Viramune används i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av HIV-1-infektion hos ungdomar och barn från 3 år och uppåt, som kan svälja tabletter (se avsnitt Dosering).

Depottabletter är inte lämpliga till insättningsperioden på 14 dagar för patienter som börjar ta nevirapin. Andra nevirapin formuleringar som tabletter med omedelbar frisättning eller oral suspension bör användas (se avsnitt Dosering).

Den kliniska erfarenheten med Viramune härrör främst från kombinationsbehandling med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp (NRTI). Valet av fortsatt behandling efter Viramune ska baseras på klinisk erfarenhet och resistenstestning (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Återinsättning till patienter där behandlingen satts ut permanent på grund av svåra hudutslag, hudutslag med allmänpåverkan, överkänslighetsreaktioner eller klinisk hepatit orsakat av nevirapin.

Patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C) eller utgångsvärde för ASAT eller ALAT
> 5 gånger normalvärdet får inte behandlas förrän utgångsvärdet för ASAT/ALAT stabiliserats vid < 5 gånger normalvärdet.

Återinsättning till patienter som vid tidigare behandling med nevirapin hade ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet under nevirapinbehandling, och där förändringen i leverfunktion återkommer vid återinsättning av nevirapin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av (traditionellt) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risk för minskad plasmakoncentration och försämrad klinisk effekt av nevirapin (se avsnitt Interaktioner).

Viramune bör administreras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektioner.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av Viramune för patienter som påbörjar nevirapinbehandling är en tablett à 200 mg med omedelbar frisättning per dag under de första 14 dagarna (denna insättningsperiod ska användas eftersom det har visat sig att den leder till lägre frekvens hudutslag) och därefter en depottablett à 400 mg en gång per dag i kombination med minst två antiretrovirala läkemedel.

Patienter som behandlas med Viramune med omedelbart frisättning två gånger per dag:

Patienter som redan behandlas med Viramune med omedelbar frisättning två gånger per dag i kombination med andra antiretrovirala läkemedel kan byta till Viramune 400 mg depottabletter en gång per dag i kombination med andra antiretrovirala läkemedel utan insättningsperiod med Viramune med omedelbart frisättning.

Viramune ska kombineras med minst två andra antiretrovirala medel. Vid samtidig behandling bör tillverkarnas rekommendationer följas.

Om patienten upptäcker att en dos har missats inom 12 timmar efter att den skulle tagits, bör patienten ta den missade dosen så snart som möjligt. Om en dos missas och det har gått mer 12 timmar, bör patienten ta nästa dos vid den vanliga tiden.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar 3 år och äldre:

Enligt de pediatriska dosrekommendationerna kan Viramune 400 mg depottabletter också användas av barn och ungdomar som kan följa doseringsrekommendationen för vuxna, om de

• är > 8 år och väger 43,8 kg eller mer eller

• är < 8 år och väger 25 kg eller mer eller

• har en kroppsyta på 1,17 m² eller mer enligt Mostellers formel

Barn under tre år

Säkerheten och effekten av Viramune depottabletter hos barn under 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För patienter under 3 år och för alla andra ålders-, vikt- och BSA-grupper finns dosformen oral suspension med omedelbar frisättning tillgänglig (se respektive Produktresumé).

Överväganden vid dosering

Den totala dagsdosen ska inte överstiga 400 mg för någon patient under någon tidpunkt av behandlingen. Patienterna ska upplysas om vikten av att använda Viramune varje dag som förskrivet.

För patienter som får hudutslag vid under insättningsperioden på 14 dagar, ska behandling med Viramune depottabletter inte sättas in förrän utslagen försvunnit. Hudutslagen ska övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med Viramune med omedelbar frisättning ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sättas in p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Patienter som avbryter behandlingen med nevirapin under mer än 7 dagar, ska börja på nytt med den rekommenderade doseringen, efter en insättningsperiod på två veckor med Viramune med omedelbar frisättning.

Viss toxicitet fordrar att Viramunebehandlingen avbryts, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Äldre

Nevirapin har inte undersökts hos patienter över 65 år.

Nedsatt njurfunktion

För vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som kräver dialys rekommenderas en extra dos nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning efter varje dialysbehandling. Patienter med kreatininclearance ≥ 20 ml/min behöver inte denna dosjustering, se avsnitt Farmakokinetik. För pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med dialys rekommenderas att patienten får en extra dos Viramune oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, som motsvarar 50 % av den rekommenderade dagliga dosen av Viramune oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, som en hjälp att motverka effekten av dialys på nevirapinclearance. Viramune depottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion och Viramune med omedelbar frisättning bör användas.

Nedsatt leverfunktion

Nevirapin ska inte användas till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh C, se avsnitt Kontraindikationer). Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Viramune depottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och Viramune med omedelbar frisättning bör användas.

Administreringssätt

Depottabletterna ska tas med vätska, och ska inte krossas eller tuggas. Viramune kan tas med eller utan mat.

Viramune ska endast användas i kombination med minst två andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt Farmakodynamik).

Viramune ska inte användas som det enda aktiva antiretrovirala läkemedlet, då det har visat sig att monoterapi med ett antiretroviralt läkemedel leder till virusresistens.

Hudreaktioner

Svåra och livshotande hudreaktioner, inklusive dödsfall, har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, huvudsakligen under de första 6 veckornas behandling. Hudreaktionerna har inkluderat fall av Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och överkänslighetsreaktioner karakteriserade av hudutslag, allmänpåverkan och påverkan på inre organ. Patienterna ska följas noggrant under de första 18 veckornas behandling. Patienterna ska även följas noga om isolerade hudutslag förekommer. Behandlingen med nevirapin måste avbrytas hos patienter som utvecklar svåra hudutslag eller hudutslag med allmänpåverkan (som feber, hudblåsor, munsår, konjunktivit, ansiktsödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla) inklusive Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Nevirapin måste sättas ut och ska ej återinsättas hos patienter som uppvisar överkänslighetsreaktioner (karaktäriserade av hudutslag samt allmänpåverkan, samt visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan) se avsnitt Varningar och försiktighet.

Tillförsel av Viramune i högre dos än rekommendationen ovan kan leda till mer frekventa och allvarligare hudreaktioner, t ex Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av Viramune.

Samtidig tillförsel av prednison (40 mg/dag under de första 14 dagarnas behandling med Viramune med omedelbar frisättning) har icke visats leda till minskad incidens nevirapinrelaterade hudutslag, och kan vara relaterat till en ökad incidens och allvarlighetsgrad av hudutslag under de första 6 veckornas behandling med nevirapin.

Vissa riskfaktorer för att utveckla allvarliga hudreaktioner har identifierats, bl. a bristande följsamhet när det gäller den initiala doseringen under insättningsperioden och lång fördröjning mellan de första symtomen och kontakt med läkare. För kvinnor förefaller risken större än för män att utveckla hudutslag, vare sig de behandlas med nevirapin eller får behandling som inte innehåller nevirapin.

Patienten bör informeras om att en allvarlig biverkan av nevirapin är hudutslag. De bör rådas att snabbt ta kontakt med sin läkare om de får någon form av hudutslag och undvika dröjsmål mellan de första symtomen och kontakt med läkare. De flesta hudutslag som förekommer vid behandling med nevirapin uppträder under de första 6 veckornas behandling. Patienten ska därför noga följas beträffande förekomst av hudutslag under den perioden.

Patienten bör informeras om att de inte ska påbörja behandling med depottabletter förrän alla hudutslag som uppträdde under insättningsperioden på 14 dagar med Viramune med omedelbar frisättning har försvunnit. Doseringen en gång dagligen med Viramune med omedelbar frisättning ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sökas p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Leverreaktioner

Svår eller livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit, har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann monitorering. Risken för leverbiverkningar är störst under de första 6 veckornas behandling. Risken kvarstår dock även efter denna period och monitorering ska därför genomföras med täta intervall under hela behandlingen.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av nevirapin.

Ökade nivåer av ASAT och ALAT ≥2,5 gånger normalvärdet och/eller samtidig infektion med hepatit B och/eller C vid påbörjad antiretroviral behandling är generellt relaterat till ökad risk för leverbiverkningar under antiretroviral behandling, inklusive behandling som innefattar nevirapin.

Kvinnligt kön och förhöjt antal CD4-celler vid insättning av nevirapin till ej tidigare behandlade patienter är förknippat med större risk för leverbiverkningar. I en retrospektiv analys av poolade kliniska studier med Viramune tabletter med omedelbar frisättning hade kvinnor tre gånger högre risk än män för symtomatiska leverbiverkningar, ofta associerade med hudutslag (5,8 % resp. 2,2 %). Ej tidigare behandlade patienter oavsett kön med detekterbart HIV-1 RNA i plasma och med höga CD4-värden när behandlingen med nevirapin påbörjades hade högre risk för symtomatiska leverbiverkningar med nevirapin. Patienter med plasma HIV-1 virusmängd på 50 kopior/ml eller mer, kvinnor med CD4-värden > 250 celler/mm³ hade 12 gånger högre risk för symtomatiska leverbiverkningar jämfört med kvinnor med CD4-värden < 250 celler/mm³ (11,0% resp. 0,9 %). En ökad risk observerades hos män med detekterbart HIV-1 RNA i plasma och med CD4-värden > 400 celler/mm³ (6,3 % jämfört med 1,2 % för män med CD4-värden < 400 celler/mm³). Denna ökade risk för toxicitet baserad på CD-4 nivå har inte setts hos patienter med ej detekterbar (dvs. < 50 kopior/ml) virusmängd i plasma.

Patienter ska informeras om att leverreaktioner är en av de allvarliga biverkningarna med nevirapin, vilket kräver noggrann kontroll under de första 18 veckorna. De ska informeras om att symtom som tyder på hepatit ska föranleda utsättning av nevirapin och att de omedelbart ska söka läkare bl. a för kontroll av leverprover.

Levermonitorering

Laboratorieundersökningar inklusive leverfunktionsprov ska göras före behandling med nevirapin och med lämpliga intervall under behandlingen.

Avvikande leverfunktionsvärden har rapporterats under behandling med nevirapin, vissa under de första veckornas behandling.

Asymtomatisk ökning av leverenzymer har ofta beskrivits och utgör inte nödvändigtvis en kontraindikation för användning av nevirapin. Asymtomatisk ökning av gamma-GT utgör inte någon kontraindikation för fortsatt behandling.

Kontroll av leverfunktionen ska ske varannan vecka under de första 2 månadernas behandling, efter 3 månaders behandling och därefter regelbundet. Kontroller bör genomföras om patienten har symtom som tyder på hepatit och/eller överkänslighet.

För patienter som redan står på en regim med Viramune med omedelbar frisättning två gånger per dag, som byter till Viramune depottabletter en gång per dag, behöver inte monitoreringschemat ändras.

Om ASAT eller ALAT är ≥2,5 gånger normalvärdet före eller under behandlingen bör leverfunktionsvärdena undersökas med tätare intervall i samband med de ordinarie läkarbesöken. Nevirapin får inte ges till patienter med utgångsvärde för ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet förrän utgångsvärdet ASAT/ALAT har stabiliserats vid
< 5 gånger normalvärdet (se avsnitt Kontraindikationer).

Leversjukdomar

Säkerhet och effekt för Viramune har inte fastställts hos patienter med signifikant underliggande leversjukdom. Viramune är kontraindicerat hos patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C, se avsnitt Kontraindikationer). Farmakokinetiska studier tyder på att försiktighet bör iakttagas när nevirapin ges till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Patienter med kronisk hepatit B eller C, som behandlas med kombinerad antiretroviral terapi har förhöjd risk för svåra eller potentiellt fatala leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med befintlig nedsättning av leverfunktionen, inklusive kronisk aktiv hepatit, har ökad frekvens leverfunktionsstörningar under antiretroviral kombinationsbehandling och ska monitoreras enligt gällande praxis. Om det finns tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter, bör man överväga att avbryta eller sätta ut behandlingen.

Andra varningar

Postexpositionsprofylax: Svår levertoxicitet, såsom transplantationskrävande leverinsufficiens, har rapporterats hos personer utan HIV-infektion, som fått upprepade Viramunedoser som postexpositionsprofylax (PEP), en ej godkänd indikation. Användning av Viramune för PEP har inte utvärderats i någon specifik studie, detta gäller särskilt frågan om behandlingens duration. Från denna användning avrådes därför bestämt.

Kombinationsbehandling med nevirapin botar inte HIV-1-infektionen. Patienten kan fortsätta uppleva sjukdomssymtom som är förbundna med avancerad HIV-1-infektion, även opportunistiska infektioner.

Hormonella antikonceptionsmedel, frånsett depo-medroxiprogesteronacetat (DMPA), ska inte användas som enda antikonceptionsmetod av kvinnor som behandlas med Viramune, eftersom nevirapin kan sänka plasmakoncentrationen av dessa läkemedel. Av detta skäl rekommenderas barriärantikonception (t ex kondom). I de fall postmenopausal hormonbehandling används under behandling med nevirapin, bör dess terapeutiska effekt följas.

Vikt och metabola parametrar:

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har Viramune förknippats med ökat HDL-kolesterol och en genomgående förbättring av kvoten total kolesterol och HDL-kolesterol. Eftersom specifika studier saknas är dock den kliniska betydelsen av detta okänd. Dock har Viramune inte visats orsaka glukosstörningar.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Tillgängliga farmakokinetiska data tyder på att samtidig behandling med rifampicin och nevirapin bör undvikas. Dessutom ska följande kombinationer med Viramune undvikas; efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (i kombination med kobicistat), atazanavir (i kombination med ritonavir), fosamprenavir (om inte samtidig behandling med lågdos ritonavir) (se avsnitt Interaktioner).

Granulocytopeni är vanligen associerad med zidovudin. Patienter som får nevirapin och zidovudin samtidigt och särskilt pediatriska patienter och patienter som får högre doser zidovudin eller patienter med dålig benmärgsreserv, i synnerhet de med framskriden HIV-sjukdom, har en ökad risk för granulocytopeni. Hos dessa patienter bör hematologiska parametrar följas noggrant.

Laktos: Viramune depottabletter innehåller 400 mg laktos per maximal rekommenderad daglig dos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

En del patienter har rapporterat att det förekommit rester i avföringen som sett ut som intakta tabletter. Baserat på än så länge tillgängliga data, så har inte detta visat sig ha någon påverkan på den kliniska effekten.

Följande data har tagits fram med Viramune tabletter med omedelbar frisättning, men de förväntas gälla alla beredningsformer.

Nevirapin är en inducerare av CYP3A och potentiellt av CYP2B6, med maximal induktion inom 2-4 veckor efter att behandlingen med flera doser per dag påbörjats.

Hos substanser som metaboliseras på detta sätt kan plasmakoncentrationen minska vid samtidig tillförsel av nevirapin. Därför rekommenderas noggrann monitorering av den terapeutiska effekten när läkemedel som metaboliseras av P450 används tillsammans med nevirapin.

Absorptionen av nevirapin påverkas inte av föda, antacida eller läkemedel som innehåller alkaliska buffertsystem.

Interaktionsdata presenteras som geometriskt medelvärde med 90 % konfidensintervall (90 % KI), när dessa data fanns tillgängliga. EF = ej fastställd ↑ = ökning, ↓ = minskning, ↔ = ingen ändring

Annan information:

Nevirapinmetaboliter: Studier av humana levermikrosomer visar att bildningen av hydroxylerade metaboliter av nevirapin ej påverkas av dapson, rifabutin, rifampicin och trimetoprim/sulfametoxazol. Ketokonazol och erytromycin leder till en signifikant minskning av hydroxylerade nevirapinmetaboliter.

Tillgängliga data från gravida kvinnor indikerar inte någon missbildande toxicitet eller fetal/neonatal toxicitet. I dagsläget finns inga ytterligare epidemiologiska data. Inga teratogena effekter har noterats i reproduktionsstudier med dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Förskrivning av nevirapin till gravida kvinnor ska ske med försiktighet (se avsnitt Varningar och försiktighet). Då hepatotoxicitet är vanligare hos kvinnor med mer än 250 CD4-celler/mm³ med detekterbart HIV-1 RNA i plasma (50 eller fler kopior/ml), ska detta tas med i övervägandet vid beslut om terapi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det finns inte tillräckligt med evidens för att bekräfta att ökad risk för toxicitet inte föreligger för gravida kvinnor vid icke detekterbar virusmängd (mindre än 50 HIV-1 kopior/ml i plasma) och mer än 250 CD4-celler/mm³ vilket har observerats för tidigare behandlade kvinnor som sätts in på nevirapin. Alla randomiserade studier som har studerat detta exkluderade specifikt gravida kvinnor och gravida kvinnor var underrepresenterade i både kohortstudier och metaanalyser.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Nedsatt fertilitet har observerats i råtta i reproduktionstoxikologiska studier.

Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder bör inte använda orala antikonceptionsmedel som enda preventivmedel, eftersom nevirapin kan reducera plasmakoncentrationen av dessa läkemedel, (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Det finns inga specifika studier om förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att biverkningar såsom utmattning kan förekomma under behandling med nevirapin. Därför ska försiktighet rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner. Om patienterna upplever utmattning ska de undvika potentiellt riskabla uppgifter som att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som oftast rapporterats med Viramune depottabletter hos behandlingsnaiva patienter (inklusive insättningsperioden med omedelbar frisättning) i den kliniska studien 1100.1486 (VERxVE) var är hudutslag, illamående, avvikande leverfunktionsvärden, huvudvärk, utmattning, hepatit, buksmärtor, diarré och feber. Det förekom inga nya biverkningar med Viramune depottabletter som inte tidigare identifierats med Viramune tabletter med omedelbar frisättning eller med oral suspension.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, som kan vara kausalt relaterade till administrering av Viramune depottabletter, har rapporterats. Frekvenserna nedan baseras på rådata för incidensen av biverkningar observerade med Viramune med omedelbar frisättning (insättningsperioden, Tabell 1) och Viramune depottabletter (randomiserad fas/underhållsbehandling, tabell 2) från studie 1100.1486 med 1 068 patienter exponerade för Viramune med en bakgrundsbehandling av tenofovir/emtricitabin.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1: Insättningsperiod med Viramune med omedelbar frisättning

Tabell 2: Underhållsbehandling med Viramune depottabletter

Beskrivning av vissa biverkningar

Följande biverkningar har identifierats i andra nevirapinstudier eller genom uppföljning efter marknadsintroduktion, men har inte observerats i den randomiserade, kontrollerade kliniska studien 1100.1486.

Då granulocytopeni, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, anafylaktisk reaktion, gulsot, fulminant hepatit (som kan vara fatal), urtikaria, minskat blodfosfor och ökat blodtryck under insättningsfasen av Viramune i beredningsformer med omedelbar frisättning inte har setts i studie 1100.1486, har frekvensen uppskattats genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter exponerade för nevirapin med omedelbar frisättning under insättningsperioden av den randomiserade kliniska studien 1100.1468 (n= 1 068).

Följaktligen har frekvens för anemi, granulocytopeni, anafylaktisk reaktion, gulsot, Stevens-Johnsons syndrom/ toxisk epidermal nekrolys (som kan vara fatal), angioödem, minskat blodfosfor och ökat blodtryck under underhållsbehandling med Viramune depottabletter, som inte setts i studie 1100.1486, uppskattats genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter exponerade för nevirapin depottabletter under underhållsbehandlingsfasen i den randomiserade kliniska studien 1100.1486 (n= 505).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Följande biverkningar har också rapporterats när nevirapin har använts i kombination med andra antiretrovirala medel: pankreatit, perifer neuropati och trombocytopeni. Dessa biverkningar är vanligt förekommande vid behandling med andra antiretrovirala medel och kan förväntas förekomma när nevirapin används i kombination med andra medel. Det är dock osannolikt att dessa biverkningar beror på nevirapinbehandlingen. Hepato-renalt syndrom har rapporterats i sällsynta fall.

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan vävnad

Den vanligaste biverkan av nevirapin är hudutslag. Hudutslagen är vanligen milda till måttliga, makulopapulära erytematösa huderuptioner, med eller utan pruritus, lokaliserade till bålen, ansiktet och extremiteterna. Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, angioödem och urtikaria) har rapporterats. Hudutslag förekommer enbart eller i samband med läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom karaktäriserad av hudutslag och samtidig allmänpåverkan som feber, artralgi, myalgi och lymfadenopati, visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan.

Svåra och livshotande hudreaktioner har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, t ex Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Fatala fall av SJS, TEN och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom har rapporterats. Huvuddelen av de svåra hudreaktionerna inträffade under de första 6 veckornas behandling. Några patienter krävde inläggning på sjukhus och en av dem måste opereras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I studie 1100.1486 (VERxVE) fick patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala läkemedel en insättningsbehandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning en gång per dag under 14 dagar (n=1 068). Därefter randomiserades de till behandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller Viramune 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Säkerhetsdata inkluderade alla patientbesök tills den sista patienten fullbordat 144 veckor i studien. Detta inkluderar också säkerhetsdata från patientbesök i den efterföljande öppna post-vecka 144 förlängningen (där patienter oberoende av behandlingsgrupp kunde ingå, vilka hade fullbordat den 144 veckor blindade perioden). Svåra eller livshotande hudutslag som ansågs relaterade till behandling med nevirapin förekom hos 1,1 % av patienterna under insättningsfasen med Viramune med omedelbar frisättning. Svåra hudutslag förekom hos 1,4 % resp. 0,2 % med Viramune med omedelbar frisättning resp. Viramune depottabletter under den randomiserade perioden. Inga livshotande (grad 4) hudutslag som ansågs relaterade till Viramune rapporterades under den randomiserade perioden av den här studien. Sex fall av Stevens-Johnsons syndrom rapporterades i studien; alla utom ett inträffade under de första 30 dagarnas behandling med nevirapin.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) inkluderades patienter som behandlats med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen under minst 18 veckor. Patienterna randomiserades till behandling med antingen Viramune 400 mg depottabletter en gång per dag (n=295) eller fortsatt behandling med Viramune med omedelbar frisättning (n=148). I denna studie observerades inga hudutslag av grad
3 eller 4 i någon av behandlingsgrupperna.

Lever och gallvägar

De avvikelser som oftast sågs i laboratorietester var förhöjda leverfunktionsprover, inklusive ASAT, ALAT, gamma-GT, totalbilirubin och alkaliska fosfataser. Asymtomatiska förhöjningar av gamma-GT-nivåer var de oftast förekommande. Fall av gulsot har rapporterats. Fall av hepatit (svår och livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit) har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. Den bästa prediktorn för en allvarlig leverpåverkan var förhöjda leverfunktionsprover före behandling. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann uppföljning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I studie 1100.1486 (VERxVE) fick patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala läkemedel en insättningsbehandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning en gång per dag under 14 dagar. Därefter randomiserades patienterna till behandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller Viramune 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Patienterna som inkluderades hade CD4-värden <250/mm³ hos kvinnor och >400/mm³ hos män. Data beträffande potentiella symtom på hepatiska händelser samlades prospektivt under studien. Säkerhetsdata inkluderade alla patientbesök tills den sista patienten fullbordat studievecka 144. Incidensen av symtomatiska leverhändelser under insättningsfasen med Viramune med omedelbar frisättning var 0,5 %. Efter insättningsperioden var incidensen symtomatiska leverhändelser 2,4 % i gruppen med Viramune med omedelbar frisättning och 1,6 % i gruppen Viramune depottabletter. Totalt var incidensen leverbiverkningar jämförbar mellan män och kvinnor som enrollerades i VERxVE.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) observerades inga leverbiverkningar av grad 3 eller 4 i någon av behandlingsgrupperna.

Pediatrisk population

Baserat på kliniska studier med 361 pediatriska patienter, varav huvuddelen fick kombinationsbehandling med zidovudin och/eller didanosin, var de vanligen rapporterade biverkningarna, som var relaterade till nevirapin med omedelbar frisättning - tabletter och oral suspension, likartad som för vuxna. Granulocytopeni var vanligare hos barn. I en öppen klinisk studie (ACTG 180) bedömdes granulocytopeni som läkemedelsrelaterat hos 5/37 (13,5%) av patienterna. I ACTG 245, en dubbel-blind placebo-kontrollerad studie, var frekvensen allvarlig läkemedelsrelaterad granulocytopeni 5/305 (1,6 %). Enstaka fall av Stevens-Johnsons syndrom eller Stevens-Johnsons/toxisk epidermal nekrolys syndrom har rapporterats i denna patientgrupp.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inte någon känd antidot som kan användas vid överdos av nevirapin. Fall av överdosering av Viramune med omedelbar frisättning har rapporterats i doser från 800 till 6000 mg per dag i upp till 15 dagar. Patienter har drabbats av ödem, erythema nodosum, trötthet, feber, huvudvärk, sömnlöshet, illamående, lunginfiltrat, hudutslag, yrsel, kräkningar, förhöjda transaminaser och viktnedgång. Alla dessa effekter avtog när behandling med nevirapin avbröts.

Pediatrisk population

Ett fall av massiv överdos av misstag till nyfödd har rapporterats. Den intagna dosen var 40 gånger den rekommenderade dosen 2 mg/kg/dag. Mild neutropeni och hyperlaktatemi observerades. Dessa symtom försvann av sig själva inom en vecka utan några kliniska komplikationer. Ett år efter händelsen var barnets utveckling fortsatt normal.

Verkningsmekanism

Nevirapin är en NNRTI av HIV-1. Nevirapin är en icke-kompetitiv hämmare av HIV-1 omvänt transkriptas, men har inte någon biologiskt signifikant hämmande effekt på HIV-2 omvänt transkriptas eller på eukaryota DNA polymeras α, β, γ eller δ.

Antiviral aktivitet in vitro

Nevirapin har ett EC₅₀-värde (median, 50 % hämmande koncentration) på 63 nM mot ett antal grupp M HIV-1 isolat från clade A, B, C, D, F, G och H och cirkulerande rekombinanta former (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG och CRF12_BF som replikerade i humana embryonala njur 293 celler. I ett urval av 2923 kliniska isolat, huvudsakligen av subtyp B HIV-1, var medelvärdet för EC₅₀ 90 nM. Liknande EC₅₀-värden uppnåddes när den antivirala aktiviteten av nevirapin mättes i mononukleära celler i perifert blod, makrofager som härstammar från monocyter eller lymfoblastoida cellinjer. Nevirapin har ingen antiviral aktivitet i cellkultur gentemot grupp O HIV-1 isolat eller HIV-2 isolat.

Nevirapin i kombination med efavirenz uppvisade en starkt antagonistisk anti-HIV-1-aktivitet in vitro (se avsnitt Interaktioner) och hade additiv effekt till antagonismen av proteashämmaren ritonavir eller fusionshämmaren enfuvirtid. Nevirapin uppvisade additiv till synergistisk anti-HIV-1 aktivitet i kombination med proteashämmarna amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir och tipranavir och NRTI abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir och zidovudin. Anti-HIV-1-aktiviteten av nevirapin motverkades av anti-HBV-läkemedlet adefovir och anti-HCV-läkemedlet ribavirin in vitro.

Resistens

Isolerade HIV-1-celler med minskad mottaglighet (100 - 250 gånger) för nevirapin utvecklas i cellkultur. Genotypiska analyser visade mutationer i HIV-1 RT-genen Y18C och/eller V106A beroende på vilken virusstam och cellinje som användes. Tiden till framträdande av nevirapinresistens i cellkulturen ändrades inte när urvalet inkluderade nevirapin i kombination med flera andra NNRTI.

Vid genotypisk analys av isolat från antiretroviralt naiva patienter med virologisk svikt (n=71) som fick nevirapin en gång dagligen (n=25) eller två gånger dagligen (n=46) i kombination med lamivudin och stavudin under 48 veckor uppvisade isolaten från 8/25 resp. 23/46 patienter, en eller flera av följande NNRTI resistensassocierade substitutioner:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L och M230L.

Genotypisk analys genomfördes på isolat från 86 antiretroviralt naiva patienter, som avbröt VERxVE-studien (1100.1486) efter virologisk svikt (rebound, partiellt svar) eller biverkningar eller som hade en övergående ökning av virusmängden under hela studien. Analysen av dessa prov från patienter som fick Viramune med omedelbar frisättning två gånger per dag eller Viramune depottabletter en gång per dag i kombination med tenofovir och emtricitabin, visade att isolat från 50 patienter innehåll resistensmutationer förväntade med en nevirapinbaserad regim. Av dessa 50 patienter, utvecklade 28 resistens mot efavirenz och 39 utvecklade resistens mot etravirin (den vanligaste utvecklade resistensmutationen var Y181C). Det var ingen skillnad mellan beredningsformerna (omedelbar frisättning två gånger dagligen eller depottabletter en gång dagligen).

De mutationer som observerades vid svikt var de som förväntas med en nevirapinbaserad regim. Två nya substitutioner i kodon som tidigare associerats med nevirapinresistens observerades: en patient med Y181I i gruppen som fick Viramune depottabletter och en patient med Y188N i gruppen som fick Viramune med omedelbar frisättning; resistens mot nevirapin bekräftades genom fenotypanalys.

Korsresistens

Snabb utveckling av HIV-stammar som är korsresistenta mot NNRTI har observerats in vitro. Korsresistens mot efavirenz kan väntas efter virologisk svikt med nevirapin.

Beroende på resultaten av resistenstestningen, kan en etravirininnehållande behandling användas därefter. Korsresistens mellan nevirapin och antingen HIV proteashämmare, HIV integrashämmare eller HIV inträdeshämmare är osannolik eftersom målenzymen är olika. På samma sätt är potentialen för korsresistens mellan nevirapin och NRTI låg då molekylerna har olika bindningsställen på det omvända transkriptaset.

Kliniska resultat

Behandling med Viramune har utvärderats både hos behandlingsnaiva patienter och hos patienter med tidigare behandlingserfarenhet.

Kliniska studier med depottabletter

Den kliniska effekten av Viramune depottabletter baseras på 48-veckors-data från en randomiserad, dubbel-blind, double-dummy fas 3-studie (VERxVE-studie 1100.1486) med behandlingsnaiva patienter och på 24-veckors-data från en randomiserad öppen studie med byte från Viramune med omedelbar frisättning två gånger dagligen till Viramune depottabletter en gång dagligen (TRANxITION - studie 1100.1526).

Behandlingsnaiva patienter

VERxVE (studie1100.1486) är en fas 3-studie i vilken behandlingsnaiva patienter fick Viramune 200 mg med omedelbar frisättning en gång dagligen under 14 dagar. Därefter randomiserades patienterna till behandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller Viramune 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Randomiseringen stratifierades genom screening av HIV-1 RNA-nivån (≤ 100 000 kopior/ml och > 100 000 kopior/ml). Ett urval av demografiska och baseline karakteristika visas i tabell 1.

Tabell 1: Demografiska och baseline sjukdomskarakteristika i studie1100.1486

* Inkluderar 2 patienter som randomiserades, men aldrig fick blindade läkemedel.

** Inkluderar amerikanska indianer/infödda Alaskabor och öbor från Hawaii/Stilla havsområdet.

Tabell 2 beskriver resultatet vecka 48 i VERxVE-studien (1100.1486). Resultatet inkluderar alla patienter som randomiserades efter insättningsperioden med Viramune med omedelbar frisättning under 14 dagar och som fick minst en dos av de blindade läkemedlen.

Tabell 2: Resultat vecka 48 i studie 1100.1486*

* Inkluderar patienter som fick minst en dos av blindad studiemedicinering efter randomisering. Patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden har exkluderats.

** Inkluderar patienter förlorade från uppföljning, återtaget medgivande till deltagande i studien, brist på compliance, brist på effekt, graviditet mm.

Vecka 48 var den genomsnittliga förändringen från baseline i antal CD4-celler 184 celler/mm³ resp.197 celler/mm³ i de grupper som fick Viramune med omedelbar frisättning resp. Viramune depottabletter.

Tabell 3 visar resultatet efter 48 veckor i studie 1100.1486 (efter randomisering) jämfört med virusmängd vid baseline.

Tabell 3: Resultat efter 48 veckor i studie 1100.1486 enligt baseline viralmängd*

* Inkluderar patienter som fick minst en dos av blindat läkemedel efter randomisering. Patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden har exkluderats.

** Baseras på Cochrans statistik med kontinuitetskorrigering för beräkningen av varians.

Den totala procenten som svarar på behandlingen som observerades i studie 1100.1486 (inklusive insättningsperioden), oberoende av formulering är 793/1 068 = 74,3%. Nämnaren 1 068 inkluderar 55 patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden och två patienter som randomiserades, men aldrig behandlades med den randomiserade dosen. Täljaren 793 är det antal patienter som svarade på behandlingen vecka 48 (384 från gruppen med omedelbar frisättning och 409 från gruppen med depottabletter).

Lipider, Förändring från baseline

Ändringar från baseline i lipider vid fasta visas i tabell 4.

Tabell 4: Sammanfattning av laboratoriedata på lipider vid baseline (screening)
 och vecka 48 - studie 1100.1486

* Procentuell ändring är medianen av förändringar inom-patienten från patienter med data både från baseline och efter 48 veckor. Det är inte en enkel differens mellan värdet vid baseline och 48 veckor.

Patienter som byter från Viramune med omedelbar frisättning till Viramune depottabletter

TRANxITION (studie 1100.1526) är en fas 3-studie för att utvärdera säkerhet och antiviral aktivitet hos patienter som byter från Viramune med omedelbar frisättning till Viramune depottabletter. I denna öppna studie inkluderades 443 patienter som redan behandlades med en antiviral regim som innehöll Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag och med HIV-1 RNA < 50 kopior/ml. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till Viramune 400 mg depottabletter en gång per dag eller Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag. Ungefär hälften av patienterna hade tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling, de övriga fick abakavirsulfat + lamivudin eller zidovudin + lamivudin. Ungefär hälften av patienterna hade behandlats med Viramune med omedelbar frisättning under minst 3 år innan de inkluderades i studie 1100.1526.

24 veckor efter randomiseringen i TRANxITION-studien bibehölls HIV-1 RNA < 50 kopior/ml hos 92,6% av patienterna på Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen och hos 93.6% av patienterna på Viramune 400 mg depottabletter en gång dagligen.

Pediatrisk population

Resultatet av en 48-veckors analys av studien BI 1100.1368, som genomfördes i Sydafrika, bekräftade att nevirapindoseringarna 4/7 mg/kg och 150 mg/m² tolererades väl och var effektiva vid behandling av antiretroviralt naiva pediatriska patienter. En markant procentuell förbättring av CD4-celler observerades i båda dosgrupperna vecka 48. Båda dosregimerna reducerade effektivt mängden virus. I denna studie under 48 veckor observerades inga oväntade säkerhetsfynd i någon av dosgrupperna.

Absorption

Farmakokinetiken av nevirapin har studerats i en studie (studie 1100.1485) med engångsdosering av Viramune depottabletter till 17 friska frivilliga försökspersoner. Den relativa biotillgängligheten av nevirapin 400 mg depottabletter jämfört med två 200 mg tabletter med omedelbar frisättning, var ca 75 %. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen var 2060 ng/ml uppmätt i genomsnitt 24,5 timmar efter administrering av 400 mg Viramune depottabletter.

Farmakokinetiken för Viramune depottabletter har också studerats i en studie (studie 1100.1489) med upprepad dosering till 24 HIV-1 infekterade patienter som bytte från långvarig behandling med Viramune tabletter med omedelbar frisättning till Viramune depottabletter. AUC_0-24,ss och C_min,ss för nevirapin vid fasta efter 19 dagars administrering av Viramune 400 mg depottabletter en gång per dag uppmättes till ca 80 % resp. 90 % av AUC_0-24,ss och C_min,ss uppmätt när patienterna behandlades med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag. Geometriskt medelvärde för nevirapin C_min,ss var 2770 ng/ml.

När Viramune depottabletter gavs tillsammans med en måltid med högt fettinnehåll, var nevirapin AUC_0-24,ss och C_min,ss ca 94 % resp. 98 % av AUC_0-24,ss och C_min,ss när patienter fick Viramune med omedelbar frisättning. Skillnaden i farmakokinetiken för nevirapin som observerades när Viramune depottabletter ges vid fasta eller efter intag av mat anses inte kliniskt relevant. Viramune depottabletter kan tas med eller utan mat.

En del patienter har rapporterat att det förekommit rester i avföringen som sett ut som intakta tabletter. Baserat på än så länge tillgängliga data, så har inte detta visat sig ha någon påverkan på den kliniska effekten.

Distribution

Nevirapin är en lipofil substans och förekommer huvudsakligen i icke joniserad form vid fysiologiskt pH. Efter intravenös tillförsel till friska vuxna, var distributionsvolymen (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, vilket tyder på att nevirapin har en omfattande distribution hos människa. Nevirapin passerar till placenta och återfinns i bröstmjölk. Proteinbindningen är 60 % vid en plasmakoncentration av 1-10 µg/ml. Koncentrationen av nevira­pin i human cerebrospinalvätska (n = 6) var 45 (± 5 %) av koncentrationen i plasma, vilket motsvarar den fraktion som inte binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

In vivo-studier hos människa och in vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att nevirapin genomgår en omfattande biotransformation via cytokrom P450-katalyserad (oxidativ) metabolism till flera hydroxylerade metaboliter. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att den oxidativa metabolismen av nevirapin främst medieras av cytokrom P450 isoenzymer från CYP3A-familjen, även om andra isoenzymer kan spela en mindre roll. I en massbalans/utsöndringsstudie med 8 friska manliga försökspersoner gavs 200 mg nevirapin 2 gånger dagligen tills steady state uppnåtts och därefter 50 mg 14C-nevirapin i engångsdos. Av den radioaktivt märkta dosen återfanns 91,4 ± 10,5%, varav huvuddelen återfanns i urin (81,3 ± 11,3%), vilket är den främsta utsöndringsvägen jämfört med faeces (10,1 ± 1,5 %). Mer än 80 % av radioaktiviteten i urin härrörde från glukuronidkonjugat av hydroxylerade metaboliter. De främsta vägarna för metabolisering och utsöndring hos människa är således cytokrom P450-metabolism, glukuronidkonjugering och utsöndring av glukuroniderade metaboliter i urinen. Endast en liten fraktion, < 5 %, av radioaktiviteten i urinen bestod av modersubstansen motsvarande < 3 % av totaldosen, vilket visar att renal utsöndring av modersubstansen spelar en obetydlig roll för eliminationen.

Nevirapin har visats kunna inducera de metabola cytokrom P450-enzymerna i levern. Farmakokinetiska karaktäristika för autoinduktionen är en ökning på ca 1,5-2 gånger av "apparent oral clearance" av nevirapin vid jämförelse mellan engångsdosering och 2-4 veckors behandling med 200-400 mg dagligen. Autoinduktion leder också till motsvarande minskning av den terminala plasmahalveringstiden av nevirapin från ca 45 timmar efter en engångsdos till ca 25-30 timmar efter upprepad dosering med 200-400 mg per dag.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för nevirapin efter engångsdos med omedelbar frisättning har jämförts hos 23 patienter med antingen lätt (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), måttlig (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) eller kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min), njurinsufficiens eller terminal njursjukdom (ESRD) som kräver dialys samt
8 patienter med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min). Nedsatt njurfunktion (lätt, måttligt och kraftigt) ledde inte till någon signifikant ändring av farmakokinetiken för nevirapin. Hos patienterna med dialyskrävande ESRD fann man AUC för nevirapin reducerat med 43,5% under en veckas administrering. Dessutom sågs ackumulering av nevirapins hydroximetaboliter i plasma. Resultatet antyder att nevirapindoseringen för vuxna kan ökas med ytterligare en 200 mg tablett med omedelbar frisättning för varje dialysbehandling för att kompensera för effekterna på clearance av nevirapin. För patienter med CLcr ≥ 20 mg/min behövs ingen justering av nevirapindosen. Till barn och ungdomar med nedsatt njurfunktion, som genomgår dialys rekommenderas att ge patienterna ytterligare en dos Viramune oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, motsvarande 50 % den dagliga dosen, som en hjälp att motverka effekten av dialys på nevirapinclearance. Viramune depottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion och Viramune med omedelbar frisättning bör användas.

Nedsatt leverfunktion

I en steady state-studie jämfördes 46 patienter med:

mild (n=17: Ishak score 1-2),

måttlig (n=20; Ishak score 3-4),

eller svår (n=9; Ishak score 5-6, Child-Pugh A hos 8 patienter, för 1 patient användes inte Child-Pugh score)

leverfibros användes som mått på nedsatt leverfunktion.

Patienterna i studien fick antiretroviral behandling med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen under minst 6 veckor före provtagning för den farmakokinetiska studien. Mediantiden för behandlingen var 3,4 år. I denna studie ändrades inte dispositionskinetiken av nevirapin eller dess fem oxidativa metaboliter vid upprepad dosering.

Ungefär 15 % av dessa patienter med leverfibros uppvisade minimikoncentrationer av nevirapin på mer än 9 000 ng/ml (fördubbling av normal C_min koncentration). Patienter med nedsatt leverfunktion bör monitoreras noga beträffande läkemedelsinducerad toxicitet.

I en farmakokinetisk endosstudie med Viramune 200 mg med omedelbar frisättning av HIV-negativa patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), observerades en signifikant ökning av AUC för nevirapin hos en patient med Child-Pugh B och ascites, vilket tyder på att patienter med försämrad leverfunktion och ascites kan löpa risk att ackumulera nevirapin i systemcirkulationen. Eftersom nevirapin inducerar sin egen metabolism vid upprepad dosering, kan denna endosstudie inte visa inverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken vid upprepad dosering (se avsnitt Varningar och försiktighet). Viramune depottabletter har inte utvärderats vid leversvikt och Viramune med omedelbar frisättning bör användas.

Kön

I den multinationella 2NN-studien med Viramune med omedelbar frisättning, genomfördes en populationsfarmakokinetisk substudie med 1077 patienter varav 391 kvinnor. De kvinnliga patienterna uppvisade 13,8% lägre clearance av nevirapin än de manliga patienterna. Denna skillnad anses inte vara kliniskt relevant. Eftersom varken kroppsvikt eller kroppsmasseindex (BMI) påverkar clearance av nevirapin, kan könsskillnaden inte förklaras med kroppsstorlek.

Effekten av kön på farmakokinetiken av Viramune depottabletter har undersökts i studie 1100.1486. Kvinnliga patienter tenderar att ha högre (ca 20 – 30 %) dalkoncentrationer både i grupperna som behandlats med Viramune depottabletter och Viramune med omedelbar frisättning.

Äldre

Farmakokinetiken av nevirapin hos HIV-1-infekterade vuxna förefaller inte att ändras med åldern (18 - 68 år). Nevirapin har inte specifikt undersökts hos patienter över
65 år. Svarta patienter (n=80 patienter/grupp) i studie 1100.1486 uppvisade ca 30 % högre dalkoncentrationer än kaukasiska patienter (250-325 patienter/grupp) både i gruppen som fick Viramune med omedelbar frisättning och den som fick Viramune depottabletter under 48 veckors behandling med 400 mg/dag.

Pediatrisk population

Information beträffande farmakokinetiken för nevirapin har huvudsakligen hämtats från två källor: en studie på barn i Sydafrika under 48 veckor (BI 1100.1368) som inkluderade 123 HIV-1-positiva barn, utan tidigare antiretroviral behandling, i åldrarna 3 månader - 16 år; samt en sammanvägd analys av fem studier av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) som inkluderade 495 patienter i åldrarna
14 dagar till 19 år.

Farmakokinetiska data från 33 patienter (åldersintervall 0,77 – 13,7 år) i den grupp som genomgick intensiv provtagning, visade att clearance för nevirapin ökade med ökande ålder på ett sätt som överensstämde med ökande kroppsyta. Dosering av nevirapin 150 mg/m² två gånger per dag (efter två veckors tillvänjning med
150 mg/m² en gång per dag) ledde till geometriska medelvärden eller genomsnittlig minimikoncentration av nevirapin mellan 4 och 6 mikrog/ml (målvärde enligt data från vuxna). Dessutom var de observerade minimikoncentrationerna av nevirapin jämförbara vid analys enligt två metoder.

Den sammanvägda analysen av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), studie 245, 356, 366, 377 och 403 möjliggjorde utvärdering av barn under 3 månaders ålder (n=17) som inkluderats i dessa PACTG-studier. Koncentrationen av nevirapin i plasma befanns vara inom de gränser som observerats hos vuxna och övriga undersökta barn, men de varierade mera mellan patienterna, särskilt under den andra levnadsmånaden.

Farmakokinetiken för Viramune depottabletter undersöktes i studie 1100.1518. 85 patienter (3- <18 år) fick Viramune med omedelbar frisättning med dosen justerad enligt vikt eller kroppsyta under minst 18 veckor. Därefter bytte patienterna till Viramune depottabletter (2 x 100 mg, 3 x 100 mg eller 1 x 400 mg en gång per dag) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under 10 dagar. Den observerade geometriska medelkvoten mellan Viramune depottabletter och Viramune med omedelbar frisättning var ca 90 % för C_min,ss och AUC_0-24,ss med 90 % konfidensintervall inom 80 % -125 %; kvoten för C_max,ss var lägre och överensstämde med en beredningsform med modifierad frisättning för användning en gång dagligen. Geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen i plasma vid steady-state efter intag av Viramune depottabletter före nästa dos var 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml resp. 5 350 ng/ml i åldersgrupperna 3 - < 6år, 6 - < 12 år resp. 12 - < 18 år. Den totala exponeringen hos barn och ungdomar var likartad den som observerades hos vuxna som fick Viramune depottabletter i studie 1100.1486.

I studier av biologisk tillgänglighet vid endosadministrering till parallella grupper (studie 1100.1517 och 1100.1531) uppvisade Viramune 50 mg och 100 mg depottabletter karakteristika för förlängd absorption och lägre maximal koncentration, liknande fynden när 400 mg depottabletter jämfördes med 200 mg med omedelbar frisättning.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa, som inte observerats i kliniska studier. I karcinogenicitetsstudier framkallade nevirapin levertumörer hos råttor och möss. Dessa fynd är troligen relaterade till att nevirapin är en stark inducerare av leverenzymer, däremot ej resultatet av gentoxiska effekter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje depottablett innehåller 400 mg nevirapin (vattenfritt).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje depottablett innehåller 400 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Laktos (som monohydrat)

Hypromellos

Gul järnoxid

Magnesiumstearat

Ej relevant.

Nevirapin (vattenfritt)

Miljörisk: Användning av nevirapin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Nevirapin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Nevirapin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Läkemedlet ska användas inom 2 månader efter öppnandet.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depottablett

Gula, ovala, bikonvexa depottabletter. Depottabletterna är ca 9,3 x 19,1 mm. Ena sidan är präglad med V04 och andra sidan med företagets symbol. Depottabletten ska inte delas.