna för jämförelsegrupper (sulfonureid, metformin) var 2–5 %. De rapporterade ödemen var i allmänhet lindriga till måttliga och krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

⁹ I prövningar med aktiva jämförelsegrupper som kontroll var den genomsnittliga viktuppgången med pioglitazon givet som monoterapi 2–3 kg under ett år. Detta är jämförbart med vad som sågs i en aktiv jämförelsegrupp som fick sulfonureid. I kombinationsprövningar gav pioglitazon tillsammans med en sulfonureid en genomsnittlig viktuppgång under ett år på 2,8 kg.

¹⁰ I kliniska prövningar med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjningar tre gånger den övre gränsen för normalvärdet lika stor som med placebo men lägre än den som observerades i kontrollgrupper som fick metformin eller sulfonureid. Medelnivåerna av leverenzymer sjönk vid behandling med pioglitazon.

I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av rapporterade fall av hjärtsvikt med pioglitazonbehandling densamma som i behandlingsgrupperna som fick placebo, metformin och sulfonureid, men den var förhöjd vid användning i kombinationsbehandling med insulin. I en utfallsstudie på patienter med redan befintlig större makrovaskulär sjukdom var incidensen av svår hjärtsvikt 1,6 % högre med pioglitazon än med placebo, vid användning som tillägg till behandling som inkluderade insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med 4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år.Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare när pioglitazon användes i kombination med insulin eller till patienter med hjärtsvikt i anamnesen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha gett upphov till några symtom.

Efter intag av en överdos glimepirid kan hypoglykemi uppträda, som varar från 12 till 72 timmar och som kan återkomma efter en initial normalisering. Symptomen kan eventuellt dröja upp till 24 timmar efter intaget. I allmänhet rekommenderas observation på sjukhus. Illamående, kräkningar och epigastriesmärta kan förekomma. Hypoglykemin kan i allmänhet åtföljas av neurologiska symptom som rastlöshet, tremor, synstörningar, koordinationsproblem, sömnighet, koma och konvulsioner.

Behandlingen av överdos med Tandemact består främst i att förhindra absorption av glimepirid genom att framkalla kräkning och därefter låta patienten dricka vatten eller läsk med aktivt kol (adsorptionsmedel) och natriumsulfat (laxermedel). Om stora mängder intagits är magsköljning indicerat, följt av aktivt kol och natriumsulfat. I fall av (svår) överdos är sjukhusinläggning på intensivvårdsavdelning indicerad. Påbörja administrering av glukos så fort som möjligt, vid behov genom en intravenös bolusinjektion av 50 ml av en 50-procentig lösning, följt av infusion av en 10-procentig lösning med strikt övervakning av blodglukosvärdet. Fortsatt behandling skall vara symptomatisk.

Speciellt gäller vid behandling av hypoglykemi hos spädbarn och små barn som av misstag intagit Tandemact att den dos glukos som ges måste kontrolleras noggrant så att man undviker risken att skapa en farlig hyperglykemi. Blodglukosvärdet måste monitoreras noggrant.

Tandemact kombinerar två antihyperglykemiskt aktiva substanser med kompletterande verkningsmekanism för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2 diabetes mellitus: pioglitazon som tillhör klassen tiazolidindioner och glimepirid som är en sulfonureid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera insulinresistensen och sulfonureider genom att inducera insulinfrisättning från betacellerna i bukspottkörteln.

Pioglitazon

Pioglitazon utövar sannolikt sina effekter genom en minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleära receptorer (peroxisom-proliferator-aktiverad receptor-gamma; PPAR-gamma), vilket leder till ökad insulinkänslighet i lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera glukosproduktionen i levern och öka det perifera omhändertagandet av glukos vid insulinresistens.

Den glykemiska kontrollen i fasta och efter måltid förbättras hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med en minskning av plasmainsulinkoncentrationen såväl vid fasta som efter måltid. En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi med gliclazid förlängdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA_1c ≥ 8 % efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA_1c < 8 %) hos 69 % av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50 % av de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var den glykemiska kontrollen, mätt som genomsnittlig förändring av HbA_1c från utgångsvärdet, densamma för båda behandlingsgrupperna efter ett år. Försämringen av HbA_1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med gliclazid.

I en placebokontrollerad studie randomiserades patienter, som trots en insulinoptimeringsperiod på tre månader hade inadekvat glykemisk kontroll, till pioglitazon eller placebo under 12 månader. Patienterna som fick pioglitazon hade en genomsnittlig reduktion av HbA_1c på 0,45 % jämfört med dem som fortsatte med enbart insulin, och i pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att pioglitazon både förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten. Tvååriga studier har visat att denna effekt bibehålls.

I de ettåriga studierna gav pioglitazon en statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten jämfört med utgångsvärdet.

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18-veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det viscerala fettet minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominellt fett. Dylika förändringar i fördelning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad insulinkänslighet. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten men ej kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas. I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20-veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

I PROactive, en studie av kardiovaskulärt utfall, randomiserades 5 238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och befintlig större makrovaskulär sjukdom till pioglitazon eller placebo som tillägg till pågående behandling mot diabetes och hjärtkärl­sjukdom, under upp till 3,5 år. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder på 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Ungefär en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypassoperation, akut koronarsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer obstruktiv artärsjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20 % hade haft en stroke. Ungefär hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära inklusionskriterierna. Nästan alla patienter (95 %) stod på olika hjärtkärlläkemedel (beta-blockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyra, statiner, fibrater).

Trots att studien misslyckades med avseende på sin primära endpoint, som var en sammansatt endpoint bestående av dödsfall oavsett orsak, icke dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut koronarsyndrom, större benamputationer, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några långsiktiga kardiovaskulära problem med användning av pioglitazon. Incidensen av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt var dock förhöjd. Ingen ökning av mortaliteten i hjärtsvikt iakttogs.

Glimepirid

Glimepirid verkar huvudsakligen genom att stimulera insulinfrisättningen från betacellerna i bukspottkörteln.

Liksom med andra sulfonureider baseras denna effekt på ett ökat svar hos betacellerna på det fysiologiska glukosstimulus. Dessutom verkar glimepirid ha uttalade extrapankreatiska effekter som postulerats även för övriga sulfonureider.

Insulinfrisättning

Sulfonureiderna reglerar insulininsöndringen genom att stänga den ATP-känsliga kaliumkanalen i betacellmembranet. Stängningen av kaliumkanalen inducerar en depolarisation av betacellen och leder – genom att öppna kalciumkanalerna – till ett ökat inflöde av kalcium i cellen. Detta ger en insulinfrisättning genom exocytos. Glimepirid binder med hög utbyteshastighet till ett membranprotein hos betacellen som är kopplat till den ATP-känsliga kaliumkanalen men som skiljer sig från det vanliga bindningsstället för sulfonureider.

Extrapankreatisk aktivitet

De extrapankreatiska effekterna utgörs till exempel av en förbättrad insulinkänslighet i den perifera vävnaden och ett minskat insulinupptag i levern.

Glukosupptaget i perifer muskulatur och fettväv sker med hjälp av speciella transportproteiner i cellmembranet. Glukostransporten i dessa vävnader är det hastighetsbegränsande steget för glukosanvändning. Glimepirid ökar mycket snabbt antalet aktiva glukostransportmolekyler i plasmamembranen i muskel- och fettceller, vilket leder till ett ökat glukosupptag.

Glimepirid ökar aktiviteten hos det glykosyl-fosfatidylinositol-specifika fosfolipas C, vilket kan vara korrelerat till den inducerade lipogenesen och glykogenesen i isolerade fett- och muskelceller.

Glimepirid hämmar glukosproduktionen i levern genom att öka den intracellulära koncentrationen av fruktos-2,6-bisfosfat, vilket i sin tur hämmar glukoneogenesen.

Allmänt

Hos friska personer är den minsta effektiva perorala dosen cirka 0,6 mg. Effekten av glimepirid är dosberoende och reproducerbar. Det fysiologiska svaret på akut fysisk ansträngning, en minskning av insulininsöndringen, finns fortfarande kvar med glimepirid.

Det förelåg inga signifikanta skillnader i effekten om glimepirid gavs 30 minuter före eller omedelbart före en måltid. Hos diabetespatienter kan man uppnå god metabolisk kontroll under 24 timmar med en enda daglig dos.

Även om hydroxymetaboliten av glimepirid gav en liten men signifikant sänkning av serumglukos hos friska personer, står den endast för en mindre del av den totala effekten.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för Tandemact för alla grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes mellitus (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Tandemact

Studier på frivilliga försökspersoner har visat att Tandemact är bioekvivalent med administrering av pioglitazon och glimepirid som separata tabletter.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i Tandemact.

Pioglitazon

Absorption

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasma­koncentrationer av oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars dosering. Upprepad dosering leder inte till ackumulering av substansen eller dess metaboliter. Absorptionen påverkas inte av födointag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80 %.

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen hos människa är 0,25 l/kg.

Pioglitazon och alla aktiva metaboliter binds i stor utsträckning till plasmaprotein (> 99 %).

Metabolism

Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning i levern genom hydroxylering av alifatiska metylengrupper. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, även om andra isoformer kan vara involverade i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studier har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Det sker ingen induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55 %) och en mindre mängd i urin (45 %). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Singeldosstudier visar linjäritet för farmakokinetiken inom det terapeutiska dosintervallet.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral clearance av modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymen är förhöjd. Clearance reduceras därför och det föreligger en högre fraktion obunden pioglitazon.

Glimepirid

Absorption

Biotillgängligheten för glimepirid är fullständig efter peroral administrering. Födointag har ingen påverkan av betydelse på absorptionsgraden; det är endast absorptionshastigheten som minskar något. Maximala serumkoncentrationer (C_max) uppnås cirka 2,5 timmar efter peroralt intag (medelvärde 0,3 µg/ml vid upprepade doser på 4 mg dagligen).

Distribution

Glimepirid har en mycket liten distributionsvolym (cirka 8,8 liter) vilket är ungefär lika med distributionsvolymen för albumin. Substansen har även hög proteinbindning (> 99 %) och låg clearance (cirka 48 ml/min).

Hos djur utsöndras glimepirid i mjölk. Glimepirid överförs till placenta. Passagen genom blodhjärnbarriären är låg.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för den dominerande formen, vilken har betydelse för serumkoncentrationen i samband med multipla doser, är cirka 5–8 timmar. Efter höga doser noterades något längre halveringstider.

Efter en enstaka dos av radioaktivt märkt glimepirid återfanns 58 % av radioaktiviteten i urin och 35 % i feces. Ingen oförändrad substans påvisades i urinen. Två metaboliter – som med största sannolikhet härrör från metabolisering i levern (huvudenzymet är CYP2C9) – identifierades både i urin och feces: hydroxyderivatet och karboxyderivatet. Efter peroral administrering av glimepirid var de terminala halveringstiderna för dessa metaboliter 3–6 timmar respektive 5–6 timmar.

Jämförelse av enstaka och multipla en gång dagligen-doseringar visade inga signifikanta skillnader i farmakokinetik, och den intraindividuella variabiliteten var mycket låg. Det förekom ingen ackumulering av betydelse.

Farmakokinetiken var likartad hos män och kvinnor, liksom hos yngre och äldre (över 65 år) patienter. Hos patienter med låg kreatininclearance förelåg en tendens för glimepirid-clearance att öka och för de genomsnittliga serumkoncentrationerna att minska, troligen till följd av en snabbare eliminering till följd av en lägre proteinbindning. Den renala eliminationen av de båda metaboliterna var nedsatt.

Totalt sett antas det ej föreligga någon ytterligare risk för ackumulering hos denna patientgrupp.

Farmakokinetiken hos fem icke-diabetiska patienter efter gallvägskirurgi liknade den hos friska personer.

Linjäritet/icke-linjäritet

Det föreligger ett linjärt samband mellan dos och såväl C_max som AUC (area under tid/koncentrationskurvan).

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten Tandemact. Följande data har framkommit under studier utförda på pioglitazon och metformin var för sig.

Pioglitazon

I de toxikologiska studierna observerades genomgående plasmavolymexpansion med åtföljande hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertrofi efter upprepad dosering till möss, råttor, hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltration av fett. Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid plasmakoncentrationer ≤ 4 gånger dem som ses vid klinisk exponering. Man såg en påtaglig begränsning av fostertillväxten i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tillskrivs pioglitazon genom en minskning av den maternella hyperinsulinismen och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

Pioglitazon visade ingen genotoxisk potential i en omfattande serie av genotoxicitetstester in vivo och in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel var påtaglig hos råttor som behandlats med pioglitazon i upp till 2 år.

Bildning och förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom den observerade tumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringar i urinblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tumörer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men ansågs inte vara den primära orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörogena fynden i hanråttor är inte känd.

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Glimepirid

De prekliniska effekter som observerades förekom vid exponeringar som låg så mycket över den maximala humana exponeringen att de har liten relevans för klinisk användning, eller också orsakades de av substansens farmakodynamiska verkan (hypoglykemi). Detta fynd är baserat på gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter. I de sistnämnda (som omfattade embryotoxicitet, teratogenicitet och utvecklingstoxicitet) sågs oönskade effekter som anses vara sekundära till de hypoglykemiska effekter som föreningen inducerar hos moderdjur och avkomma.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Varje tablett innehåller 30 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 2 mg glimepirid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller ungefär 125 mg laktosmonohydrat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Varje tablett innehåller 30 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 4 mg glimepirid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller ungefär 177 mg laktosmonohydrat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hydroxypropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Polysorbat 80

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Tablett.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Vit till benvit, rund, konvex och präglad med ”4833 G” på ena sidan och ”30/2” på den andra.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Vit till benvit, rund, konvex och präglad med ”4833 G” på ena sidan och ”30/4” på den andra.