Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Symbicort


ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AstraZeneca

Inhalationsspray, suspension 160 mikrogram/4,5 mikrogram/puff
(Vit suspension i en aluminiumbehållare monterad i en röd inhalator med en grå skyddskåpa.)

Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar: Adrenergika, inhalationer.

Aktiva substanser:
ATC-kod: R03AK07
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-11-20.

Indikationer

Kroniskt Obstruktiv Lungsjukdom, KOL

Symbicort är avsett för vuxna över 18 år, för symtomatisk behandling av patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) med forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund (FEV1) <70 % av beräknat normalvärde (efter bronkdilatation) och anamnesexacerbationer trots regelbunden behandling med bronkdilaterare. (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Administreringssätt: Användning för inhalation.


KOL

Rekommenderad dos

Vuxna: 2 puffar två gånger dagligen.


Allmän information

Speciella patientgrupper

Ingen dosjustering krävs till äldre patienter. Det finns inga tillgängliga data för användning av Symbicort till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Eftersom budesonid och formoterol främst elimineras genom levermetabolism kan en ökad exponering förväntas hos patienter med allvarlig levercirros.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram till barn i åldern 11 år eller under, eller till ungdomar mellan 12 och 17 år för symtomatisk behandling av KOL.


Anvisningar för korrekt användning av Symbicort


Vid aktivering av Symbicort sprutas en volym av suspensionen med hög hastighet ut ur behållaren. När patienten inhalerar genom munstycket samtidigt som inhalatorn aktiveras, följer substansen med den inandade luften ner i luftvägarna.


Obs: Patienter ska erhålla instruktioner om korrekt inhalationsteknik. Det är viktigt att patienten får instruktioner om att:


  • noggrant läsa igenom bruksanvisningen i bipacksedeln som medföljer varje inhalator.

  • inte använda inhalatorn om torkmedlet inuti omslaget har läckt ut ur sin påse.

  • skaka inhalatorn väl i minst 5 sekunder före varje användning för att blanda innehållet ordentligt.

  • fylla inhalatorn genom att spruta ut två puffar i luften (s.k. priming) när inhalatorn är ny, om man inte har använt den på mer än en vecka eller om man har tappat den.

  • ta av locket från munstycket.

  • hålla inhalatorn upprätt.

  • stoppa in munstycket i munnen; att andas in långsamt och djupt och under tiden trycka hårt på inhalatorn för att frigöra läkemedlet; att fortsätta att andas in och hålla andan i cirka 10 sekunder eller så länge som det känns bra.

  • skaka inhalatorn igen och upprepa inhalationen.

  • sätta tillbaka locket på munstycket efter användning.

  • skölja munnen med vatten efter inhalation av den ordinerade dosen för att minimera risken för candidainfektion i munhåla och svalg.

  • rengöra munstycket på inhalatorn regelbundet, minst en gång i veckan, med en ren torr trasa.

  • inte doppa ner inhalatorn i vatten.


För att få tillräcklig lungdeponering av de aktiva substanserna ska frisättande av läkemedlet koordineras med inandningen. Det finns inte tillräckligt med data tillgängligt som stödjer användningen av en spacer för att underlätta administreringen.

Varningar och försiktighet

Patienten ska instrueras att alltid ha sin vidbehovs-inhalator tillgänglig.


Patienten ska påminnas om att ta sin underhållsdos av Symbicort enligt läkarens ordination, även vid symtomfrihet.


Det rekommenderas att patienten inte avbryter behandlingen med Symbicort utan övervakning av läkare.


Om patienten upplever att behandlingen inte ger effekt måste han/hon söka läkare. Plötslig och progressivt försämrad kontroll av KOL är potentiellt livshotande, och patienten måste genomgå akut medicinsk bedömning. I denna situation bör ökad dosering av kortikosteroider övervägas, t.ex. en kur orala kortikosteroider, eller antibiotikabehandling om det föreligger en infektion.


Det finns inga kliniska studiedata om Symbicort angående KOL-patienter med en FEV1>50 % av beräknat normalvärde före bronkdilatation och med en FEV1<70 % av beräknat normalvärde efter bronkdilatation (se avsnitt Farmakodynamik).


Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med en omedelbar ökning av väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Om patienten upplever paradoxal bronkospasm ska Symbicort sättas ut omedelbart, patienten utvärderas på nytt och vid behov alternativ behandling ges. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande inhalerade bronkdilaterare och ska behandlas genast (se avsnitt Biverkningar).


Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt vid höga doser under långa perioder. Det är betydligt mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges oralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, cushingoida symtom, binjuresuppression, tillväxthämning hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt och glaukom, och i mer sällsynta fall en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, ångest, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se avsnitt Biverkningar).


Man bör ha de potentiella effekterna på bentätheten i åtanke, i synnerhet för patienter som får långvarig behandling med höga doser och samtidigt har riskfaktorer för osteoporos. Långtidsstudier med inhalerad budesonid hos barn vid dagliga medeldoser på 400 mikrogram (uppmätt dos) eller hos vuxna vid dagliga doser på 800 mikrogram (uppmätt dos) har inte visat några signifikanta effekter på bentäthet. Det finns ingen information om effekten av högre doser av Symbicort.


Om det finns någon anledning att anta att binjurefunktionen är nedsatt efter tidigare systemisk steroidbehandling, bör försiktighet iakttas vid överföring av patienter till behandling med Symbicort .


Fördelarna med inhalerad budesonid minimerar normalt behovet av orala steroider, men patienter som överförs från orala steroider kan ha en kvarstående risk för nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Återhämtning kan ta en avsevärd tid efter avslutad oral steroidterapi och därför kan patienter som är beroende av orala steroider och som överförs till budesonid ha en kvarstående risk för nedsatt binjurefunktion under avsevärd tid. I sådana fall bör funktionen hos HPA-axeln monitoreras regelbundet.


Långvarig behandling med höga doser av inhalerade kortikosteroider, i synnerhet i högre doser än de rekommenderade, kan också förorsaka kliniskt relevant binjuresuppression. Därför bör ytterligare systemiskt kortikosteroidskydd övervägas under perioder av stress, t.ex. vid allvarliga infektioner eller elektiva kirurgiska ingrepp. Snabb reduktion av steroiddosen kan orsaka akut adrenal kris. De symtom och tecken som kan ses vid akut adrenal kris kan vara något otydliga men kan innefatta anorexi, buksmärtor, viktminskning, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, sänkt medvetandegrad, konvulsioner, hypotoni och hypoglykemi.


Tilläggsbehandling med systemiska steroider ska inte avbrytas abrupt.


Under övergång från oral terapi till Symbicort upplevs en generellt lägre systemisk steroideffekt som kan leda till allergiska symtom eller artritsymtom, t.ex. rinit, eksem och muskel- och ledsmärta. Specifik behandling bör sättas in för dessa tillstånd. Ett generellt tillstånd av glukokortikoidinsufficiens bör misstänkas i sällsynta fall om patienten har symtom som trötthet, huvudvärk, illamående och kräkningar. I dessa fall kan det vara nödvändigt att tillfälligt öka dosen orala glukokortikosteroider.


För att minimera risken för candidainfektion i munhåla och svalg (se avsnitt Biverkningar) bör patienten instrueras att skölja ur munnen med vatten efter att ha inhalerat dosen.


Samtidig behandling med itrakonazol, ritonavir eller andra potenta CYP3A4-hämmande läkemedel bör undvikas (se avsnitt Interaktioner). Om detta ej är möjligt bör tidsintervallet mellan administreringarna av de interagerande läkemedlen vara så långt som möjligt.


Symbicort ska ges med försiktighet till patienter med tyreotoxikos, feokromocytom, diabetes mellitus, obehandlad hypokalemi, hypertrof obstruktiv kardiomyopati, idiopatisk subvalvulär aortastenos, allvarlig hypertoni, aneurysm eller andra allvarliga hjärt–kärlsjukdomar som ischemisk hjärtsjukdom, takyarytmier eller svår hjärtsvikt.


Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med förlängning av QTc-intervallet. Formoterol kan i sig själv inducera förlängning av QTc-intervallet.


Behovet av inhalerad kortikosteroid bör utvärderas på nytt hos patienter med aktiv eller inaktiv lungtuberkulos, svamp- eller virusinfektion i luftvägarna.


Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid höga doser av β2-adrenoceptoragonister. Samtidig behandling med β2-adrenoceptoragonister och läkemedel som kan inducera hypokalemi eller potentiera en hypokalemisk effekt, t.ex. xantinderivat, steroider och diuretika, kan förstärka en eventuell hypokalemisk effekt av β2-adrenoceptoragonister. Rekommendationen är att nivåerna av serumkalium övervakas under dessa omständigheter.


Som för andra β2-adrenoceptoragonister bör utökade blodglukosmätningar övervägas för patienter med diabetes.


Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.


Pneumoni hos patienter med KOL

En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.


Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning.


Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer.


Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.

Interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Det är sannolikt att potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och HIV-proteashämmare) markant ökar plasmanivåerna av budesonid och samtidig användning bör undvikas. Om detta inte är möjligt bör tidsintervallet mellan administrering av hämmaren och budesonid vara så långt som möjligt (avsnitt Varningar och försiktighet).


Den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol, 200 mg en gång dagligen, ökade plasmanivåerna av samtidigt oralt administrerad budesonid (en singeldos på 3 mg) i genomsnitt sex gånger. När ketokonazol administrerades 12 timmar efter budesonid ökade koncentrationen i genomsnitt endast tre gånger, vilket visar att skilda administreringstidpunkter kan minska ökningen av plasmanivåerna. Begränsade data om denna interaktion med höga doser inhalerad budesonid tyder på att markanta ökningar av plasmanivåerna (i genomsnitt fyra gånger) kan förekomma om itrakonazol, 200 mg en gång dagligen, administreras samtidigt som inhalerad budesonid (en singeldos på 1 000 µg).


Farmakodynamiska interaktioner

Beta-adrenerga blockerare kan försvaga eller upphäva effekten av formoterol. Symbicort ska därför ej ges tillsammans med beta-adrenerga blockerare (inklusive ögondroppar) såvida ej särskilda skäl föreligger.


Samtidig behandling med kinidin, disopyramid, prokainamid, fentiaziner och tricykliska antidepressiva kan förlänga QTc-intervallet och öka risken för ventrikulära arytmier.


Dessutom kan L-dopa, L-tyroxin, oxytocin och alkohol påverka hjärtats tolerans för β2-sympatomimetika.


Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, inklusive substanser med liknande egenskaper såsom furazolidin och prokarbazin, kan leda till blodtrycksstegring.


Det finns en ökad risk för arytmier hos patienter som samtidigt får anestesi med halogenerade kolväten.


Samtidig användning av andra beta-adrenerga medel eller antikolinerga läkemedel kan ha en potentiellt additiv bronkdilaterande effekt.


Hypokalemi kan öka benägenheten för arytmier hos patienter som behandlas med digitalisglykosider.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

För Symbicort eller samtidig behandling med formoterol och budesonid saknas kliniska data från exponerade graviditeter. Data från en studie av embryofetal utveckling hos råtta visade inte någon ytterligare effekt av kombinationen.


Det finns inga adekvata data från användningen av formoterol i gravida kvinnor. I djurstudier har formoterol orsakat oönskade effekter i reproduktionsstudier vid mycket höga systemexponeringar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Data från ungefär 2 000 exponerade graviditeter tyder inte på någon ökad risk för missbildningar associerad med användning av inhalerad budesonid. I djurstudier har glukokortikosteroider visat sig inducera missbildningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter), men detta bedöms inte vara relevant för människa vid rekommenderad dosering.


Djurstudier har också visat att prenatal överexponering för glukokortikoider kan ha ett samband med ökad risk för intrauterin tillväxthämning, kardiovaskulär sjukdom i vuxen ålder och permanenta förändringar av glukokortikoidreceptortätheten, omsättningen av neurotransmittorer och beteendet, vid exponering understigande det teratogena dosintervallet.


Under graviditet bör Symbicort endast ges när nyttan uppväger de potentiella riskerna.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Budesonid utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser förväntas dock ingen påverkan på det ammade barnet. Det är inte känt om formoterol passerar över i bröstmjölk. Hos råttor har små mängder formoterol uppmätts i mjölken. Behandling med Symbicort av kvinnor som ammar ska endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överväger varje potentiell risk för barnet.

Fertilitet

Det saknas data om budesonids eventuella effekt på fertiliteten. Reproduktionsstudier med formoterol på djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemexponering (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Symbicort har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Eftersom Symbicort innehåller både budesonid och formoterol förväntas samma biverkningsmönster som finns rapporterat för dessa substanser. Ingen ökad incidens av biverkningar har observerats efter samtidig administrering av de båda substanserna. De vanligaste biverkningarna är farmakologiskt förutsägbara biverkningar av β2-adrenoceptoragonister såsom tremor och palpitationer. Dessa är vanligen lindriga och försvinner oftast efter några dagars behandling.


Biverkningar, relaterade till budesonid eller formoterol, redovisas nedan enligt organklass och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).


Tabell 1

Klassificering av organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och infestationer

Vanliga

Candidainfektioner i munhåla och svalg

Pneumoni (hos KOL-patienter)

Immunsystemet

Sällsynta

Omedelbara eller fördröjda överkänslighetsreaktioner, t.ex. exantem, urtikaria, pruritus, dermatit, angioödem och anafylaktisk reaktion

Endokrina systemet

Mycket sällsynta

Cushings syndrom, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt, minskad bentäthet

Metabolism och nutrition

Sällsynta

Hypokalemi

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Aggression, psykomotorisk hyperaktivitet, ångest, sömnstörningar

Mycket sällsynta

Depression, beteendeförändringar (främst hos barn)


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, tremor

Mindre vanliga

Yrsel

Mycket sällsynta

Smakförändringar


Ögon

Mindre vanliga

Dimsyn (se även Varningar och försiktighet)

Mycket sällsynta

Katarakt och glaukom

Hjärtat

Vanliga

Palpitationer

Mindre vanliga

Takykardi

Sällsynta

Hjärtarytmier, t.ex. förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, extrasystoli

Mycket sällsynta

Angina pectoris, förlängning av QTc-intervallet

Blodkärl

Mycket sällsynta

Variationer i blodtryck

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Lätt halsirritation, hosta, heshet

Sällsynta

Bronkospasm

Magtarmkanalen

Mindre vanliga

Illamående

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Blåmärken

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Muskelkramper


Candidainfektion i munhåla och svalg beror på deponering av läkemedel. Genom att instruera patienten att skölja munnen med vatten efter varje doseringstillfälle minimerar man risken. Candidainfektion i munhåla och svalg svarar vanligen på topikal antimykotisk behandling utan att man behöver sätta ut den inhalerade kortikosteroiden.


Som med annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm förekomma i mycket sällsynta fall, hos färre än 1 av 10 000 användare, med plötsligt ökad pipande andning eller andnöd efter inhalation. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande inhalerade bronkdilaterare och ska behandlas genast. Symbicort ska sättas ut omedelbart, patienten ska utvärderas och alternativ terapi sättas in vid behov (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Systemeffekter av inhalerade kortikosteroider kan ses speciellt efter höga doser förskrivna under lång tid. Dessa effekter förekommer dock i mycket lägre omfattning än efter orala kortikosteroider. Eventuella systemeffekter innefattar Cushings syndrom, cushingoida symtom, binjuresuppression, tillväxthämning hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt och glaukom. Ökad infektionskänslighet och nedsatt stresstålighet kan också förekomma. Effekterna är sannolikt beroende av dos, exponeringstid, samtidig och tidigare steroidexponering och individuell känslighet.


Behandling med β2-adrenoceptoragonister kan orsaka ökade halter i blodet av insulin, fria fettsyror, glycerol och ketonkroppar.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

En överdos av formoterol leder sannolikt till effekter typiska för β2-adrenoceptoragonister: tremor, huvudvärk, palpitationer. Från enskilda fall har följande symtom rapporterats: takykardi, hyperglykemi, hypokalemi, förlängt QTc-intervall, arytmi, illamående och kräkningar. Stödjande och symtomatisk behandling kan vara indicerad. En dos på 90 mikrogram formoterol given under tre timmar till patienter med akut bronkobstruktion gav inte upphov till några säkerhetsproblem.


Akut överdosering med budesonid, även i mycket höga doser, förväntas inte medföra några kliniska problem. Vid kronisk användning i mycket höga doser kan systemiska glukokortikosteroideffekter såsom hyperkortisolism och binjuresuppression uppkomma.


Om behandlingen med Symbicort måste sättas ut till följd av en överdos av formoterolkomponenten i läkemedlet måste administrering av lämplig inhalerad kortikosteroid övervägas.

Farmakodynamik

Verkningsmekanismer och farmakodynamiska effekter

Symbicort innehåller budesonid och formoterol, vilka har olika verkningsmekanismer och visar additiva effekter med avseende på reduktion av KOL-exacerbationer.


Budesonid

Budesonid är en glukokortikosteroid som har en dosberoende antiinflammatorisk effekt i luftvägarna efter inhalation, vilket resulterar i minskade symtom och färre KOL-exacerbationer. Inhalerad budesonid har färre allvarliga biverkningar än systemiska kortikosteroider. Den exakta verkningsmekanismen för den antiinflammatoriska effekten av glukokortikosteroider är inte känd.


Formoterol

Formoterol är en selektiv β2-adrenoceptoragonist, som efter inhalation ger snabb och långverkande relaxation av den glatta muskulaturen i bronkerna hos patienter med luftvägsobstruktion. Den bronkdilaterande effekten är dosberoende, med ett effekttillslag inom 1-3 minuter. Effekten varar i åtminstone 12 timmar efter en engångsdos.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekten och säkerheten för Symbicort (inhalationsspray, suspension) 160 mikrogram/4,5 mikrogram vid symtomatisk behandling av patienter med KOL har utvärderats i två 12-månadersstudier (studie 001 och 003) och en 6-månadersstudie (studie 002). Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram, 2 inhalationer två gånger dagligen, jämfördes med motsvarande dos av formoterolfumaratdihydrat (4,5 µg, 2 inhalationer två gånger dagligen) i studie 001, 002 och 003 och motsvarande dos av budesonid (160 µg, 2 inhalationer två gånger dagligen) i studie 002.


De primära effektmåtten var FEV1 före dosering och FEV1 1 timme efter dosering (dalvärde) (studie 001 och 002) och KOL-exacerbationer (studie 003). Totalt 4 887 patienter med medelsvår till svår KOL randomiserades till de 3 studierna varav 1 178 behandlades med Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram. Inklusionskriterierna för alla tre studierna var FEV1 före bronkdilatation på <50 % av förväntat normalvärde. Median-FEV1 efter bronkdilatation vid screening i studierna var 39 % av förväntat normalvärde.


I studie 001 och 002 var Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram överlägset placebo med avseende på FEV1 efter dosering (180 ml respektive 170 ml medelökning) och FEV1 före dosering (dalvärde) (90 ml respektive 80 ml medelökning).


I studie 001 och 002 var Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram även överlägset formoterol med avseende på FEV1 efter dosering (30 ml respektive 40 ml medelökning) och FEV1 före dosering (dalvärde) (40 ml respektive 40 ml medelökning).


I 12-månadersstudien (001) gav Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram statistiskt signifikant och kliniskt relevant minskning av antalet svåra exacerbationer (definierat som en försämring av KOL som krävde användning av orala steroider och/eller sjukhusinläggning), med en minskning på 37 % av exacerbationsfrekvensen (p <0,001) jämfört med placebo och en minskning på 25 % av exacerbationsfrekvensen (p=0,004) jämfört med formoterol. Symbicort minskade signifikant risken för tid till första svår exacerbation med 34 % jämfört med placebo (p <0,001) och med 23 % jämfört med formoterol (p=0,015).


Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram minskade också signifikant andfåddhet, daglig användning av vidbehovs-läkemedel och antalet uppvaknanden nattetid och signifikant förbättrade den hälsorelaterade livskvaliteten (mätt med total-scoren på St. George’s Respiratory Questionnaire) jämfört med placebo i båda studierna.


Seriella FEV1-mätningar över 12 timmar utfördes i undergrupper av patienter i både studie 001 och 002. Den observerade mediantiden till tillslag av bronkdilatation (>15 % förbättring av FEV1) var 5 minuter hos patienter som fick Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram. Maximal förbättring av FEV1 uppträdde cirka 2 timmar efter dosering och den bronkdilaterande effekten efter dosering bibehölls i allmänhet i 12 timmar.


I en andra 12-månadersstudie (003) gav Symbicort 160/4,5 μg statistiskt signifikanta minskningar av de svåra exacerbationerna jämfört med formoterol, med en minskning på 35 % av antalet exacerbationer (p <0,001) och en minskning på 21 % av risken för en första exacerbation (p=0,026).


Behandlingen tolererades väl. Utvärdering av säkerheten i de tre studierna visade en säkerhetsprofil för Symbicort som var konsistent med de etablerade profilerna för Symbicort Turbuhaler och inhalerade monoprodukter med budesonid och formoterol.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Symbicort 160 mikrogram /4,5 mikrogram till barn och ungdomar för symtomatisk behandling av KOL.

Farmakokinetik

Absorption

Efter administrering av Symbicort (inhalationsspray, suspension) 160 mikrogram /4,5 mikrogram (två eller fyra inhalationer två gånger dagligen) i 5 dagar till friska försökspersoner ökade plasmakoncentrationen av budesonid generellt i proportion till dosen. Ackumuleringsindex för den grupp som fick två inhalationer två gånger dagligen var 1,32 för budesonid och 1,77 för formoterol.


I en singeldosstudie gavs 12 inhalationer av Symbicort (inhalationsspray, suspension) 80 mikrogram /4,5 mikrogram (total dos 960/54 µg) till patienter med KOL. Den genomsnittliga toppkoncentrationen av budesonid i plasma på 3,3 nmol/l uppträdde 30 minuter efter dosering, medan den genomsnittliga toppkoncentrationen av formoterol i plasma på 167 pmol/l uppnåddes snabbt, 15 minuter efter dosering.


I en singeldosstudie gavs 8 inhalationer av Symbicort (inhalationsspray, suspension) 160 mikrogram /4,5 mikrogram (total dos 1 280/36 µg) och Symbicort Turbuhaler 160 mikrogram /4,5 mikrogram (total dos 1 280/36 µg) till friska frivilliga. Symbicort (inhalationsspray, suspension) tillförde en mängd aktivt läkemedel till systemcirkulationen som var jämförbar med den för Symbicort Turbuhaler. AUC för budesonidkomponenten i Symbicort (inhalationsspray, suspension) var 90 % av värdet med Turbuhaler-komparatorn. AUC för formoterolkomponenten i Symbicort (inhalationsspray, suspension) var 116 % av värdet med Turbuhaler-komparatorn.


Det finns inga evidens för farmakokinetiska interaktioner mellan budesonid och formoterol.


Distribution och metabolism

Plasmaproteinbindningen är cirka 50 % för formoterol och 90 % för budesonid. Distributionsvolymen är cirka 4 l/kg för formoterol och 3 l/kg för budesonid. Formoterol inaktiveras via konjugeringsreaktioner (aktiva O-demetylerade och deformylerade metaboliter bildas, men dessa förekommer huvudsakligen som inaktiverade konjugat). Budesonid genomgår en omfattande (cirka 90-procentig) första-passage-metabolism i levern till metaboliter med låg glukokortikosteroidaktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för huvudmetaboliterna, 6-beta-hydroxibudesonid och 16-alfa-hydroxiprednisolon, är mindre än 1 % av den för budesonid. Det finns inga indikationer på någon metabolisk interaktion eller bortträngningsinteraktion (displacement) mellan formoterol och budesonid.


Eliminering

Större delen av en dos formoterol omvandlas genom metabolism i levern följt av renal utsöndring. Efter inhalation utsöndras 8 % till 13 % av den tillförda dosen formoterol ometaboliserad i urinen. Formoterol har en hög systemisk clearance (cirka 1,4 l/min) och den terminala halveringstiden är i medeltal 17 timmar.


Budesonid elimineras genom metabolism som främst katalyseras av enzymet CYP3A4. Budesonids metaboliter utsöndras i urinen i oförändrad eller i konjugerad form. Endast försumbara mängder oförändrat budesonid har påvisats i urinen. Budesonid har hög systemisk clearance (cirka 1,2 l/min) och halveringstiden i plasma efter intravenös dosering uppgår i medeltal till 4 timmar.


Budesonids och formoterols farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion är okänd. Exponeringen för budesonid och formoterol kan vara ökad hos patienter med leversjukdom.


Linjäritet/icke-linjäritet

Systemisk exponering för både budesonid och formoterol korrelerar på ett linjärt sätt med given dos.

Prekliniska uppgifter

Den toxicitet som observerats i djurstudier med budesonid och formoterol, givna i kombination eller var för sig, var effekter relaterade till förstärkt farmakologisk aktivitet.


I reproduktionsstudier på djur har kortikosteroider, såsom budesonid, visat sig kunna ge upphov till missbildningar (gomspalt, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Reproduktionsstudier med formoterol på djur har visat en något minskad fertilitet hos hanråttor vid hög systemexponering, samt implantationsförluster och sänkt tidig postnatal överlevnad och sänkt födelsevikt vid avsevärt högre systemexponeringar än vad som nås vid klinisk användning. De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa.


Prekliniska data om den CFC-fria drivgasen HFA 227 från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Innehåll

Varje avgiven dos av Symbicort (som lämnar inhalatorn) innehåller: budesonid 160 mikrogram/puff och formoterolfumaratdihydrat 4,5 mikrogram/puff. Detta är ekvivalent med en uppmätt dos som innehåller budesonid 200 mikrogram/puff och formoterolfumaratdihydrat 6 mikrogram/puff. Symbicort innehåller även apafluran (HFA 227), povidon och makrogol 1000.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Budesonid

Miljörisk: Användning av budesonid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Budesonid är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Budesonid har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

PEC/PNEC = 0.011/8.6 = 0.0013

PEC/PNEC ≤ 0.1


Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration ( PEC)


PEC is based on following data and calculated using the equation outlined in the fass.se guidance (Ref 1):


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)


PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (Kg/year)= 70.8 kg total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS.

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (default, Ref 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default, Ref 1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)


PEC = 1.5 * 10-6 *70.8 * (100-0) = 0.011 µg/L


Metabolism and excretion

After oral inhalation budesonide undergoes an extensive degree (>90%) of biotransformation to metabolites of low corticosteroid activity on first passage through the liver. The activity of the major metabolites, 6β-hydroxy-budesonide and 16α-hydroxy-prednisolone, is less than 1% of the parent compound. The plasma elimination half-life is approximately 4 hours. No or trace amounts of unchanged drug were found in the urine after intravenous administration (Ref 2).


Only trace amounts of budesonide are excreted unchanged in the urine of patients. As such, environmental exposure of budesonide resulting from patient use is expected to be negligible; however the PEC does not take into consideration metabolism and therefore provides a worst-case exposure senario.


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Ecotoxicity Data

Study Type

Method

Result

Reference

Toxicity to green algae, Pseudokirchinella subcapitata, growth inhibition test

OECD 201

72 hour NOEC (growth rate) = 5.6 mg/L

72 hour LOEC (growth rate) = 8.6 mg/L

72 hour EC50 (growth rate) > 8.6 mg/L

72 hour NOEC (biomass) = 5.6 mg/L

72 hour LOEC (biomass) = 8.6 mg/L

72 hour EC50 (biomass) > 8.6 mg/L

3

Acute toxicity to the giant water flea, Daphnia magna

OECD 202

48 hour EC50 (immobility) >14 mg/L

4

Acute toxicity to Rainbow Trout, Oncorhynchus mykiss

OECD 203

96 hour LC50 (mortality) > 13 mg/L

5

NOEC No Observed Effect Concentration

LOEC Lowest Observed Effect Concentration

EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect

LC50 the concentration of the test substance that results in a 50% mortality


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

Short-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. For all three species, the EC50 values were greater than the highest test concentration and the limit of solubility of budesonide in the test medium. Therefore, to obtain a worst case PNEC value, the lowest limit of solubility of budesonide in the test media, reported for the algal study, is used. The PNEC is based on the lowest >EC50 value 8.6 mg/L (equivalent to 8600 µg/L) and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 6).


PNEC = 8600 /1000 = 8.6 μg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC = 0.011 µg/L

PNEC = 8.6 µg/L

PEC/PNEC = 1.3 x 10-3


The Pec/PNEC ratio is < 0.1 which justifies the phrase "Use of budesonide has been considered to result in insignificant environmental risk".


In Swedish: “Användning av budesonid har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data


Environmental Fate Data for Budesonide

Study Type

Method

Result

Reference

Aerobic biodegradation

OECD301E

Degradation after 7 days <8 %

Not readily biodegradable

7


Degradation


Biotic degradation

Budesonide is not biologically readily biodegradable (Ref 7). Since data from further degradation tests is lacking, the phrase ‘Budesonide is potentially persistent’ is used under the heading Biodegradation.

In Swedish: ”Läkemedlet är potentiellt persistent” under the heading ”Nedbrytning”.


Bioaccumulation

Budesonide is not ionisable within the environmentally relevant pH range. The Log octanol-water partition coefficient is 3.3, measured at pH 7.4. Since Log P < 4, budesonide has low potential to bioaccumulate and the phrase “Budesonide has low potential for bioaccumulation” is assigned.


In Swedish: Budesonid har låg potential att bioackumuleras” under the heading ’Bioackumulering’.


Physical Chemistry Data


Study Type

Method

Result

Reference

Solubility Water 

Unknown

14 mg/L at 25oC

8

Octanol-Water Partition Coefficient

Unknown

Log Kow = 3.3

 

References

  1. Fass.se (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se: Guidance for pharmaceutical companies https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf.pdf  

  2. Investigator’s Brochure. Drug Substance Budesonide/formoterol. Project Code D5890000000. Edition Number 9. Date 31 May 2016.

  3. Budesonide: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8078/B. May 2005.

  4. Budesonide: Acute toxicity to Daphnia magna. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8079/B. May 2005.

  5. Budesonide: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8080/B. May 2005.

  6. ECHA (European Chemicals Agency) 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm 

  7. Nedbrytbarhetsförhållanden för läkemedelssubstansen A002. Institutet för vatten- och luftvårdsforskning (IVL). IVL-rapport A92017. (Safety Assessment rapport SR99433-01).

  8. Budesonid - preformuleringsrapport. Report no. 83 – 014. Draco, Lund, Sweden. 1 February 1983.

Formoterol

Miljörisk: Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Formoterol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Formoterol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


PEC/PNEC = 0.00018 μg/L / 94 μg/L = 1.9 x 10-6 μg/L

PEC/PNEC = ≤ 0.1


Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)


The PEC is based on the following data:


PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)


A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2014, data from IMS Health. 

R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,

hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref.1)

(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).


A =  1.19 kg. This figure is based on the total amount of formoterol fumarate dihydrate sales figures from IMS for 2014.

R = 0


PEC = 1.5 * 10-6 * 1.19 * (100-0) = 0.00018 μg/L


Metabolism


The major part of the dose of formoterol is eliminated via metabolism. After inhalation 8-13% of the delivered dose (corresponding to 6-10% of the metered dose) of formoterol is excreted unmetabolised in the urine. Approximately 20% of an intravenous dose is excreted unchanged in the urine. (Ref.2)


Ecotoxicity data

Endpoint

Species

Common Name

Method

Time

Result

Ref

EbC50 - Based on Area under Growth Curve

Pseudokirchneriella subcapitata

Green Algae

OECD 201

72 h

46 mg/L

Note 1

3

NOEC - Based on Area under Growth Curve

15 mg/L

 Note 1

LOEC - Based on Area under Growth Curve

30 mg/L

Note 1

ErC50 - Based on Logarithmic Growth Rate

94 mg/L

Note 1

LOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

60 mg/L

Note 1

NOEC - Based on Logarithmic Growth Rate

30 mg/L

Note 1

EC50 – Based on Immobilisation

Daphnia magna

Giant Water Flea

OECD 202

48 h

114 mg/L Note 1

4

NOEC - Based on Immobilisation

55 mg/L

Note 1

LC50

Oncorhynchus mykiss

Rainbow Trout

OECD 203

96 h

>120 mg/L Note 1

5

NOEC - Based on Mortality & Symptoms of Toxicity

120 mg/L Note 1


PNEC (Predicted No Effect Concentration)


Short-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. Therefore, the PNEC is based on the acute toxicity to green algae (Pseudokirchneriella subcapitata), the most sensitive species, and an assessment factor of 1000 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref.6).


PNEC = 94000/1000 = 94 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC = 0.00018/ 94 = 1.9 x 10-6 μg/L, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of formoterol fumarate dihydrate has been considered to result in insignificant environmental risk”.


In Swedish: “Användning av formoterol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.


Environmental Fate Data

Endpoint

Method

Test Substance Concentration

Time

Result

Ref

Percentage DOC Removal

ISO 7827-1984 (E)

40 mg DOC/L

28 d

20.5 %

7

Distribution Coefficient Octanol Water

Shake flask

Note 2

-

-

Log D = 0.41 @ pH 7.4

8


Biodegradation


The aerobic biodegradability was determined in accordance with ISO 7827-1984 (E) (Ref.7), using the OECD guidelines’ criteria for ready biodegradation. According to the results, formoterol fumarate dihydrate is not readily biodegradable (loss of Dissolved Organic Carbon (DOC) < 70% after 28 days). Based on the data above (considering that no other data is available), the statement “Formoterol fumarate dihydrate is potentially persistent” has been assigned.


In Swedish: “Formoterol är potentiellt persistent” under the heading ‘Nedbrytning’.


Bioaccumulation

Log D = 0.41 at pH 7.4.

Formoterol fumarate dihydrate has no significant bioaccumulation potential, as indicated by the log D. Therefore the statement “Formoterol fumarate dihydrate has low potential for bioaccumulation” is used under the heading “Bioackumulering”.


In Swedish: “Formoterolfumaratdihydrat har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.


Physical Chemistry Data

Endpoint

Method

Test Conditions

Result

Ref

Dissociation Constant

Potentiometric titration

Note 2

-

pKa = 7.9 (Phenol)

8

Dissociation Constant

pKa = 9.2 (Amine)

Note 1: Concentrations were confirmed by analysis, and results expressed as nominal.

Note 2: This study predates current ERA regulatory requirements and may not have been undertaken to standardised test guidelines.


References

  1. [ECHA] European Chemicals Agency. February 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.16: Environmental exposure assessment (version 3.0)
    http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf


  2. Determination of absolute pulmonary bioavailability of formoterol when given via Turbuhaler® to healthy volunteers. Report No. 37-CR-3004. January 1995.


  3. Formoterol fumarate dihydrate: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Brixham Environmental Laboratory Report BL8081/B. May 2005.


  4. Formoterol fumarate dihydrate: Acute toxicity to Daphnia magna. Brixham Environmental Laboratory Report BL8082/B. May 2005.


  5. Formoterol fumarate dihydrate: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Brixham Environmental Laboratory Report BL8083/B. May 2005.


  6. ECHA, European Chemicals Agency. May 2008. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf


  7. Toxicon test report 59/93, “A026”. Toxicon, Landskrona, Sweden. 10 January 1994.


  8. AstraZeneca Safety Data Sheet; Formoterol fumarate dihydrate. January 2014.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Hållbarheten i öppnad förpackning är 3 månader.


Särskilda förvaringsanvisningar

För bästa resultat bör läkemedlet förvaras i rumstemperatur före användning. Får inte kylas eller frysas. Skyddas mot frost och direkt solljus.


Sätt tillbaka locket på munstycket ordentligt och knäpp på plats efter användning.


I likhet med de flesta inhalerade läkemedel i tryckbehållare, minskar behandlingseffekten av detta läkemedel när behållaren är kall. Detta läkemedel bör förvaras i rumstemperatur före användning. Behållaren innehåller en vätska under tryck. Får ej utsättas för temperaturer högre än 50 °C. Stick inte hål på behållaren. Behållaren får inte brytas isär, punkteras eller brännas. Detta gäller även när den verkar tom.

Förpackningsinformation

Inhalationsspray, suspension 160 mikrogram/4,5 mikrogram/puff Vit suspension i en aluminiumbehållare monterad i en röd inhalator med en grå skyddskåpa.
120 dos(er) spraybehållare, 454:-, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av