Lonquex är avsett för vuxna och barn från 2 års ålder för reduktion av durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni hos patienter som behandlas med cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Lonquex ska inledas och ske under överinseende av läkare med erfarenhet av onkologi eller hematologi.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 6 mg (0,6 ml lösning i en förfylld spruta eller injektionsflaska) Lonquex för varje kemoterapicykel, administrerad cirka 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.

Barn från 2 års ålder

Rekommenderad dos Lonquex för pediatriska patienter är baserat på kroppsvikt enligt tabellen nedan:

Tabell 1: Rekommenderad dos för barn från 2 års ålder

Kroppsvikt (kg)	Dos (för varje kemoterapicykel, given cirka 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi)
< 10	0,6 mg (0,06 ml)
≥ 10 till < 20	1,5 mg (0,15 ml)
≥ 20 till < 30	2,5 mg (0,25 ml)
≥ 30 till < 45	4,0 mg (0,40 ml)
≥ 45	6,0 mg (0,60 ml)

För barn som väger 45 kg eller mer kan Lonquex användas som injektionsflaska eller förfylld spruta.

Särskilda populationer

Äldre patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal äldre patienter sågs ingen relevant åldersrelaterad skillnad med avseende på lipegfilgrastims effekt eller säkerhetsprofiler. Dosjustering är därför inte nödvändig till äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt leverfunktion

Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Pediatrisk population (barn under 2 år)

Säkerhet och effekt för Lonquex för barn under 2 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lösningen ska administreras som en subkutan injektion (s.c.) i buk, överarm eller lår.

Förfylld spruta

Endast patienter som är väl motiverade, som har fått tillräcklig undervisning och som har tillgång till specialistråd, ska administrera Lonquex till sig själv. Den första injektionen ska ges under direkt överinseende av vårdpersonal.

Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allmänt

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte undersökts hos patienter som får hög dos kemoterapi. Lonquex ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda dosregimer.

Allergiska reaktioner och immungenicitet

Patienter som är överkänsliga mot G‑CSF eller dess derivat löper även risk för överkänslighetsreaktioner mot lipegfilgrastim på grund av möjlig korsreaktivitet. Behandling med lipegfilgrastim ska inte ges till dessa patienter på grund av risken för korsreaktioner.

De flesta biologiska läkemedel utlöser någon nivå av antikroppssvar mot läkemedlet. Detta antikroppssvar kan i vissa fall leda till biverkningar eller minskad effekt. Vid uteblivet svar på behandlingen bör patienten genomgå ytterligare utredning.

Om en allvarlig allergisk reaktion uppträder ska lämplig behandling ges och patienten följas noga under flera dagar.

Hematopoetiska systemet

Behandling med lipegfilgrastim förebygger inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv kemoterapi. Lipegfilgrastim kan även orsaka reversibel trombocytopeni (se avsnitt Biverkningar). Regelbunden kontroll av trombocytantalet och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet ska iakttas vid administrering av cytostatika, i monoterapi eller i kombination, som visats orsaka allvarlig trombocytopeni.

Leukocytos kan förekomma (se avsnitt Biverkningar). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till leukocytos har rapporterats. Ett ökat antal leukocyter är förenligt med de farmakodynamiska effekterna av lipegfilgrastim. Leukocytantalet kontrolleras regelbundet på grund av de kliniska effekterna av lipegfilgrastim och risken för leukocytos. Om lekocytantalet är högre än 50 x 10⁹/l efter förväntat nadir, ska lipegfilgrastim sättas ut omedelbart.

Ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen som svar på behandling med tillväxtfaktorer har förknippats med övergående positiva fynd vid skelettscintigrafi. Detta bör beaktas vid tolkning av resultat från skelettscintigrafi.

Patienter med myeolid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Granulocytkolonistimulerande faktor kan främja tillväxt av myeloida celler och vissa icke-myeloida celler in vitro.

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte undersökts hos patienter med kronisk myeloisk leukemi, myelodysplastiska syndrom eller sekundär akut myeloisk leukemi och ska därför inte användas till dessa patienter. Särskild försiktighet ska iakttas för att skilja diagnosen blasttransformation av kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.

Myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi hos patienter med bröst- och lungcancer

I observationsstudier efter godkännandet för försäljning har användning av pegfilgrastim, en alternativ G-CSF, i kombination med kemoterapi och/eller strålbehandling förknippats med utveckling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut myeloisk leukemi (AML) hos patienter med bröst- och lungcancer. Ett liknande samband mellan lipegfilgrastim och MDS/AML är inte känt. Likväl ska patienter med bröstcancer eller lungcancer övervakas efter tecken och symtom på MDS/AML.

Mjältpåverkan

I allmänhet asymtomatiska fall av mjältförstoring har rapporterats efter administrering av lipegfilgrastim (se avsnitt Biverkningar) och mycket sällsynta fall av mjältruptur, även fatala, har rapporterats efter administrering av G‑CSF eller dess derivat (se avsnitt Biverkningar). Mjältens storlek ska därför övervakas noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos patienter som rapporterar smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen.

Lungpåverkan

Lungpåverkan, särskilt interstitiell pneumoni har rapporterats efter administrering av lipegfilgrastim (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller lunginflammation kan risken vara större.

Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné förenat med radiologiska fynd såsom lunginfiltrat och försämrad lungfunktion tillsammans med ett ökat neutrofilantal kan vara begynnande tecken på akut andnödssyndrom (ARDS) (se avsnitt Biverkningar). Under sådana omständigheter ska läkaren avgöra om behandlingen med Lonquex bör avbrytas och lämplig behandling ges.

Vaskulära biverkningar

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter administrering av G‑CSF eller derivat och utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration. Patienter som utvecklar symtom på kapillärläckagesyndrom ska övervakas noga och deras symtom behandlas rutinmässigt, vilket kan innebära intensivvård (se avsnitt Biverkningar).

Aortit har rapporterats hos friska personer och cancerpatienter efter administrering av G‑CSF. De upplevda symtomen inbegriper feber, buksmärta, sjukdomskänsla, ryggsmärta och ökade inflammatoriska markörer (t.ex. C‑reaktivt protein och antalet vita blodkroppar). I de flesta fall diagnostiserades aortit med hjälp av datortomografi och gick i allmänhet över efter utsättning av G‑CSF. Se även avsnitt Biverkningar.

Patienter med sicklecellanemi

Sicklecellkris har associerats med användning av G‑CSF eller dess derivat hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt Biverkningar). Därför bör läkare iaktta försiktighet när Lonquex ges till patienter med sicklecellanemi och noggrann monitorering av lämpliga kliniska parametrar och laboratorievärden ska ske. Dessutom bör man vara uppmärksam på möjligt samband mellan Lonquex och mjältförstoring samt vasoocklusiv kris.

Hypokalemi

Hypokalemi kan förekomma (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter med förhöjd risk för hypokalemi på grund av underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel rekommenderas noggrann monitorering av kaliumnivån i serum och vid behov ge kaliumtillskott.

Glomerulonefrit

Glomerulonefrit har rapporterats hos patienter som får filgrastim, lenograstim eller pegfilgrastim. I allmänhet har glomerulonefrit gått över efter dosreduktion eller utsättning av filgrastim, lenograstim eller pegfilgrastim. Övervakning med urinanalys rekommenderas (se avsnitt Biverkningar).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller sorbitol. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per förfylld spruta eller injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

På grund av snabbt delande myeloiska cellers potentiella känslighet för cytotoxisk kemoterapi bör Lonquex administreras ungefär 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Samtidig användning av lipegfilgrastim och något kemoterapeutikum har inte utvärderats hos patienter. I djurmodeller har samtidig administrering av G-CSF och 5-fluorouracil (5-FU) eller andra antimetaboliter visats potentiera myelosuppression.

Säkerhet och effekt för Lonquex har inte utvärderats hos patienter som behandlas med kemoterapi med fördröjd myelosuppression, t.ex. nitrososurea.

Möjligheten för interaktion med litium, som också främjar frisättning av neutrofila leukocyter, har inte undersökts specifikt. Det finns inga belägg för att en sådan interaktion skulle vara skadlig.

Det finns mycket begränsade data (mindre än 300 graviditeter) från användning av lipegfilgrastim i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Lonquex under graviditet.

Det är okänt om lipegfilgrastim/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Lonquex.

Inga data finns tillgängliga. Djurstudier med G-CSF och dess derivat tyder inte på skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Lonquex har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är muskuloskeletal smärta och illamående.

Kapillärläckagesyndrom, som kan vara livshotande om inte behandling sätts in omedelbart, har rapporterats mestadels hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi efter det att de fått G-CSF eller derivat (se avsnitt Varningar och försiktighet och nedan i avsnitt Biverkningar).

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerhet för lipegfilgrastim har utvärderats utifrån resultat från kliniska studier omfattande 506 patienter och 76 friska frivilliga som behandlats minst en gång med lipegfilgrastim ingick.

Biverkningarna som anges nedan i tabell 2 klassificeras efter organsystem. Frekvensområdena definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar

Organsystem	Frekvens	Biverkning
*se ”Beskrivning av valda biverkningar” nedan
Blodet och lymf­systemet	Vanliga	Trombo­cytopeni*
	Mindre vanliga	Leuko­cytos*, mjältförstoring*
Immun­systemet	Mindre vanliga	Över­känslighets­reaktioner*
Metabolism och nutrition	Vanliga	Hypo­kalemi*
Centrala och perifera nerv­systemet	Vanliga	Huvud­värk
Blodkärl	Ingen känd frekvens	Kapillärläckagesyndrom*, aortit*
Andnings­vägar, bröst­korg och media­stinum	Vanliga	Hemoptys
	Mindre vanliga	Lungpåverkan*, pulmonell blödning
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående*
Hud och sub­kutan vävnad	Vanliga	Hud­reaktioner*
	Mindre vanliga	Reaktioner vid injektions­stället*
Muskulo­skeletala systemet och bind­väv	Mycket vanliga	Muskulo­skeletal smärta*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället	Vanliga	Bröst­smärta
Under­sökningar	Mindre vanliga	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet*, förhöjt laktat­dehydro­genas i blodet*

Beskrivning av valda biverkningar

Trombocytopeni och leukocytos har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Mjältförstoring, i allmänhet asymtomatisk, har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighetsreaktioner, t.ex. allergiska hudreaktioner, urtikaria, angioödem och allvarliga allergiska reaktioner kan förekomma.

Hypokalemi har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lungpåverkan, särskilt interstitiell pneumoni har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Dessa lungbiverkningar kan även omfatta lungödem, lunginfiltrat, lungfibros, andningssvikt eller ARDS (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Illamående observerades med frekvensen Mycket vanliga hos patienter som fick kemoterapi.

Hudreaktioner, t.ex. erytem och hudutslag, kan förekomma.

Reaktioner vid injektionsstället, t.ex. förhårdnad vid injektionsstället och smärta vid injektionsstället, kan förekomma.

De vanligast rapporterade biverkningarna inkluderar muskuloskeletal smärta, t.ex. skelettsmärta och myalgi. Muskuloskeletal smärta är i regel lindrig till måttlig, övergående och kan hos de flesta patienter hanteras med vanliga analgetika. Fall av svår muskuloskeletal smärta (främst skelettsmärta och ryggsmärta) har emellertid rapporterats, inklusive fall som ledde till inläggning på sjukhus.

Reversibel, lindrig till måttlig förhöjning av alkalisk fosfatas och laktatdehydrogenas kan förekomma utan relaterade kliniska effekter. Förhöjningar av alkaliskt fosfatas och laktatdehydrogenas beror högst sannolikt på ökningen av neutrofiler.

Vissa biverkningar har ännu inte observerats med lipegfilgrastim men anses i allmänhet vara orsakade av G-CSF och dess derivat:

Blodet och lymfsystemet

• Mjältruptur, inklusive fall med dödlig utgång (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Sicklecellkris hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Blodkärl

• Kapillärläckagesyndrom

  Fall av kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter marknadsintroduktionen vid användning av G-CSF eller derivat. Dessa fall har normalt drabbat patienter med långt framskridna tumörsjukdomar, sepsis, som behandlas med flera kemoterapeutiska läkemedel eller som genomgår aferes (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Aortit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan vävnad

• Akut febril neutrofil dermatos (Sweets syndrom)

• Kutan vaskulit

Njurar och urinvägar

• Glomerulonefrit (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen hos pediatriska patienter är begränsad till kliniska studiedata från följande studier:

• en fas I-studie med 21 pediatriska patienter i åldern 2 till 16 år med Ewings tumörfamilj eller rabdomyosarkom som fick lipegfilgrastim efter en kemoterapicykel (se även avsnitt Farmakodynamik).

• en fas II-studie med 21 pediatriska patienter i åldern 2 till 18 år med Ewings tumörfamilj eller rabdomyosarkom som fick en dos lipegfilgrastim per kemoterapicykel i 4 efter varandra följande cykler (se även avsnitt Farmakodynamik).

Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter föreföll likna den som observerades i kliniska studier hos vuxna. Vissa biverkningar i blodet och lymfsystemet (anemi, lymfopeni, trombocytopeni) och magtarmkanalen (kräkningar) observerades oftare hos pediatriska patienter än vid kliniska studier med vuxna (se även avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen erfarenhet av överdosering med lipegfilgrastim. I händelse av överdosering ska antalet leukocyter och trombocyter räknas regelbundet och mjältens storlek monitoreras noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud).

Verkningsmekanism

Lipegfilgrastim är ett kovalent konjugat av filgrastim med en enda metoxipolyetylenglykolmolekyl (PEG) via en kolhydratkedja bestående av glycin, N-acetylneuraminsyra och N-acetylgalaktosamin. Den genomsnittliga molekylmassan är cirka 39 kDa varav proteindelen utgör cirka 48 %. Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av neutrofila granulocyter från benmärgen. Filgrastim är en icke-glykosylerad rekombinant metionylerad human G-CSF. Lipegfilgrastim är en form av filgrastim med förlängd verkningstid på grund av minskad renal clearance. Lipegfilgrastim binder till humana G-CSF-receptorer på samma sätt som filgrastim och pegfilgrastim.

Farmakodynamisk effekt

Lipegfilgrastim och filgrastim gav en markant ökning av antalet neutrofila leukocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering, med en mindre ökning av antalet monocyter och/eller lymfocyter. Dessa resultat tyder på att det är G-CSF-delen av lipegfilgrastim som står bakom den förväntade aktiviteten hos denna tillväxtfaktor: stimulering av proliferation av hematopoetiska progenitorceller, differentiering till mogna celler och frisättning till perifert blod. Denna effekt omfattar inte bara förstadier till neutrofiler utan även andra progenitorceller som kan differentieras till en eller flera celltyper samt pluripotenta hematopoetiska stamceller. G-CSF ökar även neutrofilernas antibakteriella aktivitet, inklusive fagocytos.

Klinisk effekt och säkerhet

Lipegfilgrastim givet en gång per cykel undersöktes i två pivotala randomiserade dubbelblinda kliniska studier av patienter som behandlades med myelosuppressiv kemoterapi.

Den första pivotala (fas III) kliniska studien XM22-03 var en aktivt kontrollerad studie av 202 patienter med bröstcancer i stadium II-IV som fick upp till 4 cykler kemoterapi bestående av doxorubicin och docetaxel. Patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få 6 mg lipegfilgrastim eller 6 mg pegfilgrastim. Studien visade ”non-inferiority” d.v.s. ekvivalens mellan 6 mg lipegfilgrastim och 6 mg pegfilgrastim för det primära resultatmåttet, duration av svår neutropeni (DSN) under den första kemoterapicykeln (se tabell 3).

Tabell 3: DSN, svår neutropeni (SN) och febril neutropeni (FN) under cykel 1 i studie XM22-03 (ITT)

	Pegfilgrastim 6 mg (n = 101)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101)
ITT = Intent-to-treat-population (alla randomiserade patienter) SD = standardavvikelse d = dagar KI = konfidensintervall Δ LS-medelvärde (minstakvadrat-medelvärde för skillnaden lipegfilgrastim – pegfilgrastim) och KI från multivariat Poissons regressionsanalys
DSN
Medelvärde ± SD (d)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ LS-medelvärde	-0,186
95 % KI	-0,461 till 0,089
SN
Incidens (%)	51,5	43,6
FN
Incidens (%)	3,0	1,0

Den andra pivotala (fas III) kliniska studien XM22-04 var en placebokontrollerad studie av 375 patienter med icke-småcellig lungcancer som fick upp till 4 cykler kemoterapi bestående av cisplatin och etoposid. Patienter randomiserades i förhållandet 2:1 till att få antingen 6 mg lipegfilgrastim eller placebo. Resultaten av studien presenteras i tabell 4. När huvudstudien var avslutad, var incidensen av dödsfall 7,2 % (placebo) och 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim) även om den totala incidensen av dödsfall var likartad mellan placebo och lipegfilgrastim (44,8 % och 44,0 %; säkerhetspopulation) efter uppföljningsperioden på 360 dagar.

Tabell 4: DSN, SN och FN under cykel 1 i studie XM22-04 (ITT)

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 250)
Δ LS-medelvärde (minstakvadrat-medelvärde för skillnaden lipegfilgrastim – placebo), KI och p‑värde från multivariat Poissons regressionsanalys Oddskvot (lipegfilgrastim/placebo), KI och p‑värde från multivariat logistisk regressionsanalys
FN
Incidens (%)	5,6	2,4
95 % KI	0,121 till 1,260
p-värde	0,1151
DSN
Medelvärde ± SD (d)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ LS-medelvärde	-1,661
95 % KI	-2,089 till -1,232
p-värde	< 0,0001
SN
Incidens (%)	59,2	32,1
Oddskvot	0,325
95 % KI	0,206 till 0,512
p-värde	< 0,0001

En säkerhetsstudie efter godkännande för försäljning, XM22‑ONC‑40041, utfördes för att samla in data om sjukdomsprogresson och mortalitet hos patienter med avancerad skivepitel- eller icke‑skivepitelcancer i lungorna som får lipegfilgrastim i tillägg till platinabaserad kemoterapi. Ökad risk för sjukdomsprogression eller dödsfall observerades inte med lipegfilgrastim.

Immunogenitet

En analys av antikroppar mot läkemedlet hos 579 patienter och friska frivilliga behandlade med lipegfilgrastim, 188 patienter och friska frivilliga behandlade med pegfilgrastim och 121 patienter behandlade med placebo utfördes. Läkemedelsspecifika antikroppar som utvecklades efter behandlingsstart påvisades hos 0,86 % av försökspersonerna som fick lipegfilgrastim, hos 1,06 % av försökspersonerna som fick pegfilgrastim och hos 1,65 % av försökspersonerna som fick placebo. Inga neutraliserande antikroppar mot lipegfilgrastim observerades.

Pediatrisk population

Två kliniska studier (XM22-07 och XM22-08) utfördes för pediatriska populationer där lipegfilgrastim användes för behandling av kemoterapiinducerad neutropeni och prevention av kemoterapiinducerad febril neutropeni. I båda studierna tillhandahölls lipegfilgrastim i injektionsflaskor av glas innehållande 10 mg lipegfilgrastim i 1 ml injektionsvätska, lösning för subkutan injektion.

I fas I‑studien XM22-07 fick 21 barn mellan 2 och 16 år med Ewings tumörfamilj eller rabdomyosarkom lipegfilgrastim som en subkutan engångsdos om 100 µg/kg (upp till maximalt 6 mg, som är den fasta dosen för vuxna) 24 timmar efter den sista kemoterapibehandlingen i vecka 1 av regimen. Kemoterapiregimerna bestod av: vinkristin, ifosfamid, doxorubicin och etoposid (VIDE); vinkristin, daktinomycin och cyklofosfamid (VAC); eller ifosfamid, vinkristin och daktinomycin (IVA). Incidensen av FN varierade beroende på ålder (från 14,3 % till 71,4 %), med den högsta frekvensen i den äldsta åldersgruppen. Användningen av tre olika kemoterapiregimer, med varierande myelosuppressiva effekter och åldersfördelningar, komplicerade jämförelsen av effekt mellan åldersgrupper.

I fas II-studien XM22‑08 fick 42 barn mellan 2 och < 18 år med Ewings tumörfamilj eller rabdomyosarkom fyra på varandra följande kemoterapicykler, randomiserade i förhållandet 1:1 till antingen lipegfilgrastim i dosen 100 μg/kg (upp till högst 6 mg, en dos per cykel) eller filgrastim i dosen 5 μg/kg (en gång dagligen i minst fem på varandra följande dagar per cykel [högst 14 dagar]). Kemoterapiregimerna bestod av: VIDE; VAC; IVA; vinkristin, doxorubicin och cyklofosfamid alternerande med ifosfamid och etoposid (VDC/IE); eller ifosfamid, vinkristin, daktinomycin och doxorubicin (IVADo). Det primära effektmåttet var duration av svår neutropeni (DSN) i cykel 1. DSN (medelvärde [standardavvikelse]) i cykel 1 var 2,7 (2,25) dagar i lipegfilgrastimgruppen och 2,5 (2,09) dagar i filgrastimgruppen (per protocol [PP]-analys). Den totala incidensen av febril neutropeni var 35 % i lipegfilgrastimgruppen och 42 % i filgrastimgruppen (PP-analys). Studien saknade styrka till formell hypotestestning. Resultat från denna studie ska därför tolkas med försiktighet.

Allmänt

Friska frivilliga

I 3 studier (XM22-01, XM22-05, XM22-06) av friska frivilliga uppnåddes maximal koncentration i blod efter i median 30 till 36 timmar och genomsnittlig terminal halveringstid sträckte sig från cirka 32 till 62 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim.

Efter en subkutan injektion av 6 mg lipegfilgrastim vid ett av tre olika injektionsställen (överarm, buk och lår) hos friska frivilliga, var biotillgängligheten (maximal koncentration och area under kurvan [AUC]) lägre efter en subkutan injektion i låret jämfört med en subkutan injektion i buken eller i överarmen. I denna begränsade studie XM22-06 var biotillgängligheten för lipegfilgrastim högre och skillnaderna som observerades mellan injektionsställena mer uttalad hos manliga försökspersoner än hos kvinnliga. Trots detta var de farmakodynamiska effekterna likartade och oberoende av kön och injektionsställe.

Metabolism

Lipegfilgrastim metaboliseras via intra- eller extracellulär nedbrytning av proteolytiska enzymer. Lipegfilgrastim internaliseras av neutrofiler (icke-linjär process) och bryts sedan ned i cellen genom endogena proteolytiska enzymer. Den linjära vägen utgörs troligen av extracellulär nedbrytning genom neutrofilt elastas eller andra plasmaproteaser.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-data tyder på att lipegfilgrastim har små eller inga direkta eller immunsystemmedierade effekter på CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- eller CYP3A4/5-aktivitet. Därför är det inte troligt att lipegfilgrastim påverkar metabolism via humana cytokrom P450-enzymer.

Särskilda populationer

Cancerpatienter

I två studier (XM22-02 och XM22-03) av patienter med bröstcancer som behandlades med kemoterapi bestående av doxorubicin och docetaxel uppnåddes genomsnittlig maximal koncentration i blod på 227 respektive 262 ng/ml efter mediantid till maximal koncentration (t_max) på 44 respektive 48 timmar. Genomsnittlig terminal halveringstid var cirka 29 respektive 31 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den första kemoterapicykeln. Efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den fjärde cykeln var den maximala koncentrationen i blod lägre än vad observerades under den första cykeln (i genomsnitt 77 respektive 111 ng/ml) och uppnåddes efter ett t_max på i median 8 timmar. Genomsnittlig terminal halveringstid under den fjärde cykeln var cirka 39 respektive 42 timmar.

I en studie (XM22‑04) av patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med kemoterapi bestående av cisplatin och etoposid, uppnåddes en genomsnittlig maximal koncentration i blod på 317 ng/ml efter ett t_max på i median 24 timmar och den genomsnittliga terminala halveringstiden var cirka 28 timmar efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den första kemoterapicykeln. Efter en subkutan engångsinjektion av 6 mg lipegfilgrastim under den fjärde cykeln, uppnåddes en genomsnittlig maximal koncentration i blod på 149 ng/ml efter ett t_max på i median 8 timmar och den genomsnittliga terminala halveringstiden var cirka 34 timmar.

Lipegfilgrastim förefaller huvudsakligen elimineras genom neutrofilmedierat clearance vilket blir mättat vid högre doser. I överensstämmelse med en självreglerande clearancemekanism, sjunker lipegfilgrastimkoncentrationen i serum långsamt fram tills övergående kemoterapiinducerat neutrofilnadir har passerat, och snabbt efter att neutrofil återhämtning har börjat (se figur 1).

Figur 1: Profil av medianvärdet för serumkoncentration av lipegfilgrastim och medianvärdet för ANC hos kemoterapibehandlade patienter efter en injektion av 6 mg lipegfilgrastim

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

På grund av den neutrofilmedierade clearancemekanismen förväntas inte farmakokinetiken för lipegfilgrastim påverkas av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Äldre patienter

Begränsade patientdata tyder på att farmakokinetiken för lipegfilgrastim hos äldre patienter (65-74 år) är liknande den hos yngre patienter. Inga farmakokinetiska data är tillgängliga för patienter ≥ 75 år.

Pediatrisk population

I en fas I‑studie (se avsnitt Farmakodynamik) var geometrisk genomsnittlig maximal blodkoncentration (C_max) 243 ng/ml i åldersgruppen 2 till < 6 år, 255 ng/ml i åldersgruppen 6 till < 12 år och 224 ng/ml i åldersgruppen 12 till < 18 år efter en subkutan engångsinjektion av 100 µg/kg (maximalt 6 mg) lipegfilgrastim med den första kemoterapicykeln. Maximal blodkoncentration uppnåddes efter en mediantid (t_max) på 23,9 timmar, 30,0 timmar respektive 95,8 timmar.

Farmakokinetisk och farmakodynamisk modellering (PK-PD-modellering) av pediatriska data (från 2 till < 18 år med doser på 100 µg/kg administrerade), inklusive ytterligare data från fas II-studien (se avsnitt Farmakodynamik) och i kombination med tidigare data för farmakokinetik hos vuxna, tyder på att jämförbara exponeringsnivåer för lipegfilgrastim i serum uppnåddes hos pediatriska och vuxna patienter, att parametrarna för farmakokinetik och farmakodynamik var jämförbara bland de pediatriska viktgrupper som studerades, samt ger stöd åt dosrekommendationen som följer kroppsviktsintervall för pediatriska patienter.

Överviktiga patienter

En trend mot en minskad exponering för lipegfilgrastim observerades vid ökad vikt. Detta kan leda till nedsatta farmakodynamiska svar hos kraftiga patienter (> 95 kg). Som en följd av detta kan nedsatt effekt hos dessa patienter inte uteslutas i aktuella data.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdosering och upprepad dosering och lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.

I en toxikologisk studie av reproduktionseffekter och effekter på utveckling hos kanin har en ökad incidens av postimplantationsförlust och abort observerats vid höga doser av lipegfilgrastim, sannolikt på grund av en överdriven farmakodynamisk effekt specifik för kaniner. Det finns inga belägg för att lipegfilgrastim är teratogent. Dessa fynd är överensstämmande med resultat från G-CSF och derivat därav. Publicerad information om G-CSF och dess derivat ger inga belägg för negativa effekter på fertilitet eller embryofetal utveckling i råtta eller pre-/postnatala effekter utöver de som även relaterar till toxicitet hos modern. Det finns belägg för att filgrastim och pegfilgrastim kan transporteras över till placenta i låga halter hos råtta, men det finns ingen information tillgänglig för lipegfilgrastim. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 6 mg lipegfilgrastim* i 0,6 ml lösning.

Injektionsflaska

Varje injektionsflaska innehåller 6 mg lipegfilgrastim* i 0,6 ml lösning.

1 ml injektionsvätska, lösning, innehåller 10 mg lipegfilgrastim.

Den aktiva substansen är ett kovalent konjugat av filgrastim** med metoxipolyetylenglykol (PEG) via en kolhydratkedja.

*Detta är enbart baserat på proteininnehåll. Koncentrationen är 20,9 mg/ml (d.v.s. 12,6 mg per förfylld spruta eller injektionsflaska), inberäknat PEG-delen och kolhydratkedjan.

**Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] framställs med rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli-celler.

Styrkan hos detta läkemedel ska inte jämföras med styrkan hos ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska grupp. För mer information, se avsnitt Farmakodynamik.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje förfylld spruta eller injektionsflaska innehåller 30 mg sorbitol.

Förteckning över hjälpämnen

Koncentrerad ättiksyra
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Sorbitol (E420)
Polysorbat 20
Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Lipegfilgrastim

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvara förfylld spruta eller injektionsflaska i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Lonquex kan tas ut ur kylskåpet och förvaras i rumstemperatur (högst 25 °C) under högst 7 dagar. När läkemedlet har tagits ut ur kylskåpet måste det användas inom denna period eller kastas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara, färglösa lösningar utan partiklar ska användas.

Lösningen bör tillåtas att uppnå en behaglig temperatur (15 °C-25 °C) före injektion.

Kraftig omskakning ska undvikas. Överdriven omskakning kan leda till klumpbildning och göra lösningen biologiskt inaktiv.

Lonquex innehåller inget konserveringsmedel. På grund av den möjliga risken för mikrobiell kontaminering är Lonquex sprutor och injektionsflaskor endast avsedda för engångsbruk. Eventuell oanvänd lösning i injektionsflaskan måste kasseras på lämpligt sätt. Spara inte oanvänd lösning för senare administrering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska)

Klar, färglös lösning