Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

ISENTRESS


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
MSD

Tuggtablett 100 mg
(Ljust orangefärgad, ovalformad tuggtablett, skårad på båda sidor med Merck logotyp och ”477” på ena sidan och utan inskription på andra sidan. )

Antivirala läkemedel för systemiskt bruk, övriga antivirala medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AX08
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Texten nedan gäller för:
ISENTRESS tuggtablett 25 mg och 100 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 10/2017.

Indikationer

ISENTRESS är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1) hos vuxna, ungdomar, barn, småbarn och spädbarn från 4 veckors ålder (se Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Prekliniska uppgifter).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Dosering

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektion.


Dosering

ISENTRESS bör användas i kombination med andra aktiva antiretrovirala läkemedel (ART) (se Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Den maximala dosen av tuggtabletten är 300 mg två gånger dagligen.

Eftersom formuleringarna har olika farmakokinetiska profiler ska varken tuggtabletten eller granulaten till oral suspension ersättas med 400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se Farmakokinetik). Tuggtabletten och granulaten till oral suspension har inte studerats hos hiv-infekterade ungdomar (12 till 18 år) eller vuxna.


Barn: Barn som väger minst 11 kg: den maximala viktbaserade dosen av tuggtabletten är 300 mg två gånger dagligen enligt tabell 1 och 2. Tuggtabletterna finns tillgängliga i styrkorna 25 mg och skårad 100 mg. Se Farmakokinetik beträffande de begränsade uppgifter dessa dosrekommendationer är baserade på.


Tabell 1
Rekommenderad dos* av ISENTRESS tuggtabletter för pediatriska patienter som väger minst 25 kg

Kroppsvikt(kg)

Dos

Antal tuggtabletter

25 till mindre än 28

150 mg två gånger dagligen

1,5 x 100 mg två gånger dagligen

28 till mindre än 40

200 mg två gånger dagligen

2 x 100 mg två gånger dagligen

Minst 40

300 mg två gånger dagligen

3 x 100 mg två gånger dagligen

*Den viktbaserade dosrekommendationen för tuggtabletten är baserad på cirka 6 mg/kg/dos två gånger dagligen (se Farmakokinetik).

100 mg tuggtabletten kan delas i två lika stora 50 mg doser. Delning av tabletten bör dock undvikas om möjligt.


För patienter vid minst 4 veckors ålder och som väger mellan 3 kg till mindre än 25 kg: Viktbaserad dosering enligt Tabell 2.


För patienter som väger mellan 11 och 20 kg kan antingen tuggtabletten eller den orala suspensionen användas enligt Tabell 2. Patienter kan fortsätta med den orala suspensionen så länge som de väger mindre än 20 kg. Se Tabell 2 för lämplig dosering (se Farmakodynamik).


Tabell 2
Rekommenderad dos* av ISENTRESS granulat till oral suspension och tuggtabletter för pediatriska patienter som väger mindre än 25 kg

Kroppsvikt(kg)

Volym (dos) suspensionatt administrera

Antal tuggtabletter

3 till mindre än 4

1 ml (20 mg) två gånger dagligen

 

4 till mindre än 6

1,5 ml (30 mg) två gånger dagligen

 

6 till mindre än 8

2 ml (40 mg) två gånger dagligen

 

8 till mindre än 11

3 ml (60 mg) två gånger dagligen

 

11 till mindre än 14

4 ml (80 mg) två gånger dagligen

3 x 25 mg två gånger dagligen

14 till mindre än 20

5 ml (100 mg) två gånger dagligen

1 x 100 mg två gånger dagligen

20 till mindre än 25

 

1,5 x 100 mg två gånger dagligen

*Den viktbaserade dosrekommendationen för tuggtabletten är baserad på cirka 6 mg/kg/dos två gånger dagligen (se Farmakokinetik).

För vikt mellan 11 och 20 kg kan båda formuleringarna användas.

100 mg tuggtabletten kan delas i två lika stora 50 mg doser. Delning av tabletten bör dock undvikas om möjligt.


Patienter bör instrueras att ha inplanerade besök då dosen av ISENTRESS bör justeras i samband med att barnet växer.


Ytterligare formuleringar och styrkor finns tillgängliga

ISENTRESS finns även tillgänglig som 400 mg tablett för vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg och kan svälja en tablett. Samt som granulat till oral suspension för spädbarn och småbarn från 4 veckors ålder och som väger mellan 3 kg till mindre än 20 kg. Se produktresuméerna för 400 mg tabletten och granulaten till oral suspension för ytterligare doseringsinformation.


ISENTRESS finns även tillgänglig för vuxna och pediatriska patienter (som väger minst 40 kg) som en 600 mg tablett vilken administreras som 1 200 mg en gång dagligen (två 600 mg tabletter) för behandlingsnaiva patienter eller patienter som är virologiskt supprimerade vid en initial behandling med ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen. Se produktresumérna för 600 mg tabletten för ytterligare information avseende dosering.


Äldre: Det finns begränsad erfarenhet av användning av raltegravir hos äldre (se Farmakokinetik). ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos denna population.


Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Pediatrisk population: Säkerhet och effekt av raltegravir hos spädbarn yngre än 4 veckor har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Oral användning.

ISENTRESS tuggtabletter kan administreras med eller utan mat (se Farmakokinetik)

Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienten ska informeras om att aktuell antiretroviral behandling inte botar hiv och inte har visats förhindra överföring av hiv till andra personer genom blodkontakt. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta avsevärt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Raltegravir har en relativt låg genetisk barriär mot resistens. Därför bör raltegravir, där så är möjligt, administreras tillsammans med två aktiva ART för att minimera risken för potentiell virologisk svikt och utveckling av resistens (se Farmakodynamik).


För behandlingsnaiva patienter är kliniska studiedata gällande användning av raltegravir begränsade till användning i kombination med två nukleotida omvända transkriptashämmare (NRTI) (emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat).


Depression

Depression inklusive suicidala tankar och suicidalt beteende har rapporterats, speciellt hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen. Försiktighet bör iakttas hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen.


Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. Raltegravir bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se Dosering och Farmakokinetik).


Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom, ska man hos sådana patienter överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.


Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är cytomegalovirus retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakat av Pneumocystis jiroveci (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Antacida

Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och magnesium resulterade i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och/eller magnesium rekommenderas inte (se Interaktioner).


Rifampicin

Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med starka inducerare av uridindifosfat glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se Interaktioner).


Myopati och rabdomyolys

Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se Biverkningar).


Svåra hud - och överkänslighetsreaktioner

Svåra, potentiellt livshotande och fatala fall av hudreaktioner har rapporterats hos patienter som tagit raltegravir, i de flesta fall tillsammans med andra läkemedel som associeras med dessa reaktioner. Dessa rapporter inkluderar fall av Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats som kännetecknas av hudutslag, allmänpåverkan och ibland organdysfunktion, inkluderande leverinsufficiens. Avbryt omedelbart behandlingen med raltegravir och andra misstänkta läkemedel om tecken eller symtom på svåra hud- eller överkänslighetsreaktioner utvecklas (inklusive, men inte begränsat till, svåra hudutslag eller hudutslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munnen, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili, angioödem). Klinisk status inkluderande leveraminotransferaser ska övervakas och lämplig behandling sättas in. Fördröjd utsättning av raltegravir eller andra misstänkta läkemedel efter att svåra hudutslag utvecklats kan leda till en livshotande reaktion.


Utslag

Utslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandlingar innehållande raltegravir och darunavir, jämfört med patienter som behandlades med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir (se Biverkningar).


Fruktos

ISENTRESS tuggtabletter innehåller fruktos och sorbitol. Patienter med sällsynt ärftligt tillstånd såsom fruktosintolerans bör inte ta detta läkemedel.

Interaktioner

In vitro-studier indikerar att raltegravir inte är ett substrat av cytokrom P450-enzymerna (CYP), inte hämmar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, inte hämmar UDP-glukuronosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 2B7, inte inducerar CYP3A4 och inte hämmar P-glykoproteinmedierad transport. Baserat på dessa uppgifter förväntas raltegravir inte påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller P-glykoprotein.


Baserat på in vivo- och in vitro-studier, elimineras raltegravir huvudsakligen genom metabolism via UGT1A1-medierad glukuronidering.


En betydande inter- och intra- personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken har setts med raltegravir.


Effekten av raltegravir på farmakokinetiken hos andra läkemedel

I interaktionsstudier hade raltegravir ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken hos etravirin, maravirok, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonella antikonceptionsmedel, metadon, midazolam eller boceprevir.


I vissa studier har samtidig administrering av raltegravir med darunavir resulterat i en liten minskning i plasmakoncentrationen av darunavir, mekanismen för denna effekt är inte känd. Effekten av raltegravir på plasmakoncentrationen av darunavir förefaller dock inte vara kliniskt betydelsefull.


Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken hos raltegravir

Då raltegravir i huvudsak metaboliseras via UGT1A1, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med potenta UGT1A1-inducerare (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika kan dock en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se Varningar och försiktighet). Påverkan av andra starka inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom fenytoin och fenobarbital, på UGT1A1 är inte känd. Andra mindre potenta inducerare (t ex efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, johannesört eller pioglitazon) kan användas med den rekommenderade dosen av raltegravir.


Samtidig administrering av raltegravir med läkemedel som är kända för att vara potenta UGT1A1-hämmare (t ex atazanavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Även mindre potenta UGT1A1-hämmare (t ex indinavir, saquinavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir, dock i mindre omfattning jämfört med atazanavir. Vidare kan tenofovirdisoproxilfumarat öka plasmanivåerna av raltegravir, mekanismen för denna effekt är dock inte känd (se tabell 3). I de kliniska studierna använde en stor del av patienterna atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat, vilka båda är läkemedel som resulterar i ökningar av plasmanivåerna för raltegravir, i optimerad bakgrundsterapi. Den säkerhetsprofil som sågs hos patienter som använde atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat var generellt likartad den som sågs hos patienter som inte använde dessa läkemedel. Dosjustering krävs därför inte.


Samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller divalenta metallkatjoner kan genom kelering minska absorptionen av raltegravir, vilket resulterar i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Intag av ett antacidum innehållande aluminium och magnesium inom sex timmar efter administrering av raltegravir sänkte signifikant plasmakoncentrationen av raltegravir. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller aluminium och/eller magnesium. Samtidig administrering av raltegravir med ett antacidum innehållande kalciumkarbonat sänkte plasmakoncentrationen av raltegravir, denna interaktion anses dock inte vara kliniskt betydelsefull. Ingen dosjustering krävs därför när raltegravir administreras samtidigt med antacida innehållande kalciumkarbonat.


Samtidig administrering av raltegravir med andra läkemedel som ökar magsäckens pH (t ex omeprazol och famotidin) kan öka absorptionshastigheten av raltegravir och resultera i ökade plasmanivåer av raltegravir (se tabell 3). I fas III-studier var säkerhetsprofiler jämförbara för undergruppen av patienter som behandlades med protonpumpshämmare eller H2-antagonister med de som inte använde dessa antacida. Ingen dosjustering krävs därför vid användning av protonpumpshämmare eller H2-antagonister.


Samtliga interaktionsstudier har utförts hos vuxna.


Tabell 3

Farmakokinetiska interaktionsdata hos vuxna

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde

Interaktion

(mekanism, om känd)

Rekommendationer avseende samtidig administrering

ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL

Proteashämmare (PI)

atazanavir/ritonavir

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↑ 41 %

raltegravir C12h ↑ 77 %

raltegravir Cmax ↑ 24 %


(UGT1A1 hämning)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir.

tipranavir/ritonavir

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↓ 24 %

raltegravir C12h ↓ 55 %

raltegravir Cmax ↓ 18 %


(UGT1A1 induktion)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir.

Icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)

efavirenz

(raltegravir 400 mg en gång dagligen)

raltegravir AUC ↓ 36 %

raltegravir C12h ↓ 21 %

raltegravir Cmax ↓36 %


(UGT1A1 induktion)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir.

etravirin

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↓ 10 %

raltegravir C12h ↓ 34 %

raltegravir Cmax ↓ 11 %


(UGT1A1 induktion)


etravirin AUC ↑ 10 %

etravirin C12h ↑ 17 %

etravirin Cmax ↑4 %

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller etravirin.

Nukleosida/nukleotida omvända transkriptashämmare

tenofovirdisoproxilfumarat

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↑ 49 %

raltegravir C12h ↑ 3 %

raltegravir Cmax ↑ 64 %


(mekanismen för interaktionen är inte känd)


tenofovir AUC ↓ 10 %

tenofovir C24h ↓ 13 %

tenofovir Cmax ↓ 23 %

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller tenofovirdisoproxilfumarat.

CCR5-hämmare

maravirok

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↓ 37 %

raltegravir C12h ↓ 28 %

raltegravir Cmax ↓ 33 %


(mekanismen för interaktionen är inte känd)


maravirok AUC ↓ 14 %

maravirok C12h ↓ 10 %

maravirok Cmax ↓ 21 %

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller maravirok.

VIRUSHÄMMANDE LÄKEMEDEL MOT HCV

NS3/4A proteashämmare (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg en gång dagligen)

raltegravir AUC ↑ 4 %

raltegravir C12h ↓ 25 %

raltegravir Cmax ↑ 11 %


(mekanismen för interaktionen är inte känd)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller boceprevir.

ANTIMIKROBIELLA LÄKEMEDEL

Läkemedel mot mykobakterier

rifampicin

(raltegravir 400 mg en gång dagligen)

raltegravir AUC ↓ 40 %

raltegravir C12h ↓ 61 %

raltegravir Cmax ↓ 38 %


(UGT1A1 induktion)

Rifampicin minskar plasmanivåerna av raltegravir. Då samtidig administrering av raltegravir med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas (se Varningar och försiktighet).

SEDERANDE LÄKEMEDEL

midazolam

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

midazolam AUC ↓ 8 %

midazolam Cmax ↑ 3 %

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller midazolam.

Dessa resultat tyder på att raltegravir inte är en inducerare eller hämmare av CYP3A4. Raltegravir förväntas således inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat av CYPA34.

ANTACIDA INNEHÅLLANDE METALLKATJON

antacidum innehållande aluminium- och magnesiumhydroxid

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↓ 49 %

raltegravir C12h ↓ 63 %

raltegravir Cmax ↓ 44 %


2 timmar före raltegravir

raltegravir AUC ↓ 51 %

raltegravir C12h ↓ 56 %

raltegravir Cmax ↓ 51 %


2 timmar efter raltegravir

raltegravir AUC ↓ 30 %

raltegravir C12h ↓ 57 %

raltegravir Cmax ↓ 24 %


6 timmar före raltegravir

raltegravir AUC ↓ 13%

raltegravir C12h ↓ 50%

raltegravir Cmax ↓ 10%


6 timmar efter raltegravir

raltegravir AUC ↓ 11%

raltegravir C12h ↓ 49%

raltegravir Cmax ↓ 10%


(kelering av

metallkatjoner)

Antacida innehållande aluminium och magnesium sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och/eller magnesium rekommenderas inte.

antacidum innehållande kalciumkarbonat

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↓ 55 %

raltegravir C12h ↓ 32 %

raltegravir Cmax ↓ 52 %


(kelering av metallkatjoner)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir

H2-BLOCKERARE OCH PROTONPUMPSHÄMMARE

omeprazol

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↑ 37 %

raltegravir C12h ↑ 24 %

raltegravir Cmax ↑ 51 %


(ökad löslighet)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir.

famotidin

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

raltegravir AUC ↑ 44 %

raltegravir C12h ↑ 6 %

raltegravir Cmax ↑ 60 %


(ökad löslighet)

Ingen dosjustering krävs för raltegravir.

HORMONELLA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

etinylöstradiol

norelgestromin

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

etinylöstradiol AUC ↓ 2 %

etinylöstradiol Cmax ↑ 6 %

norelgestromin AUC ↑ 14 %

norelgestromin Cmax ↑ 29 %

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller hormonella antikonceptionsmedel östrogen och/eller progesteronbaserad).

OPIOIDER

metadon

(raltegravir 400 mg två gånger dagligen)

metadon AUC

metadon Cmax

Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller metadon.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användning av raltegravir hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människor är okänd. Raltegravir rekommenderas inte under graviditet.


Antiretroviralt graviditetsregister

Ett antiretroviralt graviditetsregister har upprättats i syfte att följa patienter och foster i samband med oavsiktligt intag av raltegravir. Läkare uppmuntras att anmäla patienter till detta register.


Djurdata såväl som klinisk erfarenhet hos gravida kvinnor bör som regel tas i beaktande för att bestämma säkerheten för fostret i avgörandet om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal överföring av hiv till den nyfödda.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om raltegravir och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från raltegravir utsöndras i mjölk (angående detaljer, se Prekliniska uppgifter).


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.


Raltegravir ska inte användas under amning. För att undvika överföring av hiv rekommenderas hiv-infekterade mödrar som regel att inte amma sina barn.

Fertilitet

Ingen effekt har setts på hanars och honors fertilitet hos råtta vid doser upp till 600 mg/kg/dag vilket resulterade i 3-faldig högre exponering än exponeringen vid den rekommenderade dosen till människa.

Trafik

Yrsel har rapporterats hos vissa patienter under behandlingar innehållande raltegravir. Yrsel kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se Biverkningar).

Biverkningar

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för raltegravir 400 mg två gånger dagligen baserades på sammantagna säkerhetsdata från två kliniska studier (fas III) på behandlingserfarna vuxna patienter och en klinisk studie (fas III) på behandlingsnaiva vuxna patienter. Under den dubbelblinda behandlingen uppgick den totala uppföljningen hos behandlingserfarna patienter till 708 patientår i gruppen som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen respektive 244 patientår i gruppen som fick placebo. För behandlingsnaiva patienter uppgick den totala uppföljningen till 1104 patientår i gruppen som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen respektive 1036 patientår för gruppen som fick efavirenz 600 mg vid sänggåendet. De vanligast rapporterade biverkningarna under behandlingen var huvudvärk och illamående som förekom hos 5% eller fler. Den vanligast rapporterade allvarliga biverkningen var immunrekonstitutionssyndrom.


I den sammantagna analysen av behandlingserfarna patienter uppgick andelen behandlingsavbrott på grund av biverkningar till 3,9 % hos patienterna som fick raltegravir + OBT jämfört med 4,6 % hos patienterna som fick placebo + OBT. Andelen behandlingsavbrott hos behandlingsnaiva patienter på grund av biverkningar var 5,0 % hos patienter som fick raltegravir + emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat och 10,0 % hos patienter som fick efavirenz + emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.


Tabell över biverkningar

Biverkningar, som av prövarna bedömdes vara kausalt relaterade till raltegravir (ensamt eller i kombination med annan ART), liksom biverkningar som fastställts efter godkännandet av läkemedlet, visas nedan per systemorganklass. Frekvenserna definieras som vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).


Systemorganklass

Frekvens

Biverkningar

Raltegravir (ensamt eller i kombination med annan ART)

Infektioner och infestationer

mindre vanliga

genital herpes, follikulit, magtarmkatarr, herpes simplex, herpes virus infektion, herpes zoster, influensa, lymfkörtelabscess, molluscum contagiosum, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

mindre vanliga

hudpapillom

Blodet och lymfsystemet

mindre vanliga

anemi, järnbristanemi, lymfkörtelsmärta, lymfadenopati, neutropeni, trombocytopeni

Immunsystemet

mindre vanliga

immunrekonstitutionssyndrom, överkänslighet för läkemedel, överkänslighet

Metabolism och nutrition

vanliga

minskad aptit


mindre vanliga

kakexi, diabetes mellitus, dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperlipidemi, polyfagi, ökad aptit, polydipsi, kroppsfettsrubbning

Psykiska störningar

vanliga

onormala drömmar, insomni, mardrömmar, onormalt beteende, depression

mindre vanliga

mentala störningar, suicidförsök, oro, förvirringstillstånd, nedstämdhet, djup depression, svårigheter att vidmakthålla sömnen, humörförändringar, panikattacker, sömnstörningar, suicidala tankar, suicidalt beteende (speciellt hos patienter med psykiatrisk sjukdom i anamnesen)

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

yrsel, huvudvärk, psykomotorisk hyperaktivitet

mindre vanliga

minnesförlust, karpaltunnelsyndrom, kognitiva störningar, bristande uppmärksamhet, postural yrsel, dysgeusi, hypersomnia, hypoestesi, letargi, minnesproblem, migrän, perifer neuropati, parestesi, somnolens, spänningshuvudvärk, tremor, dålig sömnkvalitet

Ögon

mindre vanliga

synnedsättning

Öron och balansorgan

vanliga

vertigo

 

mindre vanliga

tinnitus

Hjärtat

mindre vanliga

palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulära extrasystole

Blodkärl

mindre vanliga

värmevallningar, hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga

dysfoni, epistaxis, nästäppa

Magtarmkanalen

vanliga

buksvullnad, buksmärta, diarré, flatulens, illamående, kräkningar, dyspepsi

mindre vanliga

gastrit, obehag från buken, övre buksmärta, bukömhet, anorektalt obehag, förstoppning, muntorrhet, epigastriska besvär, eroderande duodenit, rapningar, gastroesofagal refluxsjukdom, gingivit, glossit, sväljningssmärtor, akut pankreatit, peptiskt sår, rektala blödningar

Lever och gallvägar

mindre vanliga

hepatit, leversteatos, alkoholinducerad hepatit, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

vanlig

utslag

mindre vanliga

akne, alopeci, akneliknande dermatit, torr hud, erytem, avmagrat ansikte, hyperhidros, lipoatrofi, förvärvad lipodystrofi, lipohypertrofi, nattliga svettningar, prurigo, klåda, generell klåda, makulära utslag, makulopapulära utslag, kliande utslag, hudlesion, nässelutslag, xeroderma, Stevens Johnsons syndrom, läkemedelsutlösta hudutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

artralgi, artrit, ryggsmärta, flanksmärta, muskuloskeletal smärta, myalgi, nacksmärta, osteopeni, smärta i extremiteter, seninflammation, rabdomyolys

Njurar och urinvägar

mindre vanliga

njursvikt, nefrit, njursten, nokturi, njurcysta, njurfunktionsnedsättning, tubulo-interstitiell nefrit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti, menopausala symtom

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

asteni, trötthet, feber

 

obehag i bröstet, frossa, ansiktsödem, ökad fettvävnad, nervositet, obehagskänsla, submandibulär tumör, perifert ödem, smärta

Undersökningar

vanliga

förhöjt alaninaminotransferas, atypiska lymfocyter, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda blodtriglycerider, förhöjt lipas, förhöjd halt av pankreasamylas i blod

mindre vanliga

minskat absolut neutrofilantal, förhöjt alkaliskt fosfatas, sänkt blodalbumin, förhöjt blodamylas, förhöjt blodbilirubin, förhöjt blodkolesterol, förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodglukos, förhöjt ureakväve i blodet, förhöjt kreatinfosfokinas, förhöjt blodfasteglukos, närvaro av glukos i urinen, förhöjt HDL kolesterol, förhöjt INR (international normalised ratio), förhöjt LDL kolesterol, minskat antal blodplättar, förekomst av röda blodkroppar i urinen, ökat midjeomfång, viktuppgång, minskat antal vita blodkroppar

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

mindre vanliga

oavsiktlig överdosering


Beskrivning av utvalda biverkningar

Förekomst av cancer rapporterades hos behandlingserfarna och behandlingsnaiva patienter som påbörjade behandling med raltegravir tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Typerna och svårighetsgraderna av de specifika cancersjukdomarna var som man kan förvänta i en population med svår immunbrist. Risken för uppkomst av cancer var i dessa studier likartad i de grupper som fick raltegravir och i de grupper som fick jämförelseläkemedel.


Onormala kreatinkinasvärden, grad 2-4, sågs hos personer som behandlades med raltegravir. Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se Varningar och försiktighet).


Fall av osteonekros har rapporteras, främst hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av dessa är okänd (se Varningar och försiktighet).


Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Varningar och försiktighet).


För var och en av de följande kliniska biverkningarna, fanns det minst en allvarlig förekomst: genital herpes, anemi, immunrekonstitutionssyndrom, depression, mental störning, suicidförsök, gastrit, hepatit, njursvikt, oavsiktlig överdosering.


I kliniska studier med behandlingserfarna patienter var utslag, oavsett orsak, vanligare vid behandlingar som innehöll raltegravir och darunavir jämfört med behandlingar med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir. Utslag som av prövare bedömdes att vara läkemedelsrelaterade förekom i samma frekvens. Frekvensen av utslag justerat för exponering (samtliga orsaker) var 10,9, 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår (PYR); och för läkemedelsrelaterade utslag 2,4, 1,1 respektive 2,3 per 100 PYR. Utslagen som observerades i kliniska studier var milda till måttliga i svårighetsgrad och resulterade inte i utsättande av behandling (se Varningar och försiktighet).


Patienter med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C: I fas III studierna tilläts behandlingserfarna patienter (N = 114/699 eller 16 %: HBV=6 %, HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) och behandlingsnaiva patienter (N = 34/563 eller 6 %; HBV=4 %, HCV=2 %, HBV+HCV=0,2 %) med samtidig kronisk (men inte akut) aktiv hepatit B och/eller hepatit C infektion att delta förutsatt att leverfunktionstester vid studiestart inte visade värden högre än 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet. Generellt sett var säkerhetsprofilen för raltegravir hos patienter med samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus likartad den för patienter utan samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus, även om frekvensen onormala ASAT- och ALAT-värden var något högre i undergruppen med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C i båda behandlingsgrupperna. Hos behandlingserfarna patienter sågs vid vecka 96 onormala laboratorievärden, grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av grad jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin hos 29 %, 34 % respektive 13 % av raltegravir-behandlade personer med samtidig infektion, jämfört med 11 %, 10 % respektive 9 % av övriga raltegravir-behandlade personer. Hos behandlingsnaiva patienter sågs vid vecka 240 onormala laboratorievärden, grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av graden jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin hos 22 %, 44 % respektive 17 % av raltegravir-behandlade personer med samtidig infektion, jämfört med 13 %, 13 % respektive 5 % av övriga raltegravir-behandlade personer.


Pediatrisk population


Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år: I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel studerats hos 126 antiretrovirala behandlingserfarna hiv-1 infekterade barn och ungdomar 2 till 18 år gamla (se Farmakodynamik och Farmakokinetik). Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir.


Hos dessa 96 barn och ungdomar var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.


En patient fick läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar såsom psykomotorisk hyperaktivitet grad 3, onormalt beteende och insomni, en patient fick läkemedelsrelaterat allvarligt allergiskt utslag grad 2.


En patient fick läkemedelsrelaterade laboratorieavvikelser, ASAT grad 4 och ALAT grad 3, vilka betraktades som allvarliga.


Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år: I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel även studerats hos 26 hiv-1 infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år (se Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Hos dessa 26 spädbarn och småbarn var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.


En patient fick allvarliga läkemedelsrelaterade allergiska utslag (grad 3) som resulterade i avbruten behandling.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling vid överdosering med raltegravir.


I händelse av överdosering är det rimligt att vidta understödjande åtgärder, t ex att avlägsna icke absorberat material från magtarmkanalen, inrätta klinisk övervakning (inklusive elektrokardiogram) samt initiera understödjande behandling om så behövs. Det bör beaktas att raltegravir i klinisk användning tillhandahålls som kaliumsalt. I vilken utsträckning raltegravir kan dialyseras är inte känt.

Farmakodynamik


Verkningsmekanism

Raltegravir är ett läkemedel som blockerar integras från att överföra virus-DNA och är aktivt mot humant immunbristvirus (hiv-1).

Raltegravir hämmar den katalytiska aktiviteten hos integras, ett hiv-kodat enzym som krävs för virusreplikering. Hämning av integras förhindrar den kovalenta infogningen, eller integreringen, av genomet i värdcellsgenomet. Hiv-genom som inte integreras kan inte styra produktionen av nya infektiösa viruspartiklar. När integreringen hämmas hindras därför virusinfektionen från att spridas.


Antiviral aktivitet in vitro

Vid koncentrationerna 31 ± 20 nM resulterade raltegravir i 95 % hämning (IC95) av hiv-1 replikering (i förhållande till en obehandlad, virusinfekterad kultur) i humana T-lymfoidcellkulturer som infekterats med den cellinjeanpassade hiv-1-varianten H9IIIB. Vidare hämmade raltegravir viral replikering i kulturer med mitogenaktiverade, humana, perifera, mononukleära celler i blodet som infekterats med olika, i huvudsak kliniska isolat av hiv-1, inklusive isolat från 5 icke-B-subtyper och isolat som var resistenta mot hämmare av omvänt transkriptas samt proteashämmare. I en analys av singel-cykel-infektion, hämmade raltegravir infektion av 23 hiv-isolat vilka representerar 5 icke-B-subtyper och 5 cirkulerande rekombinanta former med IC50 värden från 5 till 12 nM.


Resistens

Flertalet isolat av virus från patienter som sviktade med raltegravir hade hög nivå av raltegravirresistens resulterande från uppkomst av två eller flera mutationer. Flertalet hade en specifik mutationaminosyra 155 (N155 ändrades till H), aminosyra 148 (Q148 ändrades till H, K eller R), eller aminosyra 143 (Y143 ändrades till H, C eller R) tillsammans med en eller flera ytterligare integrasmutationer (t ex L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). De specifika mutationerna reducerade den virala mottagligheten för raltegravir och tillägg av andra mutationer resulterade i ytterligare reduktion av mottagligheten för raltegravir. Faktorer som minskade sannolikheten för utveckling av resistens inkluderade ett lägre utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och användning av annan antiretroviral terapi. Mutationer som innebär resistens mot raltegravir innebär i allmänhet också resistens mot integrashämmaren elvitegravir. Mutationer vid aminosyra 143 innebär större resistens mot raltegravir än mot elvitegravir och E92Q-mutationen innebär större resistens mot elvitegravir än mot raltegravir. Virus som har en mutation vid aminosyra 148 tillsammans med en eller flera andra raltegravirresistensmutationer kan också ha kliniskt signifikant resistens mot dolutegravir.


Klinisk erfarenhet

Bevis för effekt av raltegravir baserades på analyser av 96-veckors data från två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2, Protokoll 018 och 019) hos antiretroviralt behandlingserfarna hiv-1-infekterade vuxna patienter och analys av 240-veckors data från en randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie, (STARTMRK, Protokoll 021) hos antiretroviralt behandlingsnaiva hiv-1-infekterade vuxna patienter.


Effekt

Behandlingserfarna vuxna patienter: BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 (multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier) utvärderade säkerheten och den antiretrovirala aktiviteten hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen mot placebo i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT), för hiv-infekterade patienter, 16 år eller äldre, med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av 3 klasser (NRTI, NNRTI och PI) av antiretrovirala behandlingar. Före randomiseringen valdes OBT av prövaren med utgångspunkt från patientens tidigare behandlingshistorik liksom även på genotypisk och fenotypisk testning av viral resistens vid utgångsvärdet.


Demografiska data (kön, ålder och etniskt ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara mellan grupperna som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och placebo.

Patienterna hade tidigare exponerats för i median, 12 antiretrovirala läkemedel under 10 år. I median användes 4 ART i OBT.


Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 96: Bestående utfall (vecka 48 och 96) för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen från studierna BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 sammantaget visas i tabell 4.


Tabell 4

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 96

BENCHMRK 1 och 2 sammantaget

Vecka 48


Vecka 96


Parameter

Raltegravir 400 mg två gånger dagligen + OBT
(N=462)

Placebo+ OBT




(N=237)

Raltegravir 400 mg två gånger dagligen + OBT
(N=462)

Placebo+ OBT




(N=237)

Procent hiv-RNA <400 kopior/ml (95 % CI)

Alla patienter

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Utgångskarakteristika

Hiv-RNA >100 000 kopior/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤100 000 kopior/ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

CD4-cellantal ≤50 celler/mm3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

>50 och ≤200 celler/mm3

80 (73, 85

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

>200 celler/mm3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Sensitivitetspoäng (GSS) §

0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 och över

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Procent hiv-RNA <50 kopior/ml (95 % CI)

Alla patienter

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Utgångskarakteristika

Hiv-RNA >100 000 kopior/ml

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤100 000 kopior/ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

CD4-cellantal ≤50 celler/mm3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

>50 och ≤200 celler/mm3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

>200 celler/mm3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Sensitivitetspoäng (GSS) §

0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2 och över

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Genomsnittlig förändring av CD4-cellantal (95 % CI), celler/mm3

Alla patienter

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

Utgångskarakteristika

Hiv-RNA >100 000 kopior/ml

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

≤100 000 kopior/ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

CD4-cellantal ≤50 celler/mm3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

>50 och ≤200 celler/mm3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

>200 celler/mm3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Sensitivitetspoäng (GSS) §

0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 och över

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Avbruten behandling räknas som terapisvikt: patienter som avbröt behandlingen i förtid tillskrivs terapisvikt därefter. Antal ( %) patienter med behandlingssvar och tillhörande 95 % konfidensintervall (CI) rapporterades.

Vid analys justerad för prognostiska faktorer, extrapolerades brist på virologiskt svar för att bestämma andelen individer med <400 respektive <50 viruskopior/ml. För medelförändring av CD4-tal, extrapolerades baslinjevärdet hos dem som inte svarat virologiskt.

§ Den genotypiska sensitivitetspoängen (GSS) definierades som de sammanlagda perorala ART i OBT för vilka en patients virala isolat uppvisade genotypisk sensitivitet, baserat på tester av genotypisk resistens. Användning av enfuvirtid i OBT hos enfuvirtidnaiva patienter räknades som ett aktivt läkemedel i OBT. På samma sätt räknades användning av darunavir i OBT hos darunavirnaiva patienter som ett aktivt läkemedel i OBT.


Virologiskt svar med värdet för hiv-RNA på <50 kopior/ml uppnåddes med raltegravir hos 61,7 % av patienterna vid vecka 16, 62,1 % vid vecka 48 (ITT, avbruten behandling = icke responder) och hos 57,0 % vid vecka 96. En del patienter fick viral rebound-effekt mellan vecka 16 och vecka 96. Faktorer som förknippades med svikt inkluderar högt utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och OBT som inte inkluderade minst ett potent aktivt läkemedel.


Övergång till raltegravir: Studierna SWITCHMRK 1 och 2 (protokoll 032 och 033) utvärderade hiv-infekterade patienter som fick suppressiv behandling (hiv-RNA vid screening <50 kopior/ml; stabil behandling >3 månader) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter två gånger dagligen plus minst 2 nukleosida omvända transkriptashämmare, samt randomiserade dem 1:1 till fortsatt lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter två gånger dagligen (n=174 respektive n=178) eller ersatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg två gånger dagligen (n=174 respektive n=176). Patienter som tidigare drabbats av virologisk svikt uteslöts inte och antalet tidigare antiretrovirala behandlingar begränsades inte.


Dessa studier avslutades efter den första effektanalysen vid vecka 24 då non-inferiority inte kunde påvisas för raltegravir jämfört med lopinavir (+) ritonavir. I båda studierna upprätthölls vid vecka 24 suppression av hiv-RNA till mindre än 50 kopior/ml hos 84,4 % av raltegravir gruppen jämfört med 90,6 % av lopinavir (+) ritonavir-gruppen (Avbruten behandling = Terapisvikt). Se Varningar och försiktighet vad gäller behov av administrering av raltegravir tillsammans med två andra aktiva läkemedel.


Behandlingsnaiva vuxna patienter: STARTMRK (multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie) utvärderade säkerheten och antiretroviral aktivitet hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen jämfört med efavirenz 600 mg vid sänggåendet, i kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat, hos behandlingsnaiva hiv-infekterade patienter med hiv-RNA >5 000 kopior/ml. Vid randomisering stratifierades patienterna med screening avseende hiv-RNA-nivå (≤50 000 kopior/ml; respektive >50 000 kopior/ml) samt hepatit B eller C-status (positiv eller negativ).


Demografiska data (kön, ålder och ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara hos gruppen som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och gruppen som fick efavirenz 600 mg vid sänggåendet.


Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 240: När det gäller det primära effektmåttet var andelen ( %) patienter som uppnått hiv RNA <50 kopior/ml vid vecka 48, 241/280 (86,1 %) hos gruppen som behandlades med raltegravir och 230/281 (81,9 %) hos gruppen som behandlades med efavirenz. Behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) var 4,2 % med tillhörande 95 % CI (-1,9, 10,3) vilket fastställde att raltegravir inte är sämre än efavirenz (p-värde för non-inferiority <0,001). Vid vecka 240 var behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) 9,5 % med tillhörande 95 % CI (1,7, 17,3). Resultat från STARTMRK vecka 48 och 240 för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen visas i tabell 5.


Tabell 5

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 240

STARTMRK Studie

Vecka 48

Vecka 240

Parameter

Raltegravir 400 mg två gånger dagligen
(N=281)

Efavirenz 600 mg vid säng­gåendet

(N=282)

Raltegravir 400 mg två gånger dagligen
(N=281)

Efavirenz 600 mg vid säng­gåendet

(N=282)

Procent hiv-RNA <50 kopior/ml (95 % CI)

Alla patienter

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Utgångskarakteristika

Hiv-RNA >100 000 kopior/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤100 000 kopior/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

CD4-cellantal ≤50 celler/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

>50 och ≤200 celler/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

>200 celler/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Viral Subtyp Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Icke-Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Genomsnittlig förändring av CD4-cellantal (95 % CI), celler/mm3

Alla patienter

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Utgångskarakteristika

Hiv-RNA >100 000 kopior/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤100 000 kopior/ml

180 (160, 200)

134 (115, 153

350 (312, 388)

294 (251, 337)

CD4-cellantal ≤50 celler/mm3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

>50 och ≤200 celler/mm3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

>200 celler/mm3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Viral Subtyp Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Icke-Clade B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Avbruten behandling räknas som terapisvikt: patienter som avbröt behandlingen i förtid tillskrivs terapisvikt därefter. Andelen ( %) patienter med behandlingssvar och tillhörande 95 % konfidensintervall (CI) rapporteras.

Vid analys justerad för prognostiska faktorer, extrapolerades brist på virologiskt svar för att bestämma andelen individer med <50 respektive <400 viruskopior/ml. För medelförändring av CD4-tal, extrapolerades baslinjevärdet hos dem som inte svarat virologiskt.

Anmärkningar: Analysen baseras på alla tillgängliga data.

Raltegravir och efavirenz administrerades med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.


Pediatrisk population

Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år: IMPAACT P1066 är en fas I/II öppen behandling, multicenterstudie för att utvärdera den farmakokinetiska profilen, säkerhet, tolerabilitet och effekt av raltegravir hos hiv-infekterade barn. Studien inkluderade 126 behandlingserfarna barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år. Patienterna stratifierades efter ålder, ungdomar inkluderades först och därefter successivt yngre barn. Patienterna behandlades med antingen 400 mg tablettformuleringen (6 till 18 års ålder) eller tuggtablettsformuleringen (2 till yngre än 12 år). Raltegravir administrerades med en optimerad bakgrundsbehandling. Det initiala dosfinnarstadiet inkluderade en utförlig farmakokinetisk utvärdering. Val av dos baserades på att få liknande exponering av raltegravir i plasma och dalvärdeskoncentration som observerats hos vuxna samt acceptabel kortsiktig säkerhet. Efter dosbestämning, inkluderades ytterligare patienter för utvärdering av långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt. Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir (se Dosering).


Tabell 6

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (2 till 18 års ålder)


Final dospopulation

Parameter

N=96

Demografiska data

Ålder (år), median [intervall]

13 [2-18]

Manligt kön

49 %

Etniskt ursprung

Kaukasisk

34 %

Svart

59 %

Utgångskarakteristika

Plasma hiv-1 RNA (log10 kopior/ml), medel [intervall]

4,3 [2,7-6]

CD4-cellantal (celler/mm3 ), median [intervall]

481 [0-2361]

CD4-procent, median [intervall]

23,3 % [0-44]

Hiv-1 RNA >100 000 kopior/ml

8 %

CDC hiv-kategori B eller C

59 %

Tidigare ART användning per klass

NNRTI

78 %

PI

83 %

 

Vecka 24

Vecka 48

Respons

Uppnått ≥1 log10 hiv-RNA minskning från ursprungsvärde eller <400 kopior/ml

72 %

79 %

Uppnått hiv-RNA <50 kopior/ml

54 %

57 %

Medelökning av CD4-cellantal ( %) från utgångsvärdet

119 celler/mm3 (3,8 %)

156 celler/mm3 (4,6 %)


Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år: IMPAACT P1066 inkluderade även hiv-infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år, som hade fått tidigare antiretroviral behandling antingen som profylax för att förhindra överföring från mamma till barn (PMTCT) och/eller antiretroviral kombinationsterapi för behandling av hiv-infektion. Raltegravir administrerades som formuleringen granulat till oral suspension, utan hänsyn till mat, i kombination med en optimerad bakgrundsterapi som inkluderade lopinavir plus ritonavir hos två tredjedelar av patienterna.


Tabell 7

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (4 veckor till yngre än 2 år)

Parameter

N = 26

Demografiska data

Ålder (veckor), median [intervall]

28 [4-100]

Manligt kön

65%

Etniskt ursprung

 

Kaukasisk

8%

Svart

85%

Utgångskarakteristika

Plasma hiv-1 RNA (log10 kopior/ml), medel [intervall]

5,7 [3,1-7]

CD4-cellantal (celler/mm3), median [intervall]

1400 [131-3648]

CD4-procent, median [intervall]

18,6% [3,3–39,3]

Hiv-1 RNA >100 000 kopior/ml

69%

CDC hiv-kategori B eller C

23%

Tidigare ART användning per klass

NNRTI

73%

NRTI

46%

PI

19%

Respons

Vecka 24

Vecka 48

Uppnått ≥1 log10 hiv-RNA minskning från ursprungsvärde eller <400 kopior/ml

91%

85%

Uppnått hiv-RNA <50 kopior/ml

43%

53%

Medelökning av CD4-cellantal (%) från utgångsvärdet

500 celler/mm3 (7,5%)

492 celler/mm3 (7,8%)

Virologisk svikt

Vecka 24

Vecka 48

Icke-respons

0

0

Återfall

0

4

Antal med tillgänglig genotyp*

0

2

*En patient hade en mutation vid position 155.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för raltegravir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för humant immunbristvirusinfektion (information om pediatrisk användning finns under Dosering).

Farmakokinetik

Absorption

Hos friska försökspersoner som erhållit orala engångsdoser av raltegravir i fastande tillstånd har man visat att raltegravir absorberas snabbt med ett tmax på omkring 3 timmar efter dosering. AUC och Cmax för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100-1600 mg. C12 h för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100-800 mg och ökar något mindre än proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100-1600 mg. Dosproportionalitet hos patienter har inte fastställts.


Med en dosering två gånger dagligen uppnås farmakokinetiskt steady-state snabbt, inom ungefär de första 2 dagarna av doseringen. Det sker ingen eller en liten ackumulering av AUC och Cmax, men tecken finns på lätt ackumulering av C12 h. Den absoluta biotillgängligheten för raltegravir har inte fastställts.


Raltegravir kan administreras med eller utan mat. Raltegravir administrerades utan hänsyn till mat i de pivotala säkerhets- och effektstudierna av hiv-positiva patienter. Administrering av multipla doser av raltegravir efter en måltid med måttlig fetthalt påverkade inte AUC för raltegravir i en kliniskt betydelsefull grad, ökningen var 13 % jämfört med på fastande mage. Raltegravir C12 h var 66 % högre och Cmax var 5 % högre efter en måltid med måttlig fetthalt jämfört med på fastande mage. Administrering av raltegravir efter en måltid med hög fetthalt ökade AUC och Cmax ungefär 2-faldigt och C12 h 4,1-faldigt. Administrering av raltegravir efter en måltid med låg fetthalt minskade AUC och Cmax med 46 % respektive 52 %. C12 h var i huvudsak oförändrat. Mat verkar öka den farmakokinetiska variabiliteten jämfört med fastande tillstånd.


Generellt sågs en betydande inter- och intra-personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken för raltegravir. För C12 h som sågs i BENCHMRK 1 och 2, var variationskoefficienten (CV) för inter-personvariabiliteten = 212 % och för intra-personvariabiliteten = 122 %. Källor till variabilitet kan inkludera skillnader vad gäller samtidig administrering med mat och samtidig behandling med andra läkemedel.


Distribution

Raltegravir är bundet till humant plasmaprotein till cirka 83 % inom koncentrationsintervallet 2-10 µM.

Raltegravir passerade med lätthet moderkakan hos råtta, men penetrerade inte hjärnan i någon märkbar utsträckning.


I två studier med hiv-1-infekterade patienter behandlade med raltegravir 400 mg två gånger dagligen, kunde raltegravir lätt detekteras i cerebrospinalvätskan. I den första studien (n=18), var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 5,8 % (intervall 1 till 53,5 %) av den motsvarande plasmakoncentrationen. I den andra studien (n=16) var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 3 % (intervall 1 till 61 %) av den motsvarande plasmakoncentrationen. Dessa andelar i median är cirka 3 till 6 gånger lägre än den fria fraktionen raltegravir i plasma.


Metabolism och utsöndring

Den skenbara terminala halveringstiden för raltegravir är ungefär 9 timmar, med en kortare α fas halveringstid (~1 timme), vilken står för stora delar av AUC. Efter administrering av en peroral dos radiomärkt raltegravir utsöndrades cirka 51 % och 32 % av dosen i faeces respektive urinen. I faeces förekom enbart raltegravir, varav merparten troligen härrör från hydrolys av raltegravirglukuronid som utsöndrats i gallan enligt observationer i prekliniska djurmodeller. Två komponenter, raltegravir och raltegravirglukuronid, sågs i urinen, och svarade för cirka 9 % respektive 23 % av dosen. Den huvudsakliga cirkulerande beståndsdelen var raltegravir som svarade för cirka 70 % av den totala radioaktiviteten. Den återstående radioaktiviteten i plasma härrörde från raltegravirglukuronid. Studier som använder isoformselektiva kemiska hämmare och cDNA-uttryckta UDP-glukuronosyltransferaserna (UGT) visar att UGT1A1 är det huvudsakliga enzymet som svarar för bildandet av raltegravirglukuronid. Följaktligen indikerar data att den huvudsakliga mekanismen för clearance av raltegravir hos människor är UGT1A1-medierad glukuronidering.


UGT1A1-polymorfism: I en jämförelse av 30 försökspersoner med *28/*28-genotyp och 27 försökspersoner med vildtypsgenotyp, uppgick det geometriska medelvärdet av kvoten (90 % CI) för AUC till 1,41 (0,96, 2,09) och det geometriska medelvärdet av kvoten för C12h till 1,91 (1,43, 2,55). Dosjustering anses inte nödvändigt hos personer med reducerad UGT1A1 aktivitet på grund av genetisk polymorfism.


Särskilda populationer


Pediatrisk population: Baserat på en studie avseende formuleringsjämförelse hos friska frivilliga vuxna, har tuggtabletten och granulaten till oral suspension en högre oral biotillgänglighet jämfört med 400 mg tabletten. I denna studie medförde administrering av tuggtabletten tillsammans med en måltid med hög fetthalt till i genomsnitt 6 % minskning av AUC, 62 % minskning av Cmax och 188 % ökning av C12h jämfört med administrering i fastande tillstånd. Administrering av tuggtabletten med en måltid med hög fetthalt påverkar inte farmakokinetiken för raltegravir i någon klinisk meningsfull grad och tuggtabletten kan administreras utan hänsyn till mat. Effekten av mat på granulat till oral suspension studerades inte.


Tabell 8 visar farmakokinetiska parametrar för 400 mg tabletten, tuggtabletten och granulaten till oral suspension uppdelat efter kroppsvikt.


Tabell 8

Farmakokinetiska parametrar för raltegravir IMPAACT P1066 enligt dosadministrering under Dosering

Kroppsvikt

Formulering

Dos

N*

Geometriskt medel (%CV)

AUC 0-12h (μM*h)

Geometriskt medel

(%CV)

C12h (nM)

≥25 kg

Filmdragerad tablett

400 mg två gånger dagligen

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥25 kg

Tuggtablett

Viktbaserad dosering, se doseringstabell 1

9

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 till mindre än 25 kg

Tuggtablett

Viktbaserad dosering, se doseringstabell 2

13

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 till mindre än 20 kg

Oral suspension

Viktbaserad dosering, se doseringstabell för granulat till oral suspension

19

24,5 (43 %)

113 (69 %)

*Antal patienter med utförliga farmakokinetiska (PK) resultat vid den finala rekommenderade dosen.

Geometrisk variationskoefficient.

Farmakokinetiken för raltegravir hos spädbarn, yngre än 4 veckor, har inte fastställts.


Äldre: Det fanns ingen kliniskt betydelsefull ålderseffekt på farmakokinetiken hos raltegravir i den studerade åldersgruppen (19 till 84 år, med ett fåtal personer över 65 år).


Kön, etniskt ursprung och BMI: Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs på grund av kön, etniskt ursprung eller kroppsmasseindex (BMI) hos vuxna.


Nedsatt njurfunktion: Njurclearance för det oförändrade läkemedlet är en mindre betydelsefull elimineringsväg. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med svår njursvikt och friska försökspersoner (se Dosering). Eftersom det inte är känt till vilken grad raltegravir är dialyserbart, bör dosering före dialys undvikas.


Nedsatt leverfunktion: Raltegravir elimineras huvudsakligen via glukuronidering i levern. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med måttlig leversvikt och friska försökspersoner. Effekten av svår leversvikt på farmakokinetiken hos raltegravir har inte studerats (se Dosering och Varningar och försiktighet).

Prekliniska uppgifter

Icke-kliniska toxikologistudier, inkluderande gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet, utvecklingstoxicitet och juvenil toxicitet, har utförts med raltegravir på möss, råttor, hundar och kaniner. Effekter vid exponeringsnivåer betydligt högre än vid kliniska exponeringsnivåer visar inga särskilda risker för människa.


Mutagenicitet

Inga tecken på mutagenicitet eller genotoxicitet sågs i in vitro mikrobiella mutagenes (Ames) -ester, in vitro-tester av DNA-skador med alkalisk eluering eller i in vitro-och in vivo-studier av kromosomavvikelser.


Karcinogenicitet

En karcinogenicitetsstudie med raltegravir hos möss visade ingen karcinogen potential. Vid de högsta dosnivåerna, 400 mg/kg/dygn hos honor och 250 mg/kg/dygn hos handjur, var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Hos råtta sågs tumörer (skivepitelkarcinom) i nos/nasofarynx vid 300 och 600 mg/kg/dygn hos honråttor och vid 300 mg/kg/dygn hos hanråttor. Denna neoplasi kan bero på lokal deposition och/eller aspiration av läkemedel i nosens/nasofarynx slemhinna under oral tillförsel via sond med kronisk irritation och inflammation som följd; fyndet är troligtvis av begränsad betydelse för den avsedda kliniska användningen. Vid dosnivåer där ingen negativ effekt sågs (NOAEL), var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Gängse genotoxicitetsstudier för bedömning av mutagenicitet och klastogenicitet var negativa.


Utvecklingstoxicitet

Raltegravir var inte teratogent i studier avseende utvecklingstoxicitet på råttor och kaniner.

En lätt ökning av incidensen av övertaliga revben sågs hos råttungar vars mödrar hade exponerats för raltegravir vid cirka 4,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC0-24 h. Inga utvecklingseffekter sågs vid 3,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC0-24 h (se Graviditet). Likartade effekter sågs inte hos kaniner.

Innehåll

Varje tuggtablett innehåller: 25 respektive 100 mg raltegravir (som kalium), ca 0,46 resp 0,93 mg fruktos, ca 0,05 resp 0,10 mg fenylalanin (som en komponent i aspartam), ca 1,4 resp 2,8 mg sorbitol, hydroxipropylcellulosa, sukralos, sackarinnatrium, natriumcitrat dihydrat, mannitol, monoammonium glycyrrhizinat, sorbitol, fruktos, banansmakämne, apelsinsmakämne, smakmaskeringsämne, aspartam (E951), krospovidon typ A, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat, hypromellos 2910/6cP, makrogol/PEG 400, etylcellulosa 20 cP, ammoniumhydroxid, medellångkedjiga triglycerider, oljesyra och gul järnoxid. Isentress tuggtablett 100 mg innehåller även röd järnoxid.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Raltegravir

Miljörisk: Användning av raltegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Raltegravir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Raltegravir har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:


PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)


PEC = 0.02 μg/L


Where:

A = 142.5 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological studies

Green Algae (Selenastrum capricornutum) (OECD 201) (Ref. II):

EC50 96 h (density) = 13 mg/L

EC50 96 h (area under curve) = 15 mg/L

EC50 96 h (growth rate) = 66 mg/L

NOEC 96 h (density and area) = 1.6 mg/L

NOEC 96 h (growth rate) = 3.8 mg/L


Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

LC50 48 h (mortality) > 100 mg/L (OECD 202) (Ref. III)

Non-toxic up to highest concentration tested


Chronic toxicity

NOEC 21 day (reproduction) = 9.5 mg/L (OECD 211) (Ref. IV)

Non-toxic up to highest concentration tested


Fish, fathead minnow (Pimephales promelas):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 100 mg/L (OECD 203) (Ref.V)

Non-toxic up to highest concentration tested


Chronic toxicity

NOEC 33 days = 9.3 mg/L (OECD 210) (Ref. VI)

Non-toxic up to highest concentration tested


Fish, sheepshead minnow (Cyprinodon variegatus):

Acute toxicity

LC50 96 h (mortality) > 100 mg/L (OECD 203) (Ref.VII)

Non-toxic up to highest concentration tested


PNEC = 0.38 mg/L = 380 µg/L (3.8 mg/L / 10) based on the chronic NOEC for the algae (growth rate) and an assessment factor (AF) of 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = .02/380 = 5.6x10-5, i.e. PEC/PNEC ≤ .1 which justifies the phrase "Use of raltegravir has been considered to result in insignificant environmental risk.”


Degradation

Biotic degradation


Biodegradation Simulation Screening (OECD 314)

Test results 75% biodegradation by Day 28. 8% to CO2; 67% to transformation products. Half-life in water of raltegravir = 9 days (OECD 314) (Ref. VIII)


Abiotic degradation


Photolysis:

Test results indicate a “definite potential for phototransformation at 295 – 800 nm” based on molar absorption (Ref. IX)


Justification of chosen degradation phrase:

Raltegravir is slightly degradable in biological systems however does not meet the criteria for degradability. The phrase “Raltegravir is potentially persistent in the environment” is thus chosen.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Dow = -0.3 at pH 7 (OECD 107). (Ref.X)


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4 at pH 7, the substance has low potential for bioaccumulation.


References

I. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm


II. Wildlife International, 2006. "MK-0518: A 96-Hour Toxicity Test with the Freshwater Alga (Pseudokirchneriella subcapitata)," Study No., 105C-111, WIL, Easton, MD, USA 04 May 2006.


III. Toxikon, 2004. "48-Hour Acute Toxicity Test Conducted Utilizing L-000900612 on the Water Flea, Daphnia magna," Study No. 040242N4, TOXIKON, Jupiter, FL, November 2004.


IV. Wildlife International, 2007. "MK-0518: A Flow-Through Life Cycle Toxicity Test with the Cladoceran (Daphnia magna)," Study No., 105A-151, WIL, Easton, MD, USA, 02 February 2007.


V. Toxikon, 2004. "96-Hour Acute Limit Toxicity Test Conducted Utilizing L-000900612 on the Fathead minnow, Pimephales promelas," Study No. 040242N3, TOXIKON, Jupiter, FL, November 2004.


VI. Wildlife International, 2007. "MK-0518: An Early Life-Stage Toxicity Test with the Fathead Minnow (Pimephales promelas)," Study No., 105A-152, WIL, Easton, MD, USA, 22 January 2007.


VII. Toxikon, 2004. "96-Hour Acute Limit Toxicity Test Conducted Utilizing L-000900612 on the Sheepshead minnow, Cyprinodon variegatus," Study No. 040242N5, TOXIKON, Jupiter, FL, November 2004.


VIII. Wildlife International, 2007. "MK-0518: Dieaway in Activated Sludge," Study No., 105E-112, WIL, Easton, MD, USA, 02 March 2007.


IX. Wildlife International, 2006, "Phototransformation Potential of MK-0518," Study No., 105C-109, WIL, Easton, MD, USA, 13 October 2006.


X. Wildlife International, 2012. “Determination of the n-octanol/water partition coefficient of MK-0518 by the shake flask method,” Study No. 105C-148, WIL, Easton MD, USA, 15 May 2012.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvara burken med torkmedlet väl tillsluten. Fuktkänsligt.

Förpackningsinformation

Tuggtablett 25 mg Ljusgul, rund tuggtablett med Merck logotyp på ena sidan och 473 på andra sidan.
60 styck burk (fri prissättning), EF
Tuggtablett 100 mg Ljust orangefärgad, ovalformad tuggtablett, skårad på båda sidor med Merck logotyp och ”477” på ena sidan och utan inskription på andra sidan.
60 styck burk (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av