• Lindring av symtom vid hypofunktion av spottkörtlarna hos patienter med svår xerostomi som orsakats av strålbehandling mot cancer i huvud-halsområdet.

• Symtomatisk behandling av muntorrhet och torra ögon hos patienter med Sjögrens syndrom.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Salagen är kontraindicerat för patienter med okontrollerad hjärt- och/eller njursjukdom, okontrollerad astma, och andra kroniska sjukdomar som påverkas negativt av kolinergika.

Salagen är kontraindicerat vid tillfällen då mios bör undvikas, t.ex. vid akut irit.

Dosering

• För patienter med cancer i huvud-halsområdet:

Rekommenderad initial dos för vuxna är 1 tablett à 5 mg tre gånger om dagen.

I allmänhet uppnås maximal terapeutisk effekt efter 4-8 veckors behandling. Till patienter som inte svarat tillfredsställande efter 4 veckor och som tolererar dosen 5 mg tre gånger om dagen kan doser upp till maximalt 30 mg dagligen övervägas. Emellertid ökar högre doser förmodligen risken för biverkningar. Behandlingen skall avbrytas om ingen förbättring av xerostomin noteras efter 2-3 månaders behandling.

• För patienter med Sjögrens syndrom:

Rekommenderad dos för vuxna är en tablett à 5 mg fyra gånger per dag. Till patienter som inte svarat tillfredsställande på dosen 5 mg x 4 och som tolererar denna dos kan dosökning upp till maximalt 30 mg uppdelat över dagen övervägas. Behandlingen skall avbrytas om ingen förbättring av symtom med torr mun och torra ögon noteras efter 2-3 månaders behandling.

Särskilda patientgrupper

Äldre personer:

Det finns inget som tyder på att doseringen behöver ändras till äldre personer.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för detta läkemedel i den pediatriska populationen har inte fastställts.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Patienter med måttlig eller allvarlig cirrhos bör starta behandlingen med reducerad daglig dos. Beroende på säkerhet och tolerans kan dosen gradvis ökas till normalt dagsdos, 5 mg tre gånger dagligen.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Det finns inte tillräckligt med information att tillgå för att fastställa vikten av renal utsöndring av pilokarpin och dess metaboliter för att kunna rekommendera dosjusteringar för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik).

Administreringssätt

• För patienter med cancer i huvud-halsområdet:

Tabletterna skall tas med ett glas vatten under eller direkt efter måltid. Dagens sista tablett skall alltid tas i samband med kvällsmaten.

• För patienter med Sjögrens syndrom:

Tabletterna skall tas tillsammans med ett glas vatten vid måltider och vid sänggåendet.

Patienter som man vet eller kan förvänta sig kommer att svettas kraftigt och som inte kan dricka tillräckligt med vätska bör behandlas med försiktighet eftersom de kan bli dehydrerade.

Pilokarpin har rapporterats öka motståndet i luftvägarna hos astmapatienter. Även patienter med kardiovaskulär sjukdom kan vara oförmögna att kompensera för de övergående förändringar i hemodynamik och hjärtrytm som pilokarpin medför. Salagen bör därför endast användas av patienter med kontrollerad astma eller signifikant kardiovaskulär sjukdom om fördelarna tros överväga riskerna och då ges under noggrann medicinsk övervakning.

Salagen skall ges med försiktighet till patienter med följande sjukdomar:

• Kronisk bronkit och/eller kronisk obstruktiv lungsjukdom. Dessa patienter har hyperaktiva luftvägar och kan uppleva biverkningar i form av ökad tonus i glatt bronkialmuskulatur och ökad mängd bronkialsekret.

• Känd eller misstänkt gallsten eller sjukdom i gallvägarna. Kontraktioner i gallblåsan eller glatt muskulatur i gallvägarna kan framkalla komplikationer som cholecystit, cholangit och gallvägsobstruktion.

• Peptiskt ulcus, på grund av risken för ökad syrautsöndring.

• Underliggande kognitiva eller psykiska störningar. Kolinerga agonister som pilokarpin-hydroklorid kan ha dosrelaterade effekter på centrala nervsystemet.

• Försiktighet bör iakttas när Salagen administreras till patienter med njurinsufficiens.

• Pilokarpin kan öka tonus i glatt uretär muskulatur och kan teoretiskt framkalla njurkolik (eller "uretär reflux"), särskilt hos patienter med njursten.

• Salagen skall ges med försiktighet till patienter med glaukom med trång kammarvinkel.

Salagen bör ges med försiktighet till patienter som tar betareceptorblockerare p.g.a. risken för överledningsrubbningar.

Samtidig behandling med Salagen och läkemedel med parasympatomimetiska effekter förväntas ge additiva farmakologiska effekter.

Pilokarpin kan motverka de antikolinerga effekterna av andra läkemedel som används samtidigt (t.ex. atropin eller ipratropium).

Inga formella studier beträffande läkemedelsinteraktion har utförts, men följande samtidigt administrerade läkemedel användes hos minst 10% av patienterna i endera eller båda effektstudierna avseende Sjögrens syndrom: Acetylsalisylsyra, artificiella tårar, kalcium, konjugerade östrogener, hydroxiklorokinsulfat, ibuprofen, levotyroxinnatrium, medroxiprogesteronacetat, metotrexat, multivitaminer, naproxen, omeprazol, paracetamol och prednison. Ingen läkemedelstoxicitet rapporterades under de två effektivitetsstudierna.

I in vitro-studier har man sett att pilokarpin hämmar CYP2A6. In vivo-hämning och därför en interaktion med CYP2A6-substrat (t.ex. irbesartan och kumarin) kan inte uteslutas (se avsnitt Farmakokinetik).

Graviditet

Säkerhet vid användning under graviditet har inte fastställts. Humandata rörande pilokarpins effekt på fosters överlevnad och utveckling saknas. Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Salagen rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning

Djurstudier tyder på att pilokarpin passerar över i mjölk i motsvarande koncentrationer som i plasma. Det är inte känt om pilokarpin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Beslut måste fattas om att avbryta behandlingen med Salagen eller att avstå från amning.

Fertilitet

Pilokarpins effekt på manlig och kvinnlig fertilitet är inte känd. I studier på möss, råttors och hundars fertilitet har negativa effekter setts på spermaproduktionen. En studie på råttor har även indikerat en möjlig sänkning av honornas fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Säkerhetsmarginalen för effekter på fertiliteten är okänd.

Som en försiktighetsåtgärd baserat på resultaten av tillgängliga studier på djur bör Salagen tabletter endast ges till män, som försöker att få barn, om den förväntade nyttan överväger potentiella försämrad fertilitet.

Djurstudier tyder på att pilokarpin passerar över i mjölk i motsvarande koncentrationer som i plasma. Det är inte känt om pilokarpin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Beslut måste fattas om att avbryta behandlingen med Salagen eller att avstå från amning.

Pilokarpins effekt på manlig och kvinnlig fertilitet är inte känd. I studier på möss, råttors och hundars fertilitet har negativa effekter setts på spermaproduktionen. En studie på råttor har även indikerat en möjlig sänkning av honornas fertilitet. Säkerhetsmarginalen för effekter på fertiliteten är ukänd.

Som en försiktighetsåtgärd baserat på resultaten av tillgängliga studier på djur bör Salagen tabletter endast ges till män, som försöker att få barn, om den förväntade nyttan överväger potentiella försämrad fertilitet.

Patienter som upplever yrsel under behandling med Salagen bör inte köra bil eller använda maskiner.

Pilokarpin har rapporterats orsaka försämringar i djupseendet samt dimsyn. Dimsyn kan medverka till minskad synskärpa, speciellt i mörker och hos patienter med förändringar i den centrala linsen. Vid minskad synskärpa bör man undvika bilkörning i mörker eller att utföra riskfyllt arbete i dålig belysning.

De flesta av de biverkningar som noterats under behandling med Salagen berodde på ökad parasympatisk stimulering. Dessa biverkningar var dosberoende och vanligen milda och minskade med tiden. Vissa allvarligare biverkningar kan dock inträffa i sällsynta fall, varför noggrann uppföljning av patienten rekommenderas.

I kontrollerade kliniska studier har följande biverkningar observerats:

Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), okänd frekvens (kan ej beräknas från tillgängliga data).

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: huvudvärk

Vanliga: yrsel

Ögon

Vanliga: ökat tårflöde, dimsyn, synstörningar, konjunktivit, ögonsmärta.

Hjärtat

Vanliga: vasodilatation (flush), hypertoni, hjärtklappning.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: rinit

Magtarmkanalen

Vanliga: dyspepsi, diarré, buksmärtor, illamående, kräkningar, förstoppning, ökad salivavsöndring

Mindre vanliga: flatulens

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: svettning

Vanliga: allergiska reaktioner inklusive hudutslag och klåda

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: mer frekvent vattenkastning

Mindre vanliga: urinträngningar.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: influensasymtom

Vanliga: asteni, frossa

Det finns ingen indikation på att det är någon skillnad mellan äldre och yngre patienter som får Salagen avseende rapporterade biverkningar, förutom beträffande yrsel, som rapporterades signifikant oftare av patienter över 65 år.

Följande biverkningar, vilka beror på pilokarpins farmakologiska verkningsmekanism, har publicerats i medicinsk litteratur: andningspåverkan, gastro-intestinal spasm, AV-block, takykardi, bradykardi, hjärtarytmi, hypotoni, chock, tremor, mental förvirring inklusive minnesförlust, hallucinationer, labilitet, konfusion, agitation.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Överdosering kan leda till en ”kolinerg kris” som kännetecknas av både muskarina och nikotinsyra effekter.

Tecken på överdos på grund av muskarineffekter kan innefatta magkramper, diarré, illamående och kräkning, ofrivillig defekation och urinering, svettning, salivering, ökat bronkialt sekret, mios, bradykardi och hypotension.

Nikotineffekter kan innefatta ofrivilliga ryckningar, fascikulationer och allmän svaghet.

Parenteralt atropin kan användas som en antidot mot muskarineffekterna. Stödjande behandling bör sättas in vid behov; konstgjord andning bör sättas in om andningsdepressionen är allvarlig.

Verkningsmekanism

Pilokarpin är en kolinerg parasympatomimetisk substans som utövar ett brett spektrum av farmakologiska effekter med övervägande muskarinlik verkan. Pilokarpin, i lämplig dos, kan öka utsöndringen från exokrina körtlar, såsom svettkörtlar, spottkörtlar, tårkörtlar, magsaftkörtlar, bukspottkörtel, tarmkörtlar och mukösa celler i andningsvägarna.

Farmakodynamisk effekt

Dosrelaterad stimulering av glatt tarmmuskulatur kan orsaka ökad tonus, ökad motilitet, kramper och tenesmer. Tonus i glatt bronkialmuskulatur, tonus och motilitet i glatt muskulatur i urinvägar, gallblåsa och gallgångar kan öka.

Pilokarpin kan ha paradoxala effekter på hjärt-kärlsystemet. Den förväntade effekten av en muskarinagonist är vasodepression, men administrering av pilokarpin kan ge hypertoni efter en kort hypotoniepisod. Såväl bradykardi som takykardi har rapporterats vid användning av pilokarpin.

Klinisk effekt och säkerhet

I en studie av manliga friska frivilliga försökspersoner som gavs engångsdoser av 5 och 10 mg Salagen noterades 20 minuter efter administrering en ökning av salivflödet, som varade 3–5 timmar och som var maximal efter 1 timme.

i. För patienter med cancer i huvud-halsregionen:

I två 12-veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar på patienter med xerostomi till följd av strålbehandling mot cancer i huvud-halsområdet, minskade behandlingen med Salagen muntorrheten. I en av dessa studier uppträdde detta först 12 veckor efter behandlingen. Salagenbehandlingen ökade även salivflödet. Störst effekt på muntorrhet noterades för patienter utan mätbart salivflöde före inledd behandling.

I båda studierna noterades för vissa patienter en allmän förbättring av xerostomisymtom, förbättrad förmåga att tala utan att dricka vätska, förbättrad munkomfort, samt minskat behov av samtidig behandling (dvs. konstgjord saliv) mot muntorrhet.

ii. För patienter med Sjögrens syndrom:

Två separata 12-veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar gjordes på patienter som fått diagnosen primärt eller sekundärt Sjögrens syndrom. I båda studierna passade huvuddelen av patienterna bäst in på de europeiska kriterierna på primärt Sjögrens syndrom. Salagens förmåga att stimulera salivproduktionen bedömdes.

Jämfört med placebo noterades en ökning av producerad salivmängd efter den första dosen. Denna bibehölls under hela studiens gång i relation till given dos.

I jämförelse med placebo observerades en statistiskt signifikant global förbättring gällande både torr mun och torra ögon.

Effektiviteten av Salagen har inte fastställts hos patienter med Sjögrens syndrom som genomgår långvarig behandling (>12 veckor).

Absorption

I en farmakokinetisk flerdosstudie på försökspersoner som fick 5 eller 10 mg pilokarpinhydroklorid tre gånger om dagen under två dagar var T_max efter sista dosen ca 1 timme, eliminations-T_1/2 ca 1 timme och C_max i genomsnitt 15 ng/ml och 41 ng/ml för doserna 5 mg respektive 10 mg.

När försökspersoner tog Salagen-tabletterna tillsammans med en fettrik måltid fördröjdes absorptionen av pilokarpin. Genomsnittlig T_max var 1,47 och 0,87 timmar och genomsnittlig C_max var 51,8 och 59,2 ng/ml för manliga försökspersoner som hade ätit respektive fastat.

Distribution

Pilokarpin har en omfattande distribution med en uppenbar distributionsvolym på 2,1 liter/kg. Data från djurstudier indikerar att pilokarpin distribueras i modersmjölk vid koncentrationer som är likartade med plasma. Prekliniska data tyder även på att pilokarpin kan passera blod-hjärnbarriären vid hög dos. Pilokarpin binds inte till plasmaproteiner.

Metabolism

Pilokarpin metaboliseras primärt av CYP2A6 och har uppvisat en kapacitet att hämma CYP2A6 in vitro. Även serumesteraser är involverade i biotransformationen av pilokarpin till pilokarpinsyra.

Eliminering

Cirka 35 % av dosen elimineras som 3-hydroxypilokarpin i urinen och 20 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. De genomsnittliga elimineringshalveringstiderna för pilokarpin är 0,76 och 1,35 timmar efter upprepade orala doser på 5 respektive 10 mg pilokarpinhydroklorid.

Äldre patienter

Pilokarpin AUC hos äldre manliga försökspersoner var jämförbar med den hos yngre män. I ett litet antal friska äldre kvinnliga försökspersoner var AUC ungefär dubbelt så stor som hos äldre och yngre manliga försökspersoner beroende på lägre distributionsvolymer. Den observerade skillnaden i farmakokinetik avspeglades dock inte i biverkningsfrekvensen för yngre respektive äldre kvinnliga patienter. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie av pilokarpin på patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion visade att det inte fanns någon signifikant skillnad i clearance och exponering jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Genotoxicitet och karcinogenicitet

Pilokarpin indikerade inte någon genotoxisk potential i en serie av in vitro- och in vivo-studier av genotoxicitet. I livstidsstudier av oral karcinogenicitet på gnagare orsakade inte pilokarpin någon ökning av tumörincidensen hos möss, men associerades med en ökad incidens av benigna feokromocytom hos råttor vid en exponering som var > 15 gånger så hög som den maximala rekommenderade dosen för människa och ansågs därför inte vara relevant för klinisk användning. Gängse studier avseende genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Fertilitet

Djurstudier har visat negativa effekter på manliga genitalia efter kronisk exponering för pilokarpin. Nedsatt spermatogenes sågs hos råttor och hundar efter 28-dagars och 6-månaders orala exponeringar, respektive. Histopatologiska förändringar observerades också i testiklarna och Cowpers körtlar hos möss som fick pilokarpin i 2 år.

Säkerhetsmarginalen för påverkan på människor är okänd. Men kroppsyta jämförelser [mg/m²] tyder på att den lägsta dosen i samband med nedsatt fertilitet (3 mg/kg/dag i hundar), är cirka 3 gånger den maximala rekommenderade dosen till människa, därför kan en risk för människa inte uteslutas. En studie på råttor har indikerat en möjlig försämring av kvinnlig fertilitet (se avsnitt Graviditet).

Reproduktionstoxicitet

Studier på dräktiga råttor visade behandlingsrelaterad minskning av medelvikten för foster och ökning av förekomsten av skelettvariationer [vid ca 26 gånger den högsta rekommenderade dosen för en 50 kg människa (baserat på jämförelser av kroppsyta [mg/m²]). Dessa effekter uppträdde vid doser som var toxiska för modern. Det fanns inga tecken på teratogen effekt i djurstudier.

Behandlingsrelaterad ökning av incidensen av dödfödda med nedsatt neonatal överlevnad och reducerad medel-kroppsvikt hos avkomman observerades i pre- och postnatala studier. En säkerhetsmarginal för dessa effekter kan inte beräknas. Men jämförelser av kroppsyta [mg/m²] tyder på att effekten skedde vid ungefär 5 gånger den högsta rekommenderade dosen för en 50 kg människa. Den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg pilokarpinhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Bindemedel/utspädningsmedel: Mikrokristallin cellulosa

Surgörare/smörjmedel: Stearinsyra

Filmdragering: Opadry vit, OY-7300, innehållande hypromellos, makrogol 400, och titandioxid (E 171)

Polermedel: Karnaubavax

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Salagen filmdragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa tabletter, märkta med "SAL" på ena sidan och "5" på den andra sidan.