Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Pradaxa


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Boehringer Ingelheim

Kapsel, hård 150 mg
(Nytt utseende: ljusblå ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel, fyllda med gulaktiga pellets. Överdel märkt med företagssymbol, underdel med R150)

Antitrombotisk direkt trombinhämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AE07
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 02/2017.

Indikationer

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥II); diabetes mellitus; hypertension.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnittet Innehåll

• Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance <30 ml/min) (se Dosering).

• Pågående kliniskt signifikant blödning.

• Organskada som anses vara en signifikant risk faktor för större blödning. Detta kan innefatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulärs aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.

• Samtidig användning av annat antikoagulantium, till exempel ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc) såvida det inte specifikt handlar om övergång mellan antikoagulantiabehandlingar (se Dosering) eller när UFH ges doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se Interaktioner).

• Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden.

• Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se Interaktioner).

• Mekanisk hjärtklaffprotes som fordrar antikoagulationsbehandling (se Farmakodynamik).

Dosering

Dosering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller fler riskfaktorer (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Den rekommenderade dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Behandlingen bör fortsätta på lång sikt.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna.

Den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa är 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av fördelarna med behandlingen jämfört med risken för blödning (se Varningar och försiktighet). Kort behandlingstid (minst 3 månader) bör baseras på övergående riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.


Strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE

För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 220 mg taget som en kapsel 110 mg två gånger dagligen:


• Patienter 80 år eller äldre

• Patienter som samtidigt behandlas med verapamil

För följande grupper bör daglig dos om 300 mg eller 220 mg Pradaxa väljas baserat på en individuell bedömning av tromboembolisk risk och blödningsrisk:

• Patienter mellan 75-80 år

• Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning

• Patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux

• Andra patienter med ökad blödningsrisk


För DVT/LE är rekommendationen för användning av Pradaxa 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, baserad på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och har inte studerats i denna kliniska situation.

Se längre ned i texten och Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik.


Ifall dabigatran inte tolereras bör patienter rådas att omedelbart konsultera behandlande läkare för att byta till alternativ acceptabel behandling för prevention av förmaksflimmerassocierad stroke och artärembolism eller för DVT/LE.


Äldre (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Patienter mellan 75-80 år bör behandlas med en daglig dos på 300 mg taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. En dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen kan övervägas utifrån individuell bedömning av behandlande läkare om risken för tromboembolism är låg och blödningsrisken är hög (se Varningar och försiktighet).

Patienter över 80 års ålder bör behandlas med en daglig dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp.


Eftersom njurfunktionsnedsättning kan vara vanligt bland äldre (>75 år), bör njurfunktionen bedömas med hjälp av ett beräknat kreatininclearance före behandlingsstart för att exkludera patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga kreatininclearance <30 ml/min). Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering eller annan samtidig medicinering) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Patienter med förhöjd blödningsrisk (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Patienter med förhöjd blödningsrisk (se Varningar och försiktighet, Interaktioner, Farmakodynamik och Farmakokinetik) bör övervakas tätt kliniskt (med uppmärksamhet på tecken på blödning eller anemi). Läkaren beslutar utifrån en individuell risk/nyttabedömning för patienten om eventuell dosjustering. Ett koagulationstest (se Varningar och försiktighet) kan vara av värde för att identifiera patienter med ökad blödningsrisk på grund av för hög dabigatranexponering. Om en för hög dabigatranexponering identifierats hos en blödningsbenägen patient, rekommenderas en dos på 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen. Om kliniskt relevant blödning uppstår bör behandlingen avbrytas.


För patienter med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux bör dosen 220 mg givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas på grund av den förhöjda risken för större gastrointestinal blödning (se Varningar och försiktighet).


Bedömning av njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE):

För alla patienter:

• Njurfunktionen bör bedömas genom beräkning av kreatininclearance (CrCL) före insättning på Pradaxa för att utesluta patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning (det vill säga CrCL <30 ml/min) (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Pradaxa är kontraindicerat till patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning.

• Njurfunktionen bör också bedömas vid misstanke om minskande njurfunktion under behandlingen (till exempel vid hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning med vissa läkemedel).


Ytterligare krav för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning och patienter över 75 år:

• Njurfunktionen bör också bedömas minst en gång om året för patienter som behandlas med Pradaxa eller så ofta som det behövs i vissa kliniska situationer där det finns anledning att tro att njurfunktionen kan minska eller försämras (som hypovolemi, dehydrering och vid samtidig användning av vissa läkemedel).


Den metod som användes för bedömning av njurfunktionen (CrCL räknat i ml/min) under utvecklingen av Pradaxa var Cockcroft-Gaults metod (se Dosering Pradaxa 75 mg).


Speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Vid svår njurfunktionsnedsättning (CrCL <30 ml/min) är behandling med Pradaxa kontraindicerad (se Kontraindikationer).


Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50-≤80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är dosrekommendationen också 300 mg Pradaxa taget som en kapsel à 150 mg två gånger dagligen. Dock bör en dosreduktion, till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen, övervägas för patienter med hög blödningsrisk (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas för patienter med njurfunktionsnedsättning.


Samtidig användning av Pradaxa och svag till måttlig P-glykoprotein (Pgp)-hämmare, det vill säga amiodaron, kinidin eller verapamil (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av amiodaron eller kinidin (se Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakokinetik).


Dosering bör reduceras till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen hos patienter som använder dabigatranetexilat och verapamil samtidigt (se Varningar och försiktighet och Interaktioner). I dessa fall ska Pradaxa och verapamil tas vid samma tidpunkt.


Vikt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se Farmakokinetik) men noggrann övervakning av patienter med en kroppsvikt <50 kg rekommenderas (se Varningar och försiktighet).


Kön (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Med tanke på tillgängliga kliniska och kinetiska data är dosjustering inte nödvändig (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Patienter med förhöjda leverenzymer >2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns för denna undergrupp patienter, varför behandling med Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas ha påverkan på överlevnad är kontraindicerad (se Kontraindikationer).


Övergång mellan behandlingar (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Från Pradaxa till parenterala antikoagulantia

Efter den sista dosen Pradaxa rekommenderas att vänta 12 timmar före byte till ett parenteralt antikoagulantium (se Interaktioner).


Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa

Avbryt behandlingen med parenteral antikoagulantia och påbörja behandling med dabigatranetexilat 0-2 timmar innan nästa dos av den andra behandlingen skulle ha givits, eller vid behandlingsavslut för kontinuerlig behandling (till exempel intravenöst ofraktionerat heparin (UFH)) (se Interaktioner).

Från Pradaxa till vitamin K-antagonister (VKA)

Anpassa tid för behandlingsstart av vitamin-K-antagonisten så här:


• CrCL ≥50 ml/min, påbörja behandling med VKA 3 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas.

• CrCL ≥30-< 50 ml/min, påbörja VKA 2 dagar innan Pradaxabehandlingen avslutas.


Eftersom Pradaxa kan höja INR, återspeglar INR-test effekten av VKA först två dagar efter avslutad behandling med Pradaxa. Fram till dess ska INR-värden tolkas med försiktighet.


Från vitamin-K-antagonister (VKA) till Pradaxa

Avbryt behandlingen. Dabigatranetexilat kan ges så snart International Normalized Ratio (INR) är <2,0.


Elkonvertering (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Patienter kan fortsätta använda dabigatranetexilat under elkonvertering.


Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Det finns ingen relevant användning av Pradaxa för en pediatrisk population för indikationen prevention av stroke eller embolism hos patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF).


Pediatrisk population (DVT/LE)

Säkerhet och effekt för Pradaxa för barn från födseln till under 18 år har inte fastställts. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i Biverkningar och Farmakodynamik men ingen dosrekommendation kan ges.


Missad dos (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

En glömd dos dabigatranetexilat kan tas fram till 6 timmar före nästa schemalagda dos. Om det är mindre än 6 timmar kvar till nästa dostillfälle, ska den missade dosen hoppas över.


Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för enstaka missade doser.


Administreringssätt (strokeprevention vid förmaksflimmer, DVT/LE)

Pradaxa kan tas med eller utan föda. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten, för att underlätta transport till magen.


Patienter bör avrådas från att öppna kapseln, eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se Farmakokinetik och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Varningar och försiktighet

Nedsatt leverfunktion

Patienter med förhöjda leverenzymer >2 gånger övre gränsen för normalvärdet exkluderades i huvudstudierna. Ingen behandlingserfarenhet finns tillgänglig för denna grupp patienter, varför Pradaxa inte rekommenderas till denna population (se Farmakokinetik).


Risk för blödning

Dabigatranetexilat bör användas med försiktighet vid tillstånd som innebär en ökad risk för blödning och vid samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen genom hämning av trombocytaggregation. Blödning kan uppstå på olika ställen vid behandling med dabigatranetexilat. Sök efter blödningsställe vid en oförklarad minskning av hemoglobin, hematokrit och/eller blodtryck.


Det finns ett specifikt reverserande läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, exempelvis vid livshotande eller okontrollerad blödning (se Överdosering).


Faktorer såsom nedsatt njurfunktion (CrCL mellan 30-50 ml/min), ålder ≥ 75 år, låg kroppsvikt <50 kg eller samtidig medicinering med svag till måttlig p-gp-hämmare (till exempel amiodaron, kinidin eller verapamil) är förknippade med ökade nivåer av dabigatran i plasma (se Dosering, Interaktioner och Farmakokinetik).


Samtidig behandling med tikagrelor ökar exponeringen av dabigatran och kan innebära farmakodynamisk interaktion, vilket kan ge en ökad risk för blödning (se Interaktioner).


I en studie på prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), var dabigatranetexilat förknippat med högre frekvens av större gastrointestinal blödning, vilket var statistiskt signifikant för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen. Denna ökade risk sågs hos äldre (≥75 år). Risken för gastrointestinal blödning ökade vid samtidig användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller NSAID (non steroidal antiinflammatory drugs) samt vid förekomst av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux. Hos dessa patienter med förmaksflimmer kan en dosering med 220 mg dabigatran givet som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen övervägas, och dosrekommendationerna i Dosering följas. Tillägg av PPI kan övervägas för att förebygga gastrointestinal blödning.


Blödningsrisken kan vara förhöjd hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se Interaktioner).


Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under hela behandlingsperioden, särskilt vid kombination av riskfaktorer (se Farmakodynamik).


Tabell 1 summerar faktorer som kan öka blödningsrisken. Se även kontraindikationer i Kontraindikationer.

Tabell 1: Faktorer som kan öka blödningsrisken.

Farmakodynamiska och kinetiska faktorer

• Ålder ≥75 år

Faktorer som ökar plasmanivåer av dabigatran

Betydande:

• Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min)

• Samtidig användning av p-gp-hämmare (vissa P-gp-hämmare är kontraindicerade, se Kontraindikationer och Indikationer)


Måttligt:

• Låg kroppsvikt (<50 kg)

Farmakodynamiska interaktioner

• ASA

NSAID

• Klopidogrel

SSRI eller SNRI

• Andra läkemedel som kan påverka hemostasen

Sjukdomar/ingrepp med speciell blödningsrisk

• Medfödd eller förvärvad koagulationsrubbning

Trombocytopeni eller funktionella trombocytdefekter

• Nyligen genomförd biopsi eller större trauma

• Bakteriell endokardit

Esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux

Förekomst av lesioner, tillstånd, procedurer och/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, trombocytaggregationshämmare, SSRI och SNRI, se Interaktioner), vilka signifikant ökar risken för blödningar, kräver en noggrann risk-nyttabedömning. Pradaxa bör enbart ges om fördelarna överväger blödningsriskerna.


Pradaxa kräver i allmänhet inte rutinmässig mätning av antikoagulationen. Det kan dock vara värdefullt att mäta dabigatranrelaterad antikoagulation för att undvika överdrivet hög exponering av dabigatran i närvaro av andra riskfaktorer. INR-testet är inte tillförlitligt för patienter som använder Pradaxa, och falskt positiva INR-stegringar har rapporterats. Därför bör INR-test inte utföras. Test av utspädd trombintid (diluted thrombin time, dTT), koagulationstid för ecarin (ecarin clotting time, ECT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) kan bidra med användbar information, men då dessa tester inte är standardiserade bör resultaten tolkas försiktigt (se Farmakodynamik).


Tabell 2 visar gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk (se Farmakodynamik).

Tabell 2: Gränsvärden vid dalvärde för koagulationstest som kan vara förknippade med en ökad blödningsrisk.

Test (dalvärde)

Indikation

 

Strokeprevention vid förmaksflimmer och DVT/LE

dTT [ng/ml]

>200

ECT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde]

>3

aPTT [x-faldigt mot övre gräns för normalvärde]

>2

INR

Bör ej utföras

Patienter som utvecklar akut njursvikt måste avbryta behandlingen med Pradaxa (se Kontraindikationer).

Begränsade data finns tillgängliga avseende patienter <50 kg (se Farmakokinetik).


Om svåra blödningar förekommer måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas (se Överdosering).


Läkemedel som kan öka risken för blödning bör inte ges samtidigt som Pradaxa eller ges med försiktighet (se Interaktioner).


Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas för patienter vars värden för dTT, ECT eller aPTT inte överskrider det lokala referensvärdets övre gräns.


Interaktion med P-gp-inducerare

Samtidig användning av P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas också resultera i minskade plasmakoncentrationer av dabigatran och bör undvikas (se Interaktioner och Farmakokinetik).


Kirurgi och ingrepp

Patienter som behandlas med dabigatranetexilat som genomgår kirurgi eller invasiva procedurer har en ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska interventioner kräva att behandlingen med dabigatranetexilat sätts ut tillfälligt.


Försiktighet bör iakttas när behandlingen sätts ut tillfälligt inför ingrepp då antikoagulationsövervakning behövs. Dabigatranclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion kan ta längre tid (se Farmakokinetik). Detta bör beaktas inför eventuella ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik) hjälpa till att avgöra om hemostasen fortfarande är nedsatt.


Akut kirurgi eller brådskande procedurer

Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det finns ett specifikt reverserade läkemedel (Praxbind, idarucizumab) tillgängligt när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs.


Reversering av dabigatranbehandlingen utsätter patienterna för den risk för tromboembolism som är knuten till deras bakomliggande sjukdom. Pradaxabehandling kan återinsättas 24 timmar efter administrering av Praxbind (idarucizumab), om patienten är kliniskt stabil och adekvat hemostas har uppnåtts.


Subakut kirurgi/procedurer

Dabigatranetexilat bör sättas ut tillfälligt. Det kirurgiska ingreppet/proceduren bör om möjligt skjutas upp till minst 12 timmar efter senaste dosen dabigatran. Om kirurgi inte kan senareläggas kan det föreligga en ökad blödningsrisk. Risken för blödning bör vägas mot hur brådskande det medicinska behovet för proceduren är (för elkonvertering se Dosering).


Elektiv kirurgi

Pradaxa bör om möjligt sättas ut minst 24 timmar innan invasiva eller kirurgiska procedurer. Överväg att sätta ut Pradaxa 2-4 dagar innan kirurgi hos patienter med förhöjd blödningsrisk eller vid större operationer där fullständig hemostas kan behövas. Dabigatranclearance kan ta längre tid hos patienter med nedsatt njurfunktion. Detta bör övervägas före alla procedurer.


Tabell 3 summerar riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.

Tabell 3: Riktlinjer för behandlingsavbrott inför invasiva eller kirurgiska ingrepp.

Njurfunktion (CrCL, ml/min)

Uppskattad halveringstid (timmar)

Dabigatranavbrott inför elektiv kirurgi

Hög blödningsrisk eller omfattande kirurgi

Normal risk

≥80

~13

2 dagar före

24 timmar före

≥50 - <80

~15

2-3 dagar före

1-2 dagar före

≥30 - <50

~18

4 dagar före

2-3 dagar före (>48 timmar)

Spinal anestesi/epidural anestesi/lumbalpunktion

Procedurer såsom spinalanestesi kan kräva fullständig hemostatisk funktion.


Risken för spinal eller epiduralt hematom kan vara ökad vid traumatisk eller upprepad punktion samt vid förlängd användning av epiduralkatetrar. Efter att katetern tagits bort bör åtminstone 2 timmar förflyta innan den första dosen dabigatranetexilat ges. Täta observationer av neurologisk funktion och symtom på spinalt eller epiduralt hematom krävs för dessa patienter.


Postoperativ fas

Behandling med dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen tillåter det och adekvat hemostas har uppnåtts.


Patienter med blödningsrisk eller patienter som riskerar överexponering av dabigatran, i synnerhet patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min), bör behandlas med försiktighet (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Patienter för vilka kirurgi medför hög mortalitetsrisk och som har inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser

Det finns enbart begränsade data avseende effekt och säkerhet vid användning på denna patientgrupp varför de ska behandlas med försiktighet.


Hjärtinfarkt (strokeprevention vid förmaksflimmer)

I fas III-studien RE-LY var den totala förekomsten av hjärtinfarkt 0,82 % per år för dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen, 0,81% per år för dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen respektive 0,64 % per år för warfarin, en ökning av relativ risk för dabigatran på 29% och 27% jämfört med warfarin. Den största absoluta risken för hjärtinfarkt sågs i följande undergrupper med jämförbar relativ risk, oberoende av terapi: patienter med tidigare hjärtinfarkt, patienter ≥65 år med antingen diabetes eller hjärtkärlsjukdom, patienter med ejektionsfraktion vänster kammare <40%, patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (se Farmakodynamik). Dessutom sågs en högre risk för hjärtinfarkt hos patienter som samtidigt behandlades med ASA plus klopidogrel eller enbart klopidogrel.


Hjärtinfarkt (DVT/LE)

I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RE-COVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).


I RE-SONATE studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo.


Patienter med aktiv cancer (DVT/LE)

Säkerhet och effekt har inte fastställts för DVT/LE patienter med aktiv cancer.


Interaktioner

Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmande läkemedel

Ingen eller begränsad erfarenhet finns från följande behandlingar, som vid samtidig användning av Pradaxa kan öka risken för blödning: antikoagulantia såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekulärt heparin (LMWH), och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiska läkemedel och vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andra perorala antikoagulantia (se Kontraindikationer) och trombocytaggregationshämmande läkemedel såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se Varningar och försiktighet).


Från de begränsade data som samlades in i fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer observerades att samtidig användning av andra orala eller parenterala antikoagulantia ökar risken för större blödning både för dabigatranetexilat och warfarin med ungefär 2,5 gånger, i huvudsak i samband med byte från ett antikoagulantium till ett annat (se Kontraindikationer).


UFH kan tillföras i doser som krävs för att bibehålla en central venös eller arteriell kateter öppen (se Kontraindikationer).


Utifrån insamlade data från fas-III-studien RE-LY på patienter med förmaksflimmer (se Farmakodynamik) observerades att samtidig användning av trombocytaggregationshämmande läkemedel, ASA eller klopidogrel ungefär fördubblade blödningsfrekvensen för både dabigatranetexilat och warfarin (se Varningar och försiktighet).


Klopidogrel: I en fas-I-studie på unga frivilliga män resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte till någon ytterligare förlängning av kapillär blödningstid jämfört med klopidogrel i monoterapi. Dessutom förblev AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran samt koagulationsparametrar (som effektmått för dabigatran) eller hämning på blodplättsaggregering (som effektmått för klopidogrel) i huvudsak oförändrat när kombinationsbehandling jämfördes med respektive monoterapi. Med en initialdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel ökade AUCτ,ss och Cmax, ss för dabigatran med omkring 30-40% (se Varningar och försiktighet) (se även stycket om ASA nedan).


ASA: Effekt på blödningsrisk vid samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA studerades hos patienter med förmaksflimmer i en fas-II-studie där samtidig användning av ASA randomiserades. Baserat på logistisk regressionsanalys, innebar samtidig användning av ASA och 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen en potentiell risk för blödning från 12% till 18% med 81 mg ASA respektive 24% med 325 mg ASA (se Varningar och försiktighet).


NSAID: NSAID givet som tillfällig analgesi i anslutning till operation har inte förknippats med någon ökad blödningsrisk tillsammans med dabigatranetexilat. I RE-LY-studien sågs kronisk användning av NSAID öka risken för blödning med ungefär 50% för både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av den ökade blödningsrisken rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning, i synnerhet för NSAID med halveringstider >12 timmar (se Varningar och försiktighet).


LMWH: Användning av LMWH såsom enoxaparin samtidigt med dabigatran har inte undersökts specifikt. Efter byte från tredagarsbehandling med 40 mg enoxaparin givet subkutant en gång dagligen, var dabigatranexponeringen något lägre vid 24 timmar efter sista enoxaparindosen än efter administrering av enbart dabigatranetexilat (singeldos på 220 mg). En högre anti-Fxa/FIIA-aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat efter förbehandling med enoxaparin jämfört med enbart dabigatranetexilatbehandling. Detta anses vara på grund av en carry-overeffekt vid enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Övriga dabigatranrelaterade antikoagulationstest ändrades inte signifikant efter förbehandlingen med enoxaparin.


Interaktioner som har samband med den metabola profilen av dabigatranetexilat och dabigatran

Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet och har ingen effekt in vitro på humana cytokrom P450-enzymer. Därför väntas inga relaterade läkemedelsinteraktioner med dabigatran.


Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna


P-gp-hämmare

Dabigatranetexilat är ett substrat för transportproteinet P-gp. Samtidig användning av P-gp-hämmare (som amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin eller tikagrelor) förväntas öka plasmakoncentrationer av dabigatran.

Noggrann klinisk övervakning (beträffande tecken på blödning eller anemi) krävs när dabigatran ges tillsammans med starka P-gp-hämmare, om inte annat angivits särskilt. Ett koagulationstest kan vara av värde för att identifiera patienter som har ökad blödningsrisk till följd av en högre dabigatranexponering (se Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Följande starka P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemisk användning av ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron (se Kontraindikationer). Samtidig användning med takrolimus rekommenderas ej. Andra svaga till måttliga P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil eller tikagrelor) bör användas med försiktighet (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Ketokonazol: Ketokonazol ökade dabigatrans totala AUC0-∞- och Cmax-värden med 138 % respektive 135%, efter en oral singeldos på 400 mg. Vid upprepad oral dosering med ketokonazol 400 mg en gång dagligen, ökade värdena med 153% respektive 149%. Tid till maximal plasmakoncentration, terminal halveringstid och MRT (mean residence time) påverkades inte av ketokonazol (se Varningar och försiktighet). Samtidig systemisk behandling med ketokonazol är kontraindicerad (se Kontraindikationer).


Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron gavs samtidigt ökade AUC0-∞ och Cmax-värden för dabigatran totalt med 2,4 respektive 2,3 gånger (+136% och 125%) efter upprepade doser av dronedaron 400 mg två gånger dagligen och med 2,1 respektive 1,9 gånger (+114% och 87%) efter en enstaka dos på 400 mg. Den terminala halveringstiden och renalt clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron. När enstaka och upprepade doser av dronedaron gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat ökade AUC0-∞ för dabigatran med 1,3 respektive 1,6 gånger. Samtidig användning med dronedaron är kontraindicerad.


Amiodaron: När Pradaxa gavs samtidigt som en engångsdos av 600 mg amiodaron, var absorptionsgraden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA i stort sett oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med 60% respektive 50%. Mekanismen för interaktionen har inte klarlagts fullständigt. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan risken för läkemedelsinteraktion kvarstå veckor efter utsättning av amiodaron (se Dosering och Varningar och försiktighet). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatran­etexilat kombineras med amiodaron, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.


Kinidin: Kinidin gavs i 200-mg-doser varannan timme upp till en totaldos på 1000 mg. Dabigatranetexilat gavs två gånger dagligen i tre dagar i rad, på den tredje dagen antingen med eller utan kinidin. AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran ökade med i genomsnitt 53% respektive 56 % med samtidig kinidindosering (se Dosering och Varningar och försiktighet). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatran­etexilat kombineras med kinidin, framför allt om blödning förekommer hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.


Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) gavs samtidigt som oralt verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran men storleken av ändringen skiftade beroende på tidpunkt för administrering och formuleringen av verapamil (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Den största ökningen av dabigatranexponering sågs vid första dosen av verapamil i en beredning med omedelbar frisättning givet en timme före administrering av dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 180% och AUC med cirka 150%). Denna effekt minskade vid administrering av en beredning med modifierad frisättning (ökning av Cmax med cirka 90 % och AUC med cirka 70%) eller vid administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60% och AUC med cirka 50%).


För patienter som får dabigatranetexilat och verapamil samtidigt bör Pradaxadosen reduceras till 220 mg taget som en kapsel à 110 mg två gånger dagligen (se Dosering). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, särskilt vid tecken på blödning, i synnerhet hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.


Ingen betydelsefull interaktion sågs då verapamil gavs 2 timmar efter dabigatranetexilat (ökning av Cmax med cirka 10% och AUC med cirka 20%). Detta förklaras av att dabigatran absorberas fullständigt inom 2 timmar (se Varningar och försiktighet).


Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades tillsammans med dabigatranetexilat till friska frivilliga, sågs en ökning av AUC med cirka 19% och Cmax med cirka 15%, vilket ur klinisk synpunkt inte innebar någon säkerhetsrisk. Dock kan en kliniskt relevant interaktion inte uteslutas hos patienter som får dabigatran i kombination med klaritromycin. På grund av detta ska patienter med samtidig behandling med dabigatranetexilat och klaritromycin noggrant övervakas kliniskt beträffande tecken på blödning, särskilt hos patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.


Tikagrelor: När en singeldos på 75 mg dabigatranetexilat gavs samtidigt med en laddningsdos på 180 mg tikagrelor, ökade dabigatrans AUC och Cmax 1,73-faldigt respektive 1,95-faldigt (+73% respektive 95%). Efter upprepade doser av tikagrelor 90 mg två gånger dagligen är den ökade exponeringen av dabigatran 1,56-faldig respektive 1,46-faldig (+56% respektive 46%) för Cmax och AUC.


Samtidig administrering av en laddningsdos med 180 mg tikagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,49-faldigt respektive 1,65-faldigt (+49% och 65%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. När en laddningsdos med 180 mg tikagrelor gavs 2 timmar efter 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state), reducerades ökningen av AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran till 1,27-faldig respektive 1,23-faldig (+27% och 23%) i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt. Detta uppdelade intag är det som rekommenderas vid behandlingsstart med en laddningsdos tikagrelor.


Samtidig administrering med 90 mg tikagrelor två gånger dagligen (underhållsdos) och 110 mg dabigatranetexilat ökade det justerade AUCτ,ss och Cmax,ss för dabigatran 1,26-faldigt respektive 1,29-faldigt i jämförelse med dabigatranetexilat givet ensamt.


Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt men in vitro-resultat tyder på att likartad effekt som med ketokonazol kan förväntas:

Itrakonazol och ciklosporin, vilka är kontraindicerade (se Kontraindikationer).


Takrolimus har in vitro visat en liknande nivå av hämmande effekt på P-gp som det som visats för itrakonazol och ciklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt tillsammans med takrolimus. Dock finns begränsade kliniska data för en annat P-gp substrat (everolimus) som tyder på att hämning av P-gp med takrolimus är svagare än det som observerats med starka hämmare av P-gp. Baserat på dessa data rekommenderas inte samtidig behandling med takrolimus.


Posakonazol hämmar också P-gp till viss del, men har inte studerats kliniskt. Försiktighet bör iakttas när Pradaxa administreras samtidigt med posakonazol.


Inducerare av P-gp

Samtidig användning av en P-gp-inducerare (som rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) förväntas resultera i minskade dabigatrankoncentrationer och bör undvikas (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Rifampicin: Premedicinering av induceraren rifampicin vid doser på 600 mg en gång dagligen i sju dagar, minskade maximal plasmakoncentration och total exponering av dabigatran med 65,5% respektive 67%. Den inducerande effekten avklingade vilket resulterade i att dabigatranexponeringen var nära referensnivåer vid dag sju efter utsättning av rifampicin. Efter ytterligare sju dagar sågs ingen ytterligare ökning av biotillgängligheten.


Andra läkemedel som påverkar P-gp

Proteashämmare, såsom ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare, påverkar P-gp (antingen som hämmare eller inducerare). Dessa har inte studerats tillsammans med Pradaxa, varför samtidig användning inte rekommenderas.


P-gp-substrat


Digoxin: När Pradaxa gavs samtidigt som digoxin i en studie på 24 friska försökspersoner observerades inte några förändringar av digoxin och inga kliniskt relevanta skillnader i dabigatranexponeringen.


Samtidig behandling med selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller selektiva serotonin/noradrenalin-återupptagshämmare (SNRI)

SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien.


pH i magsäcken


Pantoprazol: När Pradaxa tillfördes samtidigt som pantoprazol, observerades en minskning av AUC för plasmakoncentration-tid av dabigatran med ca 30 %. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) gavs samtidigt som Pradaxa i kliniska studier, men samtidig PPI-användning verkade inte minska Pradaxas effekt.


Ranitidin: Tillförsel av ranitidin samtidigt som Pradaxa ledde inte till några kliniskt relevanta effekter på absorptionsgraden för dabigatran.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Fertila kvinnor/graviditetsprevention för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under behandling med dabigatranetexilat.


Graviditet

Data från behandling med dabigatranetexilat hos gravida kvinnor är begränsade. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd.

Gravida kvinnor ska inte behandlas med Pradaxa om det inte är helt nödvändigt.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det finns inga kliniska data beträffande effekten av Pradaxa på barn som ammas.

Amningen ska avbrytas under behandling med Pradaxa.

Fertilitet

Inga uppgifter finns tillgängliga.


I djurstudier observerades en effekt på honors fertilitet i form av minskning av implantation och en ökning av pre-implantationförlust vid 70 mg/kg (motsvarande femfaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter). Inga övriga effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Manlig fertilitet påverkades inte. Vid doser toxiska för mödrarna (motsvarande fem- till tiofaldigt högre plasmanivåer jämfört med patienter) sågs en minskning av fostervikt och embryofetal viabilitet vid sidan av en ökning av fetal variation observerades hos råtta och kanin. I den pre- och postnatala studien observerades en ökning av den fetala mortaliteten vid doser som var toxiska för mödrarna (vid doser motsvarande 4 gånger högre plasmakoncentration än den som observerats hos patient).

Trafik

Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala studien som utvärderade prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer behandlades totalt 12 042 patienter med dabigatranetexilat. Av dessa behandlades 6 059 med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen och 5 983 fick dosen 110 mg två gånger dagligen.


I de 2 DVT/LE studierna med aktiv kontroll, RE-COVER och RE-COVER II, inkluderades totalt 2 553 patienter i säkerhetsanalysen av dabigatranetexilat. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen. Biverkningarna för båda behandlingarna, dabigatranetexilat eller warfarin, räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla biverkningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla biverkningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den period där warfarinbehandling och parenteral behandling överlappade.


Totalt behandlades 2 114 patienter i den DVT/LE-förebyggande studien med aktiv kontroll, RE-MEDY, och den placebo-kontrollerade VTE-förebyggande studien RE-SONATE. Samtliga patienter fick 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen.

Totalt upplevdes biverkningar av omkring 22% av patienterna som fick preventiv behandling av stroke och artärembolism vid förmaksflimmer (långtidsbehandling i upp till tre år), 14% av patienterna som behandlades för DVT/LE och 15% av patienterna som behandlades förebyggande mot DVT/LE.


De biverkningar som rapporterades oftast var blödningar som totalt förekom hos 16,6% hos patienterna med förmaksflimmer som fick förebyggande långtidsbehandling mot stroke och artärembolism och hos 14,4% av patienterna som behandlades för DVT/LE. Vidare förekom blödning hos 19,4% av patienterna i den DVT/LE- förebyggande studien, RE-MEDY, och hos 10,5% av patienterna i den DVT/LE-förebyggande studien RE-SONATE.


Eftersom patientpopulationerna för de tre olika indikationerna inte är jämförbara och blödningshändelser drabbar olika organsystem, följer en summerande beskrivning i tabell 5, 6, 7 och 8 nedan av större blödning och blödning fördelat per indikation.


Större eller allvarlig blödning kan uppstå, även om frekvensen var låg i kliniska prövningar, och kan oberoende av lokalisering vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödlig.


Tabell över biverkningar

Tabell 4 visar biverkningar som identifierats från studien av prevention av stroke och artärembolism hos patienter med hjärtflimmer och studierna av DVT/LE-behandling och DVT/LE-förebyggande behandling. De listas under olika rubriker för systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 4: Biverkningar

Organklass

Prevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer

DVT/LE-behandling och förebyggande av DVT/LE

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi

Vanliga

Mindre vanliga

Minskat hemoglobin

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Trombocytopeni

Mindre vanliga

Sällsynta

Minskat hematokrit

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

 

Överkänslighet

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Utslag

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Pruritus

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion

Sällsynta

Sällsynta

Angioödem

Sällsynta

Sällsynta

Urtikaria

Sällsynta

Sällsynta

Bronkialspasm

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

 

Intrakraniell blödning

Mindre vanliga

Sällsynta

Blodkärl

 

Hematom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Blödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Näsblödning

Vanliga

Vanliga

Hemoptys

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

 

Gastrointestinal blödning

Vanliga

Vanliga

Buksmärta

Vanliga

Mindre vanliga

Diarré

Vanliga

Mindre vanliga

Dyspepsi

Vanliga

Vanliga

Illamående

Vanliga

Mindre vanliga

Rektalblödning

Mindre vanliga

Vanliga

Hemorrojdblödning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Magsår inklusive sår i esofagus

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Gastroesofagit

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Gastroesofageal refluxsjukdom

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Kräkning

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Sväljsvårigheter

Mindre vanliga

Sällsynta

Lever och gallvägar

 

Avvikande leverfunktioner/ leverfunktionstest

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjt ALAT

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer

Sällsynta

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

 

Hudblödning

Vanliga

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Hemartros

Sällsynta

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

 

Urogenital blödning, inklusive hematuri

Vanliga

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symptom vid administreringsstället

 

Blödning vid injektionsstället

Sällsynta

Sällsynta

Blödning vid kateter

Sällsynta

Sällsynta

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Traumatisk blödning

Sällsynta

Mindre vanliga

Blödning vid incisionsställe

Sällsynta

Sällsynta

Blödning

Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Tabell 5 visar blödningshändelser fördelat på större blödning och blödning i de pivotala studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer.


Tabell 5: Blödningshändelser i studierna som utvärderade prevention av tromboembolisk stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer.

Dabigatran­etexilat 110 mg två gånger dagligen

Dabigatran­etexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Större blödning

347 (2,92%)

409 (3,40%)

426 (3,61%)

- Intrakraniell blödning

27 (0,23%)

39 (0,32%)

91 (0,77%)

- Gastrointestinal blödning

134 (1,13%)

192 (1,60%)

128 (1,09%)

- Fatal blödning

26 (0,22%)

30 (0,25%)

42 (0,36%)

Mindre blödning

1 566 (13,16%)

1 787 (14,85%)

1 931 (16,37%)

Blödning av något slag

1 759 (14,78%)

1 997 (16,60%)

2 169 (18,39%)

Större blödning definierades till att uppfylla ett eller fler av följande kriterier:


Blödning associerat med en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter blod eller packade celler.


Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller intramuskulär med kompartmentsyndrom, retroperitoneal blödning, intraartikulär blödning eller perikardiell blödning.


Större blödningar klassificerades som livshotande om de uppfyllde ett eller flera av följande kriterier:


Fatal blödning; symtomatisk intrakraniell blödning; minskning av hemoglobin på minst 50 g/l; transfusion av minst 4 enheter blod eller packade celler; blödning associerat med ett blodtryck som krävt intravenös användning av inotropt läkemedel; blödning som krävt kirurgisk intervention.


Försökspersoner randomiserade till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen eller 150 mg två gånger dagligen hade signifikant lägre risk för livshotande blödning och intrakraniell blödning jämfört med warfarin [p <0,05]. Båda dosstyrkor dabigatranetexilat gav en statistiskt signifikant lägre total blödningsfrekvens. Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen hade en signifikant lägre risk för större blödning jämfört med warfarin (riskkvot 0,81 [p=0,0027]). Försökspersoner som randomiserades till dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen hade signifikant högre risk för större gastrointestinal blödning jämfört med warfarin (riskkvot 1,48 [p=0,0005]. Denna effekt sågs framför allt hos patienter ≥75 år.

Den kliniska nyttan av dabigatran i avseendet prevention av stroke och artärembolism samt minskad risk för intrakraniell blödning jämfört med warfarin står fast för individuella undergrupper, till exempel njurfunktionsnedsättning, ålder, samtidig användning av trombocytaggregationshämmare eller p-gp-hämmare. Även om vissa patientundergrupper får ökad risk för allvarlig blödning på grund av behandling med antikoagulantia, så är den överskjutande blödningsrisken med dabigatran orsakad av gastrointestinal blödning vilket vanligtvis uppstår inom de första 3-6 månadernas dabigatranetexilatbehandling.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna

Tabell 6 visar blödningshändelser i de poolade pivotala studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). I de poolade studierna var de primära säkerhetsvariablerna större blödningar, större eller kliniskt relevant blödning samt blödning signifikant lägre än för warfarin vid en nominell alfa-nivå på 5%.


Tabell 6: Blödningshändelser i studierna RE-COVER och RE-COVER II som utvärderade behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Dabigatranetexilat

150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Riskkvot i jämförelse

med warfarin (95 % KI)

Patienter inkluderade i säkerhetsanalys

2 456

2 462

 

Större blödningar

24 (1,0%)

40 (1,6%)

0,60 (0,36, 0,99)

Intrakraniell blödning

2 (0,1%)

4 (0,2%)

0,50 (0,09, 2,74)

Större gastrointestinal

blödning

10 (0,4%)

12 (0,5%)

0,83 (0,36, 1,93)

Livshotande blödning

4 (0,2%)

6 (0,2%)

0,66 (0,19, 2,36)

Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar

109 (4,4%)

189 (7,7%)

0,56 (0,45, 0,71)

Blödning av något slag

354 (14,4%)

503 (20,4%)

0,67 (0,59, 0,77)

Gastrointestinal blödning

av något slag

70 (2,9%)

55 (2,2%)

1,27 (0,90, 1,82)

Blödningshändelserna för båda behandlingarna räknades från första intag av dabigatranetexilat eller warfarin efter avslutad behandling med parenteral antikoagulantia (endast den orala behandlingsperioden). Detta inkluderar alla blödningar som inträffade under dabigatranbehandling. Alla blödningar som inträffade under warfarinbehandling inkluderades, utom de som inträffade under den överlappande perioden mellan warfarin- och parenteral behandling.


Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis. En blödning kategoriserades som större om den uppfyllde åtminstone ett av följande kriterier:

Fatal blödning

Symtomatisk blödning i kritiska områden eller organ såsom intrakraniell, intraspinal intraokulär, retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell eller intramuskulär med kompartmentsyndrom. För att blödningen i ett kritiskt område eller organ skulle klassas som en större blödning krävdes att den förknippades av kliniska symtom.

• Blödning som orsakade en minskning av hemoglobin på minst 20 g/l eller mer, eller som medför ett transfusionsbehov på minst 2 enheter helblod eller röda blodkroppar.


Tabell 7 visar blödningar i den pivotala RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Vissa blödningshändelser (större blödningar/kliniskt relevanta blödningar) var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5% hos patienter som fått dabigatranetexilat i jämförelse med de som fått warfarin.


Tabell 7: Blödningshändelser i RE-MEDY-studien som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

Behandlade patienter

1 430

1 426

 

Större blödningar

13 (0,9%)

25 (1,8%)

0,54 (0,25, 1,16)

Intrakraniell blödning

2 (0,1%)

4 (0,3%)

Kan ej beräknas*

Större gastrointestinal

blödning

4 (0,3%)

8 (0,5 %)

Kan ej beräknas*

Livshotande blödning

1 (0,1%)

3 (0,2%)

Kan ej beräknas*

Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar

80 (5,6%)

145 (10,2%)

0,55 (0,41, 0,72)

Blödning av något slag

278 (19,4%)

373 (26,2%)

0,71 (0,61, 0,83)

Gastrointestinal blödning

av något slag

45 (3,1%)

32 (2,2%)

1,39 (0,87, 2,20)

* Riskkvot kan inte uppskattas då händelse inte förekom i antingen kohort eller behandling


Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.


Tabell 8 visar blödningshändelser i den pivotala studien RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Frekvensen av kombinationen större blödningar/kliniskt relevanta blödningar samt frekvensen av blödning av något slag var signifikant lägre vid en nominell alfa-nivå på 5% hos patienter som fått placebo i jämförelse med de som fått dabigatranetexilat.


Tabell 8: Blödningshändelser i RE-SONATE som utvärderade förebyggande av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE).

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Placebo

Riskkvot i jämförelse med placebo (95 % KI)

Behandlade patienter

684

659

 

Större blödningar

(0,3%)

0

Kan ej beräknas*

Intrakraniell blödning

0

0

Kan ej beräknas*

Större gastrointestinal

blödning

2 (0,3%)

0

Kan ej beräknas*

Livshotande blödning

0

0

Kan ej beräknas*

Större blödningar/kliniskt relevanta blödningar

36 (5,3%)

13 (2,0%)

2,69 (1,43, 5,07)

Blödning av något slag

72 (10,5%)

40 (6,1%)

1,77 (1,20, 2,61)

Gastrointestinal blödning

av något slag

5(0,7%)

2 (0,3%)

2,38 (0,46, 12,27)

* Riskkvot kan inte uppskattas då ingen händelse förekom i någon av behandlingarna.

Definitionen av större blödning följde rekommendationerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis som beskrivs i RE-COVER och RE-COVER II.


Hjärtinfarkt

Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer

Årlig incidens av hjärtinfarkt med dabigatranetexilat jämfört med warfarin ökade i RE-LY-studien från 0,64% (warfarin) till 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen) / 0,81% (dabigatran­etexilat 150 mg två gånger dagligen) jämfört med warfarin (se Farmakodynamik).


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna

I de tre studierna med aktiv kontroll rapporterades en högre frekvens av hjärtinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat än hos de som fick warfarin: 0,4% jämfört med 0,2% i korttidsstudierna RE-COVER och RE-COVER II; och 0,8% jämfört med 0,1% i långtidsstudien RE-MEDY. Ökningen var statistiskt signifikant i denna studie (p=0,022).


I RE-SONATE-studien som jämförde dabigatranetexilat mot placebo var förekomsten av hjärtinfarkt 0,1% hos patienter som fick dabigatranetexilat och 0,2% hos patienter som fick placebo (se Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population (DVT/LE)

I den kliniska studien 1160.88 fick totalt 9 ungdomar (ålder 12 till <18 år) med diagnosen primär VTE en initial dos dabigatranetexilat motsvarande 1,71 (±10%) mg/kg kroppsvikt. Baserat på dabigatrankoncentrationen, som bestämdes med testet för beräknad utspädd trombintid och klinisk bedömning, justerades dosen till måldosen 2,14 (±10%) mg/kg kroppsvikt dabigatranetexilat. Under behandling upplevde 2 (22,1%) patienter milda biverkningar (gastroesofageal reflux/buksmärta; obehag i buken) och 1 (11,1%) patient fick en icke relaterad allvarlig biverkan (återkommande VTE i benet) under perioden efter behandlingen >3 dagar efter avslutad dabigatranetexilatbehandling.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Högre doser av dabigatran än de rekommenderade utsätter patienten för ökad risk för blödning.


Vid misstanke om överdos kan koagulationstest vara av värde för att bedöma blödningsrisken (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Ett kalibrerat kvantitativt dTT-test eller upprepade dTT-mätvärden kan göra det möjligt att förutsäga hur lång tid det tar tills en viss nivå av dabigatran nås (se Farmakodynamik) även om ytterligare åtgärder initierats, exempelvis dialys.


Vid för hög nivå av antikoagulation kan behandlingsavbrott av Pradaxa krävas. Om blödningskomplikationer uppträder, måste behandlingen sättas ut och orsaken till blödningen undersökas. Eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras via njurarna är det viktigt att upprätthålla adekvat diures. Det är upp till läkaren att avgöra den kliniska situationen och vilken stödjande behandling som är lämplig att sätta in, såsom kirurgisk hemostas och volymersättning.

Vid situationer när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs, finns ett specifikt reverserade läkemedel tillgängligt (Praxbind, idarucizumab) som motverkar Pradaxas farmakodynamiska effekt (se Varningar och försiktighet).


Faktorkoncentrat (aktiverat eller icke aktiverat) eller rekombinant faktor VIIa kan beaktas, då det finns vissa experimentella belägg för att dessa läkemedel skulle kunna användas för att reversera dabigatrans antikoagulationseffekt, men data som visar användbarheten i kliniska situationer eller möjlig risk för protrombotiska effekter är dock mycket begränsad. Koagulationstest kan bli otillförlitliga efter administrering av faktorkoncentrat. Försiktighet bör iakttas vid tolkning av dessa tester. Administrering av trombocytkoncentrat bör övervägas vid konstaterad trombocytopeni eller då långtidsverkande trombocythämmande läkemedel har använts. All symptomatisk behandling bör ges enligt läkarens bedömning.


Vid större blödningar bör koagulationsexpert konsulteras, om sådan finns tillgänglig.


Eftersom proteinbindningsgraden är låg kan dabigatran dialyseras; från de kliniska studierna finns dock begränsad klinisk erfarenhet som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt (se Farmakokinetik).

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Dabigatranetexilat är en liten pro drug-molekyl utan farmakologisk aktivitet. Efter oral tillförsel absorberas dabigatranetexilat snabbt och konverteras till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, kompetitiv, reversibel direkt trombinhämmare och står för den huvudsakliga aktiviteten i plasma.


Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandlingen av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden, leder hämning av trombin till att utvecklingen av tromber förhindras. Dabigatran hämmar även fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.

Farmakodynamisk effekt

Djurstudier in vivo och ex vivo har visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter intravenös tillförsel och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel i olika trombosmodeller på djur.


Det finns ett klart samband mellan plasmakoncentration av dabigatran och graden av antikoagulationseffekt baserat på fas II-studier. Dabigatran förlänger trombintid (TT), ECT och aPTT.


Det kalibrerade kvantitativa testet för utspädd trombintid (dTT) ger en uppskattning av plasmakoncentrationen för dabigatran som kan jämföras mot förväntade plasmakoncentrationer av dabigatran. När det kalibrerade dTT testet ger en plasmakoncentration av dabigatran vid eller under kvantifieringsgränsen, ska ytterligare koagulationstest som TT, ECT eller aPTT, övervägas.


ECT kan erbjuda en direkt mätning av aktiviteten hos direkta trombinhämmare.


aPTT-testet finns allmänt tillgängligt och erbjuder ett ungefärligt utslag på hur kraftig antikoagulationseffekt som uppnåtts med dabigatran. Dock har aPTT-testet begränsad känslighet och är inte lämpat för exakt kvantifiering av antikoagulationseffekten, framför allt inte vid höga plasmakoncentrationer av dabigatran. Även om höga aPTT-värden bör tolkas försiktigt tyder ett högt aPTT-värde på en antikoagulationseffekt hos patienten.


Ett allmänt antagande är att dessa mått på antikoagulationsaktiviteten speglar dabigatrannivåer och kan erbjuda vägledning för bedömning av blödningsrisken, det vill säga att överskridande av den 90:e percentilen av dalvärden för dabigatran eller en koagulationsanalys såsom aPTT uppmätt vid dalvärde kan anses vara förknippat med en ökad risk för blödning (gränsvärde för aPTT, se Varningar och försiktighet, tabell 2).


Geometriskt medeltoppvärde för dabigatrankoncentration i plasma vid steady state mätt omkring 2 timmar efter 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var 175 ng/ml med en spridning från 117-275 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen). Dalvärdet av plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt mot slutet av doseringsintervallet på morgonen (det vill säga 12 timmar efter en kvällsdos på 150 mg) var i genomsnitt 91,0 ng/ml, med spridning från 61,0 till 143 ng/ml (mellan 25:e till 75:e percentilen).


För patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) som behandlades med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen för prevention av stroke och artärembolism

  • var plasmakoncentrationer av dabigatran uppmätt vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 200 ng/ml för den 90:e percentilen

  • motsvarade en ECT-förlängning på 103 sekunder vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär en trefaldig höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen

  • motsvarade en aPTT-kvot större än tvåfaldig övre gräns för normalvärde (aPTT-förlängning på omkring 80 sekunder) vid dalvärde (10-16 timmar efter senaste dos) observationer vid 90:e percentilen.

Hos patienter som behandlades mot DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen, var det geometriska medeldalvärdet för plasmakoncentrationen av dabigatran, mätt inom 10-16 timmar efter dosering, vid slutet av doseringsintervallet (dvs 12 timmar efter 150 mg dabigatran dosen på kvällen) 59,7 ng/ml med spridning mellan 38,6-94,5 ng/ml (25:e-75:e percentilen). För behandling av DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen,

  • var plasmakoncentrationen av dabigatran uppmätt vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) omkring 146 ng/ml för den 90:e percentilen

  • motsvarade en ECT-förlängning på 74 sekunder vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) ungefär 2,3 gångers höjning mot övre gräns för normalvärde vid den 90:e percentilen,

  • aPTT var vid dalvärdet (10-16 timmar efter senaste dos) 62 sekunder vid den 90:e percentilen vilket motsvarar 1,8 gånger jämfört med utgångsvärdet.

Hos patienter som behandlades för förebyggande av återkommande DVT och LE med 150 mg dabigatranetexilat två gånger dagligen finns inga farmakokinetiska data tillgängliga.


Klinisk effekt och säkerhet (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) med en eller flera riskfaktorer

Klinisk evidens för dabigatrans effekt härrör från RE-LY studien (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), som var en multicenter, multinationell, randomiserad parallellgruppstudie med två blindade doseringar av dabigatranetexilat (110 mg och 150 mg två gånger dagligen) jämfört med öppen warfarinanvändning hos förmaksflimmerpatienter med måttlig till hög risk för stroke och artärembolism. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen warfarin på att minska förekomsten av det sammansatta effektmåttet stroke och artärembolism. Statistisk överlägsenhet analyserades också.


I RE-LY-studien randomiserades totalt 18 113 patienter med en medelålder på 71,5 år och genomsnittlig CHADS2-poäng 2,1 till dabigatranetexilat. Patientpopulationen var till 64% män; 70% var kaukasier och 16% asiater. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga tiden inom terapeutiskt intervall (TTR)(INR 2-3) 64,4% (median TTR 67%).


RE-LY-studien visade att dabigatranetexilat vid dosen 110 mg två gånger dagligen var icke-underlägsen warfarinprevention av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer och gav en minskad risk för intrakraniell blödning, total blödning och större blödning. Dosen 150 mg två gånger dagligen reducerade risk för ischemisk och hemorragisk stroke, vaskulär död, intrakraniell blödning och total blödning signifikant jämfört med warfarin. Frekvensen större blödning med denna dos var jämförbar med warfarins. Frekvensen för hjärtinfarkt var något ökad med dabigatranetexilat 110 mg eller 150 mg två gånger dagligen jämfört med warfarin (riskkvot 1,29; p=0,0929 respektive 1,27; p=0,1240). Med förbättrad INR-monitorering sågs en minskning av Pradaxas fördelar jämfört med warfarin.


Tabellerna 9-11 visar i detalj huvudresultaten i den övergripande populationen:

Tabell 9: Analys av första stroke eller artärembolism (primära effektmått) under RE-LY-studietiden.

Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Stroke och/eller artärembolism

- Incidenser (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% KI)

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

 

-p-värde för överlägsenhet

p=0,2721

p=0,0001

 

% refererar till årlig händelsefrekvens

Tabell 10: Analys av första händelse av ischemisk eller hemorragisk stroke under RE-LY-studietiden.

Dabigatranetexilat 110 mg två gånger dagligen

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Stroke

- Incidenser (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

 

- p-värde

0,3553

0,0001

 

Artärembolism

- Incidenser (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

 

- p-värde

0,3099

0,1582

 

Ischemisk stroke

- Incidenser (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% KI)

1,13 (089, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

 

- p-värde

0,3138

0,0351

-

Hemorragisk stroke

- Incidenser (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

-

- p-värde

<0,0001

<0,0001

-

% refererar till årlig händelsefrekvens

Tabell 11: Analys av mortalitet oavsett orsak samt kardiovaskulär överlevnad under RE-LY-studietiden.

Dabigatran­etexilat 110 mg två gånger dagligen

Dabigatran­etexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Antal randomiserade patienter

6 015

6 076

6 022

Mortalitet oavsett orsak

- Incidenser (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

 

-p-värde

0,1308

0,0517

 

Vaskulär mortalitet

- Incidenser (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

- Riskkvot i jämförelse med warfarin (95 % KI)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

 

- p-värde

0,2081

0,0430

 

% refererar till årlig händelsefrekvens

Tabell 12-13 visar resultat av effekt- och säkerhetsmått i relevanta undergrupper:

För de primära effektmåtten stroke och artärembolism identifierades inga undergrupper (det vill säga vikt, kön, njurfunktion, etnicitet etc.) med en avvikande riskkvot jämfört med warfarin.

Tabell 12: Riskkvot och 95 % konfidensintervall för stroke/artärembolism fördelat på undergrupper.

Effektmått

Dabigatranetexilat

110 mg två gånger

dagligen mot warfarin

Dabigatranetexilat

150 mg två gånger

dagligen mot warfarin

Ålder (år)

  

<65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65≤ och <75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

≥75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

≥80

0,68 (0,44, 1,05)

0,67 (0,44, 1,02)

Kreatininclearance (ml/min)

  

30≤ och <50

0,89 (0,61, 1,31)

0,48 (0,31, 0,76)

50≤ och <80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

≥80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)

För det primära säkerhetsmåttet större blödning fanns en interaktion mellan behandlingseffekt och ålder. Den relativa blödningsrisken för dabigatran i jämförelse med warfarin ökade med åldern. Den relativa risken var högst för patienter ≥ 75 år. Samtidig användning av trombocytaggregationshämmarna ASA eller klopidogrel ungefär fördubblar frekvens av större blödningshändelse för både dabigatranetexilat och warfarin. Det fanns ingen signifikant påverkan på behandlingseffekt för undergrupperna njurfunktion och CHADS2-poäng.

Tabell 13: Riskkvot och 95 % KI för större blödning fördelat på undergrupper.

Effektmått

Dabigatranetexilat

110 mg två gånger

dagligen mot warfarin

Dabigatranetexilat

150 mg två gånger

dagligen mot warfarin

Ålder (år)

  

<65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65≤ och <75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

≥75

1,01 (0,83, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

≥80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

Kreatininclearance (ml/min)

  

30≤ och <50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,72, 1,22)

50≤ och <80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

≥80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87 (0,65, 1,17)

Användning av ASA

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Användning av klopidogrel

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (en multicenter, långtids- och förlängningsstudie med dabigatranbehandling hos patienter med förmaksflimmer som slutförde RE-LY studien)

Förlängningen av RE-LY studien (RELY-ABLE) gav ytterligare säkerhetsinformation för en kohort av patienter som fortsatte med samma dosering av dabigatranetexilat som i RE-LY studien. Patienter var lämpliga för RELY-ABLE studien om de inte avbrutit behandlingen med studieläkemedlet permanent vid det sista besöket i RE-LY studien. De inkluderade patienterna fortsatte att få samma dubbelblindade dos av dabigatranetexilat som de randomiserats till i RE-LY, i upp till 43 månaders uppföljning efter RE-LY (totalt medelvärde för uppföljning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år). 5 897 patienter inkluderades, vilket motsvarar 49 % av patienterna som ursprungligen hade randomiserats till att få dabigatranetexilat i RE-LY studien och 86 % av alla valbara patienterna till RELY-ABLE studien.


Under de ytterligare 2,5 åren av behandling i RELY-ABLE, med en maximal exponering i 6 år (total exponering i RE-LY + RELY-ABLE), bekräftades den långsiktiga säkerhetsprofilen för de båda testade doserna av dabigatranetexilat, 110 mg och 150 mg två gånger dagligen. Inga nya säkerhetsfynd observerades.


Frekvensen av händelser, inklusive större blödning och andra blödningshändelser, var överensstämmande med de som sågs i RE-LY.


Pediatrisk population (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Europeiska läkemedelsmyndigheten har givit anstånd från skyldigheten att begära in resultat av studier med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för prevention av tromboemboliska händelser för den godkända indikationen (se Dosering för information om pediatrisk användning).


Etniskt ursprung (strokeprevention vid förmaksflimmer)

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik.


Klinisk effekt och säkerhet (DVT/LE behandling)

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (DVT/LE behandling)

Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade parallellgruppstudier: RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen mot warfarin (mål-INR 2,0-3,0) hos patienter med akut DVT och/eller LE. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin för att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden.


I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades.


Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 60,6%.


Studierna visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).

Tabell 14: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för de poolade studierna RE-COVER och RE-COVER II.

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Behandlade patienter

2 553

2 554

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

68 (2,7%)

62 (2,4%)

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall)

1,09 (0,77, 1,54)

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande VTE och dödsfall oberoende av orsak

109 (4,3%)

104 (4,1%)

95 % konfidensintervall

3,52, 5,13

3,34, 4,91

Symtomatisk DVT

45 (1,8%)

39 (1,5%)

95 % konfidensintervall

1,29, 2,35

1,09, 2,08

Symtomatisk LE

27 (1,1%)

26 (1,0%)

95 % konfidensintervall

0,70, 1,54

0,67, 1,49

VTE-relaterade dödsfall

4 (0,2%)

3 (0,1%)

95 % konfidensintervall

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Dödsfall oberoende av orsak

51 (2,0%)

52 (2,0%)

95 % konfidensintervall

1,49, 2,62

1,52, 2,66

Etniskt ursprung (DVT/LE behandling)

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser.


Pediatrisk population (DVT/LE behandling)

Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i Dosering).


Farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatranetexilat givet två gånger dagligen under tre dagar i rad (totalt 6 doser) vid slutet av standard antikoagulationsbehandling utvärderades i en öppen säkerhets- och toleransstudie med 9 stabila ungdomar (12 till <18 år). Alla patienter fick en initial oral dos av dabigatranetexilat 1,71 (±10%) mg/kg (80% av vuxendosen, 150 mg/70 kg justerad för patientens vikt). Baserat på dabigatrankoncentrationen och klinisk bedömning modifierades sedan dosen till måldosen 2,14 (±10%) mg/kg dabigatranetexilat (100% av vuxendosen, justerad för patientens vikt). I detta begränsade antal ungdomar tolererades dabigatranetexilatkapslarna uppenbarligen, med endast tre fall av mild och övergående gastrointestinal biverkan rapporterat av två patienter. I överenstämmelse med den relativt låga exponeringen var koagulationen efter 72 timmar (uppskattad dalnivå för dabigatran vid eller nära steady state) endast något förlängd med ökningar motsvarande 1,60 gånger för aPTT vid maximum, 1,86 gånger för ECT respektive 1,36 gånger för Hemoclot® TT (Anti-FIIa). Plasmakoncentrationera av dabigatran som observerades efter 72 timmar var relativt låga, mellan 32,9 ng/ml och 97,2 ng/ml, vid finala doser på mellan 100 mg och 150 mg (geometriskt medelvärde för dosnormaliserad total plasmakoncentration av dabigatran var 0,493 ng/ml/mg).


Klinisk effekt och säkerhet (förebyggande av DVT/LE)

Förebyggande av återkommande djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE) hos vuxna (förebyggande av DVT/LE)

Två randomiserade, dubbel-blinda parallellgruppstudier utfördes med patienter som tidigare fått antikoagulationsbehandling. I RE-MEDY, en warfarin kontrollerad studie, inkluderades patienter som redan behandlats i 3 till 12 månader som hade behov av fortsatt antikoagulationsbehandling och i RE-SONATE, den placebokontrollerade studien, inkluderades patienter som redan behandlats i 6 till 18 månader med vitamin K-hämmare.


Syftet med RE-MEDY-studien var att jämföra säkerhet och effekt hos oralt dabigatranetexilat (150 mg två gånger dagligen) med warfarin (mål-INR 2,0-3,0) för långtidsbehandling och förebyggande av återkommande, symtomatisk DVT och/eller LE. Totalt randomiserades 2 866 patienter och 2 856 patienter behandlades. Behandlingstiden med dabigatranetexilat var mellan 6 till 36 månader (median 534,0 dagar). För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 64,9 %.


RE-MEDY studien visade att behandling med dabigatranetexilat, 150 mg två gånger dagligen, var icke-underlägsen warfarin (non-inferiority marginal: 2,85 för riskkvot och 2,8 för skillnad i risk).

Tabell 15: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-MEDY-studien.

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Warfarin

Behandlade patienter

1 430

1 426

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

26 (1,8%)

18 (1,3%)

Riskkvot i jämförelse med warfarin (95% konfidensintervall)

1,44 (0,78, 2,64)

 

non-inferiority marginal

2,85

 

Patienter med händelse vid 18 månader

22

17

Kumulativ risk

vid 18 månader (%)

1,7

1,4

Riskskillnad i jämförelse med warfarin (%)

0,4

 

95% konfidensintervall

  

non-inferiority marginal

2,8

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak

42 (2,9%)

36 (2,5%)

95% konfidensintervall

2,12, 3,95

1,77, 3,48

Symtomatisk DVT

17 (1,2%)

13 (0,9%)

95% konfidensintervall

0,69, 1,90

0,49, 1,55

Symtomatisk LE

10 (0,7%)

5 (0,4%)

95% konfidensintervall

0,34, 1,28

0,11, 0,82

VTE-relaterade dödsfall

1 (0,1%)

1 (0,1%)

95% konfidensintervall

0,00, 0,39

0,00, 0,39

Dödsfall oavsett orsak

17 (1,2%)

19 (1,3%)

95% konfidensintervall

0,69, 1,90

0,80, 2,07

Syftet med RE-SONATE-studien var att utvärdera om dabigatranetexilat var överlägset placebo för att förbygga återkommande symtomatisk DVT och/eller LE hos patienter som redan fullföljt 6 till 18 månaders behandling med VKA. Den avsedda behandlingen var 6 månader med dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen utan behov av kontroll.


RE-SONATE-studien visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo för att förbygga återkommande symtomatisk DVT/LE inklusive oförklarlig död, med en riskreduktion från 5,6% till 0,4% (relativ riskreduktion på 92% baserat på riskkvot) under behandlingsperioden (p<0,0001). Samtliga sekundära och känslighetsanalyser av det primära effektmåttet och alla sekundära effektmått visade att dabigatranetexilat var överlägset placebo.


Studien innefattade uppföljning för observation under 12 månader efter avslutad behandling. Efter avslutad behandling med studieläkemedlet kvarstod effekten till uppföljningsperiodens slut, vilket tyder på att den initiala behandlingseffekten av dabigatranetexilat bibehölls. Ingen rebound-effekt observerades. Vid uppföljningsperiodens slut var frekvensen VTE händelser hos patienter som behandlats med dabigatranetexilat 6,9% jämfört med 10,7% i placebogruppen (riskkvot 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabell 16: Analys av primära och sekundära effektmått (VTE är en kombination av DVT och/eller LE) fram till slutet av perioden efter behandling för RE-SONATE-studien.

Dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen

Placebo

Behandlade patienter

681

662

Återkommande symtomatisk VTE och VTE-relaterade dödsfall

3 (0,4%)

37 (5,6%)

Riskkvot i jämförelse med placebo (95% konfidensintervall)

0,08 (0,02, 0,25)

 

p-värde för överlägsenhet

< 0,0001

 

Sekundära effektmått

  

Återkommande symtomatisk VTE och dödsfall oberoende av orsak

3 (0,4%)

37 (5,6%)

95% konfidensintervall

0,09, 1,28

3,97, 7,62

Symtomatisk DVT

2 (0,3%)

23 (3,5%)

95% konfidensintervall

0,04, 1,06

2,21, 5,17

Symtomatisk LE

1 (0,1%)

14 (2,1%)

95% konfidensintervall

0,00, 0,82

1,16, 3,52

VTE-relaterade dödsfall

0 (0)

0 (0)

95% konfidensintervall

0,00, 0,54

0,00, 0,56

Oförklarliga dödsfall

0 (0)

2 (0,3%)

95% konfidensintervall

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Dödsfall oberoende av orsak

0 (0)

2 (0,3%)

95% konfidensintervall

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Etniskt ursprung (förebyggande av DVT/LE)

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader har observerats mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser.


Pediatrisk population (förebyggande av DVT/LE)

Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Pradaxa för alla grupper av den pediatriska populationen för DVT/LE behandling (information om pediatrisk användning finns i Dosering).


Kliniska studier av prevention av tromboembolism hos patienter med hjärtklaffproteser

I en fas-II-studie undersöktes dabigatranetexilat och warfarin på totalt 252 patienter som nyligen genomgått kirurgiskt byte till mekanisk hjärtklaff (det vill säga under sjukhusvistelsen) och patienter som för mer än tre månader sedan erhållit en mekanisk hjärtklaff. Fler tromboemboliska händelser (främst stroke och symtomatisk/asymtomatisk trombos på hjärtklaffprotes) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos de nyopererade patienterna förekom större blödning framför allt som postoperativ hemorragisk perikardiell utgjutning, speciellt hos patienter som påbörjade dabigatranbehandling tidigt efter hjärtklaffsbytet (det vill säga på tredje dagen)(se Kontraindikationer).

Farmakokinetik

Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av dabigatranetexilat (pro drug) genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva formen dabigatran är den dominerande metabola reaktionen. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var ca 6,5%.

Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga försökspersoner, karaktäriserades den farmakokinetiska profilen av dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationen med Cmax uppnått inom 0,5 till 2 timmar efter tillförsel.


Absorption

En studie som utvärderade den post-operativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operation, visade relativt långsam absorption jämfört med friska frivilliga försökspersoner med en jämn plasmakoncentration-tid-profil utan höga maximala plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnåddes 6 timmar efter administrering under den postoperativa perioden beroende på bidragande faktorer såsom anestesi, gastrointestinal pares och påverkan av kirurgi oberoende av formulering av läkemedlet. Ytterligare en studie visade att långsam och fördröjd absorption vanligen endast förekommer på operationsdagen. Påföljande dagar var absorptionen av dabigatran snabb, maximal plasmakoncentration uppnås 2 timmar efter administrering.

Föda påverkar inte den biologiska tillgängligheten av dabigatranetexilat, men fördröjer tiden till maximal plasmakoncentration med 2 timmar.


När pellets tas utan kapselhöljet kan den orala biotillgängligheten öka med 75 % jämfört med att ta läkemedlet i kapseln av hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC). För att undvika oavsiktlig ökning av biotillgängligheten av dabigatranetexilat, ska HPMC-kapslar inte öppnas vid klinisk användning.

Patienterna ska därför avrådas från att öppna kapslarna för att enbart ta pellets (t ex strött över föda eller blandat i drycker) (se Dosering).


Distribution

Låg (34-35 %) koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran, 60-70 l, överstiger den totala mängden kroppsvätska, vilket tyder på måttlig distribution av dabigatran till vävnaderna.

Cmax och AUC var proportionell mot dosen. Plasmakoncentrationen av dabigatran uppvisade en biexponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska äldre personer. Efter multipla doser sågs en terminal halveringstid på omkring 12-14 timmar. Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen är nedsatt vilket visas i tabell 17.


Metabolism

Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter en intravenös engångsdos av radioaktivt märkt dabigatran till friska frivilliga manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos, eliminerades den radioaktivitet som härrörde från dabigatran i framförallt urinen (85%). Utsöndring i faeces motsvarade 6% av den tillförda dosen. Totalt återfanns 88-94 % av radioaktiviteten från den givna dosen 168 timmar efter dosering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Fyra positions-isomerer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglukuronid förekommer, var och en motsvarar mindre än 10% av total dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kunde endast detekteras med höggradigt känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten.


Särskilda patientgrupper


Njurfunktionsnedsättning

I en fas I-studie var exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa ca 2,7 gånger högre hos försökspersoner med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min) än hos de utan njurinsufficiens.

Hos ett mindre antal försökspersoner med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10-30 ml/min) var exponeringen (AUC) för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än i en population utan njurinsufficiens (se Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Tabell 17: Halveringstid av total dabigatran för friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion

Glomerulär filtrationshastighet

(kreatininclearance)

[ml/min]

g (medel) (gCV%; intervall)

halveringstid

[timmar]

≥80

13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥50-<80

15,3 (42,7%; 11,7-34,1)

≥30-<50

18,4 (18,5%; 13,3-23,0)

<30

27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Dessutom utvärderades dabigatranexponering (vid dalvärde och toppvärde) i en prospektiv öppen, randomiserad farmakokinetisk studie på patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF) och svårt nedsatt njurfunktion (definierad som kreatininclearance [CrCl] 15-30 ml/min) som fick dabigatranetexilat 75 mg två gånger dagligen. Denna regim ledde till ett geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen på 155 ng/ml (gCV på 76,9 %), mätt omedelbart före administrering av nästa dos och till ett geometriskt medeltoppvärde på 202 ng/ml (gCV på 70,6 %) mätt två timmar efter administrering av den senaste dosen.


Dabigatranclearance via hemodialys undersöktes hos 7 patienter med terminal njursvikt (ESRD) utan förmaksflimmer. Dialysen utfördes med dialyshastigheten 700 ml/min i fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min. Detta ledde till att 50% av fritt dabigatran respektive 60% av total dabigatrankoncentration avlägsnades. Mängden läkemedel som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulerande aktivitet minskade med minskande plasmakoncentrationer och PK/PD-förhållandet påverkades inte av denna procedur.


Mediankreatininclearance i RE-LY-studien var 68,4 ml/min. Nära hälften (45,8%) av patienterna i RE-LY hade kreatininclearance >50-< 80 ml/min. Patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mellan 30-50 ml/min) hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≥80 ml/min).


Median CrCL i RE-COVER-studien var 100,4 ml/min. 21,7 % av patienterna hade mild njurfunktionsnedsättning (CrCL >50-<80 ml/min) och 4,5% hade måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL mellan 30 och 50 ml/min). Patienter med mild och måttlig njurfunktionsnedsättning hade vid steady state i medel 1,8 respektive 3,6 gånger högre plasmakoncentrationer av dabigatran före dos jämfört med patienter med CrCL >80 ml/min. I RE-COVER II fanns liknande värden för CrCL.


Median CrCL var 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna. 22,9% respektive 22,5% av patienterna hade CrCL >50-<80 ml/min och 4,1% respektive 4,8% hade CrCL mellan 30 och 50 ml/min i RE-MEDY och RE-SONATE studierna.


Äldre patienter

Specifika farmakokinetiska fas-I-studier av äldre personer visade ökad AUC med 40-60 % och ökad Cmax med mer än 25 % jämfört med unga personer. Ålderns påverkan på dabigatranexponering bekräftades i RE-LY-studien med en omkring 31% högre dalkoncentration för patienter ≥75 år och med omkring 22% lägre dalnivå för patienter <65 år jämfört med patienter mellan 65 och 75 år (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Leverinsufficiens

Det var ingen skillnad i exponering för dabigatran hos 12 personer med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B) jämfört med 12 kontroller (se Dosering och Varningar och försiktighet).


Kroppsvikt

Dalvärden för dabigatrankoncentrationer var omkring 20% lägre för patienter med en kroppsvikt över 100 kg jämfört med intervallet 50-100 kg. Majoriteten (80,8%) av försökspersonerna befann sig i kategorin ≥50 kg och <100 kg där ingen klar skillnad observerades (se Dosering och Varningar och försiktighet). Kliniska data för patienter <50 kg är begränsade.


Kön

För kvinnliga förmaksflimmerpatienter var dalvärden och koncentrationer efter dos i genomsnitt 30% högre. Ingen dosjustering är nödvändig (se Dosering).


Etniskt ursprung

Inga kliniskt relevanta etniska skillnader mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter observerades med avseende på dabigatrans farmakokinetik och farmakodynamik.


Farmakokinetiska interaktioner

Dabigatranetexilat är en prodrug som till skillnad från dabigatran är ett substrat för effluxtransportproteinet P-gp. Därför har samtidig användning med p-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, tikagrelor och ketokonazol) och -inducerare (rifampicin) studerats (se Dosering, Varningar och försiktighet och Interaktioner).


Interaktionsstudier in vitro visade inte någon hämning eller induktion av de viktigaste isoenzymerna i cytokrom P450. Detta har bekräftats genom in vivo-studier med friska frivilliga försökspersoner, som inte visade någon interaktion mellan dabigatran och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gp transportinteraktion) och diklofenak (CYP2C9).


Prekliniska uppgifter

Icke-kliniska data visade ingen speciell risk för människa baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet.

De effekter som observerades i toxicitetsstudierna vid upprepad tillförsel orsakades av förstärkta farmakologiska effekter av dabigatran.

En effekt på fertiliteten hos honorna observerades som minskat antal implantationer och ökat antal preimplantationsförluster vid 70 mg/kg (5 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter). Vid doser som var toxiska för mödrarna (5-10 gånger högre nivå än plasmaexponering hos patienter), minskade fostrens kroppsvikt och livsduglighet samtidigt som ett ökat antal variationer hos fostren observerades hos råtta och kanin. I pre- och post-natalstudien observerades ökad fostermortalitet vid doser som var toxiska för mödrarna (vid en dos motsvarande 4 gånger högre plasmaexponering än vad som observerdes hos patienter).


I en livslång toxikologistudie på råtta och mus fanns det ingen evidens för någon carcinogen potential vid dabigatrandoser upp till maximalt 200 mg/kg.


Dabigatran, den aktiva delen av dabigatranetexilatmesilat, är svårnedbrytbart i miljön.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat).



Förteckning över hjälpämnen

Innehåll i kapseln

  • Vinsyra

  • Akaciagummi

  • Hypromellos

  • Dimetikon 350

  • Talk

  • Hydroxipropylcellulosa

Kapselhölje

  • Karragenan

  • Kaliumklorid

  • Titandioxid

  • Indigokarmin (E 132)

  • Hypromellos

Svart tryckfärg

  • Shellack

  • Svart järnoxid (E 172)

  • Kaliumhydroxid

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Dabigatran

Miljörisk: Användning av dabigatran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dabigatran bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Dabigatran har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R) = 0.10 μg/L

Where:

A = 676.0 kg Dabigatran (corresponding to 1037.8 kg Dabigatran etexilate mesilate, total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health)

R = 0 % removal rate.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 100 μg/L

The PNEC has been derived from the lowest NOEC of 1.0 mg/L in crustaceans (Daphnia magna, 21d, mortality). An assessment factor of 10 is used based on the availability of three long-term NOEC values in crustaceans in accordance with ECHA Guidelines (I).

Algae (Green algae, Scenedesmus subspicatus) (OECD 201)(II):

NOEC 72h (growth inhibition) = 10.4 mg/L (solubility limit)

Crustacean (Water flea, Daphnia magna):

Chronic toxicity (OECD 211)(II)

NOEC 21d (mortality) = 1.0 mg/L

LOEC 21d (mortality) = 3.1 mg/L

Fish (Zebrafish, Danio rerio)(OECD 210, GLP) (II):

Chronic toxicity (OECD 210)

NOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 3.5 mg/L

LOEC 35d (survival of larvae and juvenile fish) = 10.5 mg/L

Other ecotoxicity data

No inhibition of activated sludge was observed at concentrations up to 1000 mg/L (OECD 209) (II).


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.10/100 = 1.0 * 10-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of Dabigatran etexilate has been considered to result in insignificant environmental risk”.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

Based on structural similarities to other compounds (“read-across”), Dabigatran is not expected to readily biodegrade (II)

Inherent degradability:

No data

Simulation studies:

The result of an OECD 308 study on Dabigatran indicated that the substance will disappear rapidly from aerobic aquatic systems (river and pond), mainly via binding to sediment and formation of several minor metabolites (III). Within 14 days, the amount of radioactivity in the water phase decreased to 17.8% and 19.7% for river and pond, respectively. At the end of incubation, 101 days, the corresponding values were 3.9% and 5.8%, respectively, of the applied radioactivity. DT50 values of 3.65 and 3.19 days were calculated for the river and the pond system, respectively. Once in the sediment, Dabigatran slowly degraded into minor metabolites. After extraction using acetonitrile/water (8:2 v/v) the level of Dabigatran in the sediment extracts was low, ranging from 3.4 - 6.4% in the river system and 1.3 – 2.9% in the pond system, respectively, throughout the 101 day incubation period. Thereafter it further declined and after 101 days Dabigatran was no longer extractable from the pond sediment and accounted for only 3.1% in the river sediment. The amount of non-extractable radioactivity was very high for both test system. Due to the very low amounts of extractable Dabigatran

present in the sediment, its half-life could not be calculated for this compartment. Using harsh acidic extraction (acetonitrile/0.1M HCL; 1;1 v/v) under reflux conditions the level of extractable Dabigatran increased from 5% (river) and 1% (pond) on day 1 to 37% and 20.5%, respectively, on day 101.

Abiotic degradation

Hydrolysis: In a Boehringer Ingelheim standardized in-house method Dabigatran in aqueous solutions at various pH values and at elevated temperatures (60°C) underwent substantial hydrolytic decomposition. Hydrolysis was pH dependent and occurred in acidic and basic solutions whereas under neutral conditions the hydrolysis was much reduced (II).

Photolysis: After 22 hours of light irradiation (320-800 nm at 250 W/m2) in a suntest according to ICH the total amount of impurities was 8.2% (II).

Justification of chosen degradation phrase:

Dabigatran lacks data on biotic degradation however QSAR data suggest that Dabigatran is not readily biodegradable. Data on abiotic degradation suggest that the substance does not undergo substantial hydrolysis at neutral pH or photolysis. However, an OECD Guideline 308 study showed, in accordance with FASS criteria (IV), 50% dissipation times (DT50) of ≤ 32days, where Dabigatran rapidly and strongly binds to sediment. Extraction with acetonitrile/water did not significantly affect the amount of extractable substance, though extraction with acetonitrile/HCL under reflux conditions did increase the amount of extractable substance, however this is not considered environmentally relevant. Based on these data Dabigatran etexilate is considered “degraded in the environment”.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

A log Kow of < -2.2 at pH 7 was determined for Dabigatran in an OECD 107 study with no pH dependency between pH 5 to 9 (II).

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data showing an n-octanol/water partition coefficient of < -2.2 Dabigatran etexilate is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion (metabolism)

A human ADME study using 14C-labelled Dabigatran etexilate demonstrated that following oral exposure Dabigatran etexilate is rapidly and almost completely metabolized to its active form Dabigatran (II). Dabigatran is by far the dominant form excreted in urine and faeces with only minor amounts of metabolites found.


PBT/vPvB assessment

Dabigatran etexilate is considered not to fulfil the criteria for PBT or vPvB.


References

I. European Chemicals Agency (ECHA), 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterization of dose[concentration]-response for environment.

II. Boehringer Ingelheim Environmental Assessment Dabigatran Etexilate

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

III. Boehringer Ingelheim Internal Report U06-0223.

IV. FASS (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se, Guidance for pharmaceutical companies.

http://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf

Hållbarhet, förvaring och hantering

Blister och burk: 3 år

Efter att förpackningen öppnats, måste läkemedlet användas inom 4 månader.


Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Burk

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.


Observera följande anvisningar när Pradaxa kapslar tas ut ur blisterkartan:

  • Riv loss en blisterruta från blisterkartan genom att riva av längs perforeringen.

  • Dra bort blisterfolien så att kapseln kan tas ut.

  • Tryck inte de hårda kapslarna genom blisterfolien.

  • Dra inte bort blisterfolien förrän en hård kapsel behövs.

Observera följande anvisningar när en hård kapsel tas ut ur burken:

  • Tryck och vrid för att öppna locket.

  • När kapseln har tagits ut ur burken, ska locket omedelbart sättas på igen och stängas ordentligt.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 150 mg Nytt utseende: ljusblå ogenomskinlig överdel och vit, ogenomskinlig underdel, fyllda med gulaktiga pellets. Överdel märkt med företagssymbol, underdel med R150
60 x 1 kapsel/kapslar blister, 655:19, F
3 x 60 x 1 kapsel/kapslar blister, 1873:07, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård  150 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av