Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna och pediatriska patienter i åldern 1 månad till <18 år (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt ’Innehåll’.

Överkänslighet mot andra läkemedel i echinocandinklassen.

Behandling med Anidulafungin Stada bör sättas in av en läkare med erfarenhet från behandling av invasiva svampinfektioner.

Dosering

Prov för svampodling bör tas före behandling. Behandlingen kan påbörjas innan odlingsresultaten är kända. Doseringen kan justeras senare då odlingsresultaten finns tillgängliga.

Vuxen population (dosering och behandlingstid)

En startdos på 200 mg bör ges dag 1 följt av 100 mg per dag därefter. Behandlingstiden bör baseras på patientens kliniska respons.

Behandlingstid

I allmänhet bör behandling mot svampinfektion pågå i minst 14 dagar efter den sista positiva odlingen.

Det finns otillräckligt med data för att stödja behandling med 100 mg/dag längre än 35 dagar.

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med njurinsufficiens, oavsett grad, vilket inkluderar dem som står på dialys. Anidulafungin Stada kan ges utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Andra speciella patientgrupper

Ingen dosjustering krävs för vuxna patienter med hänsyn till kön, vikt, etnicitet, hiv-positivitet eller äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population (1 månad till <18 år) (dosering och behandlingstid)

En startdos på 3,0 mg/kg (överskrid inte 200 mg) bör ges dag 1 följt av en daglig underhållsdos på 1,5 mg/kg (överskrid inte 100 mg).

Behandlingstiden bör baseras på patientens kliniska respons.

I allmänhet bör behandling mot svampinfektion pågå i minst 14 dagar efter den sista positiva odlingen.

Säkerhet och effekt för anidulafungin har inte fastställts för nyfödda barn (<1 månad gamla) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Endast för intravenös användning.

Anidulafungin Stada ska beredas med vatten för injektionsvätskor till en koncentration av 3,33 mg/ml och därefter före användning spädas till en koncentration av 0,77 mg/ml för den slutliga infusionslösningen. För en pediatrisk patient varierar volymen infusionsvätska som krävs för att leverera dosen beroende på barnets vikt. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering. Utseendet efter beredning är en klar, färglös till gul lösning.

Det rekommenderas att Anidulafungin Stada administreras med en infusionshastighet som inte överstiger 1,1 mg/minut (motsvarande 1,4 ml/minut vid beredning och spädning enligt instruktioner). Infusionsassocierade reaktioner är sällsynta när infusionshastigheten för anidulafungin inte överstiger 1,1 mg/minut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anidulafungin Stada får inte ges som en bolusinjektion.

Anidulafungin har inte studerats på patienter med Candida endocarditis, osteomyelit eller meningit.

Effekten av anidulafungin har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med neutropeni (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Behandling med anidulafungin hos nyfödda (<1 månad gamla) rekommenderas inte. Behandling av nyfödda kräver ett övervägande om skydd mot disseminerad candidiasis som omfattar det centrala nervsystemet (CNS). Icke-kliniska infektionsmodeller tyder på att högre doser av anidulafungin krävs för att uppnå adekvat CNS-penetration (se avsnitt Prekliniska uppgifter), vilket resulterar i högre doser polysorbat 80, ett av beredningens hjälpämnen. Höga doser av polysorbater har associerats med potentiellt livshotande toxiciteter hos nyfödda enligt vad som rapporterats i litteraturen.

Det finns inga kliniska data som stödjer effekten och säkerheten för högre doser av anidulafungin än vad som rekommenderas i 4.2.

Effekter på levern

Förhöjda nivåer av leverenzymer har setts hos friska individer och patienter behandlade med anidulafungin. Hos vissa patienter med allvarliga bakomliggande sjukdomstillstånd vilka fått behandling med flera andra läkemedel samtidigt med anidulafungin, har kliniskt signifikanta leveravvikelser uppträtt. Under kliniska prövningar var fall av betydande leverdysfunktion, hepatit eller leversvikt ovanliga. Patienter med förhöjda nivåer av leverenzymer vid behandling med anidulafungin ska övervakas avseende tecken på försämrad leverfunktion och bedömas avseende risk/nytta för fortsatt behandling med anidulafungin.

Anafylaktiska reaktioner

Anafylaktiska reaktioner, inklusive chock, har rapporterats vid behandling med anidulafungin. Om dessa reaktioner inträffar, ska behandlingen med anidulafungin avslutas och lämplig terapiåtgärd sättas in.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade biverkningar har rapporterats vid behandling med anidulafungin, inklusive utslag, urtikaria, rodnad, pruritus, dyspné, bronkospasm och hypotoni. Infusionsrelaterade biverkningar är ovanliga när infusionshastigheten för anidulafungin inte överstiger 1,1 mg/minut (se avsnitt Biverkningar).

Förvärrande av de infusionsrelaterade reaktionerna vid samtidig administrering av anestetika har setts i en icke-klinisk (råtta) studie (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska relevansen av detta är okänd. Försiktighet ska ändå iakttas vid samtidig administrering av anidulafungin och anestetika.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel kan spädas med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) och det ska beaktas i förhållande till den totala natriumhalten från alla källor som ges till patienten.

Anidulafungin är inte ett kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450-isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Observera att in vitro-studier inte fullständigt utesluter eventuella in vivo-interaktioner.

Interaktionsstudier har utförts med anidulafungin och andra läkemedel som skulle kunna administreras samtidigt. Ingen dosjustering rekommenderas för något av läkemedlen när anidulafungin ges samtidigt med ciklosporin, vorikonazol eller takrolimus och ingen justering av anidulafungindosen rekommenderas när anidulafungin ges samtidigt med amfotericin B eller rifampicin.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga data från användningen av anidulafungin till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt ’Prekliniska uppgifter’).

Anidulafungin rekommenderas inte under graviditet, såvida inte nyttan för modern klart uppväger den potentiella risken för fostret.

Det är inte känt huruvida anidulafungin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Tillgängliga farmakodynamiska/ toxikologiska data hos djur har visat utsöndring av anidulafungin i mjölk.

En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amning eller att avbryta/ avstå från anidulafungin behandling med hänsyn till nyttan av amning för barnet och nyttan av anidulafungin för kvinnan.

För anidulafungin har ingen påverkan på fertiliteten setts i studier utförda på han- och honråttor (se avsnitt ’Prekliniska uppgifter’).

Ej relevant.

Summering av säkerhetsprofilen

Infusionsrelaterade biverkningar har rapporterats med anidulafungin i kliniska studier, inkluderande utslag, klåda, dyspné, bronkospasm, hypotension (vanliga biverkningar), rodnad, blod-/värmevallningar och urtikaria (mindre vanliga biverkningar), sammanfattade i Tabell 1 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabulerad lista på biverkningar

Tabellen nedan redovisar biverkningar av alla kausaliteter (enligt MedDRA) från 840 patienter som fått 100 mg anidulafungin med frekvenserna mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och från spontana rapporter med okänd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Tabell över biverkningar

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga ≥1/10	Vanliga ≥1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000	Mycket sällsynta <1/10 000	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Koagulopati
Immunsystemet						Anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion*
Metabolism och nutrition	Hypokalemi	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet		Konvulsion, huvudvärk
Blodkärl		Hypotoni, hypertoni	Rodnad, värmevallningar
Andingsvägar, bröstkort och mediastinum		Bronkospasm, dyspné
Magtarmkanalen	Diarré, illamående	Kräkningar	Smärta i den övre delen av buken
Lever och gallvägar		Förhöjt alaninamino-transferas, förhöjt alkalinfosfatas i blodet, förhöjt aspartatamino-transferas, förhöjt bilirubin i blodet, kolestas	Förhöjt gammaglutamyl-transferas
Hud och subkutan vävnad		Utslag, pruritus	Urtikaria
Njurar och urinvägar		Förhöjt kreatinin i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället			Smärta vid infusionsstället

* Se avsnitt Varningar och försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerheten för anidulafungin undersöktes hos 68 pediatriska patienter (1 månad till <18 år) med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC) i en prospektiv, öppen, icke-komparativ pediatrisk studie (se avsnitt Farmakodynamik). Frekvensen av vissa biverkningar i lever och gallvägar, såsom förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) var högre (7-10 %) hos dessa pediatriska patienter än hos vuxna (2 %). Även om slumpen eller olikheter i underliggande sjukdomars svårighetsgrad kan ha bidragit, kan det inte uteslutas att biverkningar i lever och gallvägar inträffar oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Liksom vid all överdosering bör allmänna, stödjande åtgärder vidtas vid behov. Vid överdosering kan biverkningar uppträda, se avsnitt Biverkningar.

Under klinisk prövning gavs av misstag en engångsdos om 400 mg anidulafungin som startdos. Inga kliniska oönskade reaktioner rapporterades. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades i en studie på 10 friska försökspersoner som fick en startdos om 260 mg följt av 130 mg per dag; 3 av de 10 försökspersonerna fick övergående, asymtomatiskt förhöjda transaminasvärden (≤3 x högre än övre normalvärdet (Upper Limit of Normal – ULN)).

Under en pediatrisk klinisk studie fick en försöksperson två doser anidulafungin som var 143 % av den förväntade dosen. Inga kliniska biverkningar rapporterades.

Anidulafungin är inte dialyserbart.

Verkningsmekanism

Anidulafungin är en semisyntetisk echinocandin, en lipopeptid syntetiserad ur en fermentationsprodukt av Aspergillus nidulans.

Anidulafungin hämmar selektivt 1,3-β-D-glukansyntetas, ett enzym som finns i svamp, men inte i däggdjursceller. Detta leder till att bildningen av 1,3-β-D-glukan hämmas, en essentiell komponent i svamparnas cellväg. Anidulafungin har visat fungicid effekt mot arter av Candida och aktivitet mot områden med aktiv celltillväxt hos hyfer av Aspergillus fumigatus.

Aktivitet in vitro

Anidulafungin har visat aktivitet in-vitro mot C.albicans, C.glabrata, C. parapsilosis, C. krusei och C. tropicalis. Angående den kliniska relevansen av dessa fynd se ”Klinisk effekt och säkerhet”.

Isolat med mutationer i områdena av intresse i målgenen har förknippats med kliniska misslyckanden och genombrottsinfektioner. De flesta kliniska fall involverar behandling med caspofungin. I djurförsök ger dessa mutationer emellertid korsresistens mot alla tre echinocandiner, och därför klassificeras sådana isolat som echinocandinresistenta tills vidare klinisk erfarenhet erhållits för anidulafungin.

Anidulafungins aktivitet in vitro mot Candida-arter är inte enhetlig. Specifikt är MIC hos anidulafungin mot C. parapsilosis högre än mot andra Candida-arter. En standardiserad teknik för att testa känsligheten av anidulafungin hos Candida-arter så väl som de förklarande brytpunkterna har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Europeiska kommittén för svampdödande resistensbestämning, EUCAST).

Tabell 2. Brytpunkter enligt EUCAST

Candidi-art	MIC-brytpunkt (mg/l)
	≤S (känslighet)	>R (resistent)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis1	4	4
Övriga Candida spp.1	Otillräckliga belägg
1 Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts huvudsakligen baserat på farmakokinetiska/farmakodynamiska data och är oberoende av MIC-värden för specifika Candida-arter. De är avsedda för användning endast för organismer som inte har specifika brytpunkter.

Aktivitet in vivo

Parenteralt administrerad anidulafungin var effektiv mot Candida-arter i mus-och råttmodeller till både immunkompetenta och immunkomprometterade djur. Behandling med anidulafungin förlängde överlevnaden och minskade också mängden Candida-arter i organen när mätningar gjordes i intervaller från 24 till 96 timmar efter sista behandlingen.

Experimentella infektioner har inkluderat disseminerade infektioner av C. albicans hos neutropena kaniner, oesofagus- och orofaryngeala infektioner hos neutropena råttor med flukonazolresistent C. albicans och disseminerade infektioner hos neutropena möss med flukonazolresistent C. glabrata.

Klinisk effekt och säkerhet

Candidemi och andra former av invasiv candidiasis

Säkerhet och effekt för anidulafungin har utvärderats i en pivotal Fas 3, randomiserad, dubbelblind, multicenter, multinationell studie på primärt icke-neutropena patienter med candidemi och ett begränsat antal patienter med djupa Candida-infektioner eller infektioner som givit upphov till abscess. Patienter med Candida-endokardit, osteomyelit eller meningit, eller de som infekterats med C. krusei, exkluderades specifikt från studien. Patienterna randomiserades till att få antingen anidulafungin (en intravenös startdos om 200 mg följt av 100 mg intravenöst per dag) eller flukonazol (en intravenös startdos om 800 mg följt av 400 mg intravenöst per dag), och stratifierades genom APACHE II-poäng (≤20 och >20) samt förekomst eller frånvaro av neutropeni. Behandlingen gavs i minst 14 och högst 42 dagar. Patienterna i båda studiearmarna tilläts byta till oralt flukonazol efter minst 10 dagars intravenös behandling, förutsatt att de tolererade oralt läkemedel och att de varit feberfria i minst 24 timmar, samt att de senaste blododlingarna varit negativa avseende Candida.

Patienter som fått minst en dos av studieläkemedlet och som haft positiv odling för Candida från en i normala fall steril lokal före inträde i studien inkluderades i den modifierade intent-to-treat (MITT)- gruppen. I den primära effektanalysen (globalt svar hos MITT-gruppen) i slutet av den intravenösa behandlingen, jämfördes anidulafungin med flukonazol med användande av en i förväg specificerad, statistisk jämförelseanalys i två steg (non-inferiority följt av superiority). För framgångsrikt, globalt svar krävdes klinisk förbättring och mikrobiologisk utläkning. Patienterna följdes under sex veckor efter att all behandling avslutats.

256 patienter i åldrarna 16 till 91 år randomiserades till behandling och fick minst en dos av studieläkemedlet. De mest frekventa arterna som isolerades vid baslinjen var C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), följt av C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) and C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – med 20, 13, respektive 15 isolat från de tre sista arterna i anidulafungingruppen. Majoriteten av patienterna hade Apache II-poäng ≤20, och mycket få hade neutropeni.

Effektdata, både totalt sett och i olika subgrupper, framgår av Tabell 3 nedan.

Tabell 3. Global framgång i MITT-gruppen: primära och sekundära endpoints
	Anidulafungin	Fluconazol	Skillnad mellan gruppernaa (95% CI)
Slutet av IV-behandlingen (1º endpoint)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Endast candidemi	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Andra sterila lokalerb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Peritonealvätska/IAc-abscess	6/8	5/8
Annat	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Non-albicans-artere	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-
Apache II poäng ≤20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Apache II poäng >20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-
Icke-neutropena (ANC, cells/mm3>500)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
Neutropena (ANC, cells/mm3 ≤500)	2/3	2/4	-
Vid andra endpoints
Vid slutet av hela behandlingen	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 veckors uppföljning	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 veckors uppföljning	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11,84 (-3,4, 27,0)e

^a Beräknad som anidulafungin minus flukonazol

^b Med eller utan samtidig candidemi.

^c Intraabdominell

^d Data redovisade för patienter med en enstaka pathogen vid baslinjen.

^e 98,3 % konfidensintervall, justerat post hoc för multipla jämförelser av sekundära tidpunkter.

Mortaliten i anidulafunginarmen och flukonazolarmen visas i Tabell 4.

Tabell 4. Mortalitet
	Anidulafungin	Fluconazol
Total studiemortalitet	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Mortalitet under studiebehandlingen	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Mortalitet som hänför sig till Candida-infektion	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Ytterligare data för patienter med neutropeni

Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) på vuxna patienter med neutropeni (definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤500 celler/mm³, vita blodkroppar ≤500 celler/mm³ eller klassificerat av prövaren som neutropeni vid baslinjen) med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis utvärderades i en analys av poolade data från 5 prospektiva studier (1 jämförande mot caspofungin och 4 icke jämförande med öppen etikett). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azolbehandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. Sammanlagt 46 patienter ingick i analysen. De flesta av patienterna hade endast candidemi (84,8 %; 39/46). De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) och C. glabrata (15,2%; 7/46). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) och vid slutet av all behandling var 24/46 (56,5%) respektive 24/46 (52,2%). Mortalitet av alla orsaker fram till studiens slut (uppföljningsbesök efter 6 veckor) var 21/46 (45,7%).

Effektiviteten hos anidulafungin hos vuxna patienter med neutropeni (definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤500 celler/mm³ vid baslinjen) med invasiv candidiasis utvärderades i en prospektiv, dubbelblind randomiserad kontrollerad prövning. Lämpliga patienter fick antingen anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) eller caspofungin (70 mg intravenös startdos följt av 50 mg intravenöst dagligen) (randomisering 2:1). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azol-behandling efter minst 10 dagars studiebehandling. Sammanlagt 14 patienter med neutropeni med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT-population) skrevs in i studien (11 anidulafungin; 3 caspofungin). De flesta patienterna hade endast candidemi. De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) och C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) var 8/11 (72,7 %) för anidulafungin och 3/3 (100,0 %) för caspofungin (differens -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3); den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av all behandling var 8/11 (72,7 %) för anidulafungin och 3/3 (100,0 %) för caspofungin (differens -27,3, 95 % KI -80,9, 40,3). Mortalitet av alla orsaker fram till uppföljningsbesöket efter 6 veckor (MITT-population) var 4/11 (36,4 %) för anidulafungin och 2/3 (66,7 %) för caspofungin.

Patienter med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT-population) och neutropeni var identifierade i en analys av poolade data från 4 liknande prospektiva, öppna, icke jämförande studier. Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) fastställdes hos 35 vuxna patienter med neutropeni definierat som ett absolut antal neutrofiler ≤500 celler/mm³ eller vita blodkroppar ≤500 celler/mm³ (22 patienter) eller klassificerat av prövaren som neutropeni vid baslinjen (13 patienter). Alla patienterna behandlades i minst 14 dagar. För kliniskt stabila patienter tilläts övergång till oral azol-behandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. De flesta patienterna hade endast candidemi (85,7 %). De vanligaste patogener som isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (12 patienter), C. albicans (7 patienter), C. glabrata (7 patienter), C. krusei (7 patienter) och C. parapsilosis (6 patienter). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) var 18/35 (51,4 %) och 16/35 (45,7 %) vid slutet av all behandling. Mortalitet av alla orsaker dag 28 var 10/35 (28,6 %). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen och vid slutet av all behandling var båda 7/13 (53,8%) hos de 13 patienter som klassificerats med neutropeni av prövaren vid baslinjen.

Ytterligare data för patienter med djupa vävnadsinfektioner

Effektiviteten hos anidulafungin (200 mg intravenös startdos följt av 100 mg intravenöst dagligen) hos vuxna patienter med mikrobiologiskt bekräftad candidiasis i djup vävnad utvärderades i en analys av poolade data från 5 prospektiva studier (1 jämförande och 4 med öppen etikett). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. I de 4 studierna med öppen etikett tilläts övergång till oral azol-behandling efter minst 5 till 10 dagars behandling med anidulafungin. Sammanlagt 129 patienter ingick i analysen. Tjugoen (16,3 %) hade samtidigt candidemi. Den genomsnittliga APACHE II-poängen var 14,9 (spännvidd 2 – 44). De vanligaste infektionsställena var bukhinnehålan (54,3 %; 70 av 129), lever och gallvägar (7,0 %; 9 av 129), pleurahålan (5,4 %; 7 av 129) och njurarna (3,1 %; 4 av 129). De vanligaste patogener som isolerades från djup vävnad vid baslinjen var C. albicans (64,3 %; 83 av 129), C. glabrata (31,0 %; 40 av 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 av 129) och C. krusei (5,4 %; 7 av 129). Den globala framgångsrika responsfrekvensen vid slutet av den intravenösa behandlingen (primärt effektmått) och vid slutet av all behandling samt mortalitet av alla orsaker fram till 6-veckorsuppföljningen framgår av Tabell 5.

Tabell 5. Global framgångsrik responsfrekvensa samt mortalitet av alla orsaker hos patienter med candidiasis i djup vävnad – poolad analys
		MITT-population n/N (%)
Global framgångsrik responsfrekvens EOIVTb
Totalt		102/129 (79,1)
Bukhinnehålan		51/70 (72,9)
Lever och gallvägar		7/9 (77,8)
Pleurahålan		6/7 (85,7)
Njurar		3/4 (75,0)
Global framgångsrik response vid EOTb		94/129 (72,9)
Mortalitet av alla orsaker		40/129 (31,0)
a Global framgångsrik respons definierades som både klinisk och mikrobiologisk framgång b EOIVT, slutet på intravenös behandling (End of Intravenous Treatment); EOT, slut på all behandling (End of All Treatment)

Pediatrisk population

I en prospektiv, öppen, icke-komparativ, multinationell studie bedömdes säkerheten och effekten för anidulafungin på 68 pediatriska patienter i åldern 1 månad till <18 år med invasiv candidiasis inklusive candidemi (ICC). Patienterna stratifierades efter ålder (1 månad till <2 år, 2 till <5 år och 5 till <18 år) och fick en gång dagligen intravenöst anidulafungin (startdos på 3,0 mg/kg dag 1 och därefter en daglig underhållsdos på 1,5 mg/kg) i upp till 35 dagar, följt av ett frivilligt byte till oralt flukonazol (6-12 mg/kg/dag, högst 800 mg/dag). Patienterna följdes upp vid 2 och 6 veckor efter EOT.

Av de 68 patienter som fick anidulafungin hade 64 en mikrobiologiskt bekräftad Candida-infektion och bedömdes avseende effekt i den modifierade intent-to-treat-populationen (MITT). Hos totalt 61 patienter (92,2 %) isolerades Candida endast från blod. De vanligaste isolerade patogenerna var Candida albicans (25 [39,1 %] patienter), följt av Candida parapsilosis (17 [26,6 %] patienter) och Candida tropicalis (9 [14,1 %] patienter). Global framgångsrik respons definierades som framgångsrik klinisk respons (i form av botad infektion eller förbättring) tillsammans med framgångsrik mikrobiologisk respons (i form av utläkning eller förmodad utläkning). Den totala frekvensen för global framgångsrik respons i MITT-populationen presenteras i tabell 6.

Tabell 6. Översikt över global framgångsrik respons efter åldersgrupp, MITT-population
		Global framgångsrik respons, n (%)
Tidpunkt	Global respons	1 månad till <2 år (N=16) n (n/N, %)	2 till <5 år (N=18) n (n/N, %)	5 till <18 år (N=30) n (n/N, %)	Totalt (N=64) n (n/N, %)
EOIVT	Framgång	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	95 % CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
EOT	Framgång	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
	95 % CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
FU efter 2 veckor	Framgång	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	95 % CI	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
FU efter 6 veckor	Framgång	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	95 % CI	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

95 % KI = exakt 95 % konfidensintervall för binomialfördelning med Clopper-Pearsons metod,

EOIVT = slutet av den intravenösa behandlingen, EOT = slutet av all behandling, FU = uppföljning,

MITT = modifierad intent-to-treat, N = antal personer i populationen, n = antal personer med respons

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för anidulafungin har karakteriserats hos friska försökspersoner, speciella populationer och hos patienter. Låg variabilitet i den systemiska exponeringen mellan individerna (variationskoefficient ~25 %) observerades. Steady state uppnåddes första dagen efter startdos (dubbelt så hög som underhållsdosen).

Distribution

Farmakokinetiken för anidulafungin karakteriseras av en snabb distributionshalveringstid (0,5–1 timme) och en distributionsvolym om 30–50 liter, vilket liknar den totala kroppsvätskevolymen. Anidulafungin har en omfattande bindning (>99 %) till humana plasmaproteiner. Inga specifika vävnadsdistributionsstudier med anidulafungin har utförts på människa. Det finns därför ingen information om huruvida anidulafungin tränger in i cerebrospinalvätskan (CSF) och/eller genom blodhjärnbarriären.

Metabolism

Metabolism av anidulafungin i levern har inte iakttagits. Anidulafungin är inte något kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450-isoenzymer. Det är osannolikt att anidulafungin har några kliniskt relevanta effekter på metabolismen av läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer.

Anidulafungin genomgår långsam kemisk nedbrytning vid fysiologisk temperatur och pH till en öppen ringpeptid som saknar svampdödande aktivitet. Nedbrytningshalveringstiden för anidulafungin in vitro under fysiologiska förhållanden är cirka 24 timmar. In vivo omvandlas därefter den öppnade ringprodukten till peptidliknande nedbrytningsprodukter och utsöndras huvudsakligen genom gallan.

Eliminering

Clearance för anidulafungin är cirka 1 liter/timme. Anidulafungin har en dominerande elimineringshalveringstid om cirka 24 timmar vilket kännetecknar den största delen av koncentration-tid-profilen i plasma, samt en terminal halveringstid om 40–50 timmar vilket kännetecknar den terminala elimineringsfasen för profilen.

I en klinisk studie gavs en engångsdos radioaktivt märkt (14C) anidulafungin (~88 mg) till friska försökspersoner. Cirka 30 % av den administrerade radioaktiva dosen eliminerades i faeces under 9 dagar, varav mindre än 10 % som oförändrat läkemedel. Mindre än 1 % av den administrerade, radioaktiva dosen utsöndrades i urinen, vilket tydde på försumbart njurclearance. Anidulafunginkoncentrationerna föll under de nedre kvantifieringsgränserna 6 dagar efter dosering. Försumbara mängder av läkemedelsrelaterad radioaktivitet återfanns i blod, urin och faeces 8 veckor efter dos.

Linjäritet

Farmakokinetiken för anidulafungin är linjär över ett brett spann av dagliga doser (15–130 mg).

Speciella patientgrupper

Patienter med svampinfektioner

Farmakokinetiken för anidulafungin hos patienter med svampinfektioner liknar den som ses hos friska försökspersoner, baserat på populationsfarmakokinetiska analyser. Med dygnsdosen 200/100 mg vid en infusionshastighet om 1,1 mg/minut, kan steady state C_max och dalkoncentrationerna (C_min) uppnå cirka 7 respektive 3 mg/l med ett genomsnittligt steady state- AUC om cirka 110 mg-timme/liter.

Vikt

Även om vikten identifierades som en källa till variabilitet i clearance i den populationsfarmakokinetiska analysen, har vikten liten klinisk relevans på farmakokinetiken för anidulafungin.

Kön

Koncentrationerna av anidulafungin i plasma hos friska män och kvinnor var likartad. I flerdosstudier på patienter var läkemedlets clearance något snabbare (cirka 22 %) hos män.

Äldre

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att median-clearance skiljde sig något mellan den äldre gruppen (patienter ≥65 år, median-CL = 1,07 liter/timme) och den något yngre gruppen (patienter <65 år, median-CL = 1,22 liter/timme), medan spännvidden för clearance var likartad.

Etnicitet

Farmakokinetiken för anidulafungin var likartad bland kaukasier, svarta, asiater och latinamerikaner.

Hiv-positivitet

Dosjustering krävs inte på grund av hiv-positivitet, oavsett samtidig antiretroviral behandling.

Leverinsufficiens

Anidulafungin metaboliseras inte via levern. Farmakokinetiken för anidulafungin har undersökts på individer med leverinsufficiens Child-Pugh klass A, B eller C. Koncentrationerna av anidulafungin ökade inte hos individer med leverinsufficiens, oavsett grad. Även om en lätt minskning i AUC-värdet sågs hos patienter med leverinsufficiens Child-Pugh C, låg minskningen inom området för populationsskattningarna noterade för friska försökspersoner.

Njurinsufficiens

Anidulafungin har försumbart njurclearance (<1 %). I en klinisk studie på individer med lätt, måttlig, grav eller terminal (dialysberoende) njurinsufficiens var farmakokinetiken för anidulafungin likartad den som setts hos individer med normal njurfunktion. Anidulafungin är inte dialyserbart och kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för hemodialys.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för anidulafungin efter minst 5 dagliga doser undersöktes på 24 immunsupprimerade barn (2 till 11 år) och ungdomar (12 till 17 år) med neutropeni. Steady state uppnåddes den första dagen efter en startdos (dubbel underhållsdos), och steady state C_max och AUC_ss ökade dosproportionellt. Systemexponering, efter en daglig underhållsdos om 0,75 och 1,5 mg/kg/dag till denna grupp, var jämförbar med dem som observerades hos vuxna efter 50 respektive 100 mg/dag. Båda behandlingarna tolererades väl av dessa patienter.

Farmakokinetiken för anidulafungin undersöktes hos 66 pediatriska patienter (1 månad till <18 år) med ICC i en prospektiv, öppen, icke-komparativ pediatrisk studie efter administrering av en startdos på 3,0 mg/kg och en underhållsdos på 1,5 mg/kg/dag (se avsnitt Farmakodynamik). Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen av kombinerade data från vuxna och pediatriska patienter med ICC var parametrarna för genomsnittlig exponering (AUC_0-24,ss och C_min,ss) vid steady state för alla pediatriska patienter i samtliga åldersgrupper (1 månad till <2 år, 2 till <5 år och 5 till <18 år) jämförbara med dem för vuxna som får en startdos på 200 mg och en underhållsdos på 100 mg/dag. CL korrigerad för kroppsvikt (l/h/kg) och distributionsvolym vid steady state (l/kg) var likartade i alla åldersgrupper.

I 3-månadersstudier sågs tecken på levertoxicitet, inklusive förhöjda enzymvärden och morfologiska förändringar, hos både råtta och apa vid 4–6 gånger högre doser än förväntad klinisk, terapeutisk exponering. In vitro och in vivo gentoxicitetsstudier med anidulafungin visade inte några tecken på gentoxicitet. Långtidsstudier på djur för att bedöma anidulafungins eventuella karcinogenicitet, har inte utförts.

Administrering av anidulafungin till råtta tydde inte på några effekter avseende reproduktionen, inklusive manlig och kvinnlig fertilitet.

Anidulafungin passerade placentabarriären hos råtta och spårades i fosterplasma.

Embryofoetala utvecklingsstudier utfördes med doser på mellan 0,2 och 2 gånger (råtta) och mellan 1 och 4 gånger (kanin) den föreslagna terapeutiska underhållsdosen på 100 mg/dag. Anidulafungin orsakade inte någon läkemedelsrelaterad utvecklingstoxicitet hos råtta vid den högsta testade dosen. Utvecklingseffekter hos kanin (något minskad fostervikt) uppträdde endast vid den högsta testade dosen, en dos som också förorsakade toxicitet hos moderdjuret.

Koncentrationen av anidulafungin i hjärnan var låg (hjärna/plasma-ratio om ungefär 0,2) hos ickeinfekterade vuxna och neonatala råttor efter en engångsdos. Dock ökad koncentrationerna i hjärnan hos icke-infekterade neonatala råttor efter fem dagliga doser (hjärna/plasma-ratio om ungefär 0,7). I studier med multipla doser hos kaniner med disseminerad candidiasis samt möss med Candida-infektioner i centrala nervsystemet (CNS) har anidulafungin visats minska svampmängden i hjärnan. Resultaten från farmakokinetisk-farmakodynamiska studier på kaninmodeller av disseminerad candidiasis och hematogen Candida-meningoencefalit tydde på att högre doser av anidulafungin krävdes för att på bästa sätt behandla infektioner i CNS-vävnader i förhållande till icke-CNS-vävnader (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Råttor fick anidulafungin i tre dosnivåer samt anestesi inom en timme med en kombination av ketamin och xylazin. Råttorna i högdosgruppen upplevde infusionsrelaterade reaktioner, som förvärrades av anestesin. Vissa råttor i mellandosgruppen fick liknande reaktioner, men endast efter administrering av anestesi. Inga biverkningar sågs i lågdosgruppen vid närvaro eller frånvaro av anestesi och inga infusionsrelaterade reaktioner i mellandosgruppen i frånvaro av anestesi.

Studier utförda på juvenila råttor tydde inte på större känslighet för hepatotoxicitet orsakad av anidulafungin än hos vuxna djur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg anidulafungin.

Den färdigberedda lösningen innehåller 3,33 mg/ml anidulafungin, och den spädda lösningen innehåller 0,77 mg/ml anidulafungin.

Fullständig förteckning över hjälpämnen

Sackaros

Polysorbat 80 (E433)

Vinsyra

Natriumhydroxid (E524) (för justering av pH-värdet)

Saltsyra E507 (för justering av pH-värdet).

Detta läkemedel får inte blandas eller ges samtidigt med andra läkemedel eller elektrolyter förutom de som nämns i avsnitt ’Hantering, hållbarhet och förvaring’.

Hållbarhet

3 år.

Avvikelser i upp till 96 timmar vid temperaturer upp till 25ºC är tillåtna och pulvret kan återföras till kylförvaring.

Beredd lösning:

Den beredda lösningen kan förvaras i upp till 25ºC i upp till 24 timmar. Får ej frysas.

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten för den beredda lösningen är 24 timmar vid 25ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar.

Infusionslösning:

Infusionslösningen kan förvaras vid 25ºC i 48 timmar. Får ej frysas.

Kemisk och fysikalisk stabilitet för infusionslösningen har visats under 48 timmar vid 25ºC.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Det finns inga särskilda anvisningar för destruktion.

Anidulafungin Stada ska beredas med vatten för injektionsvätskor och därefter spädas med ENDAST natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos infusionsvätska. Kompatibiliteten för färdigberett Anidulafungin Stada med intravenösa substanser, tillsatser eller andra läkemedel än 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätskaeller 50 mg/ml (5 %) glukos infusionsvätska har inte fastställts. Infusionslösningen får ej frysas.

Beredning

Bered varje injektionsflaska aseptiskt med 30 ml vatten för injektionsvätskor till en koncentration av 3,33 mg/ml. Beredningstiden kan ta upp till 5 minuter. Om partiklar eller missfärgning upptäcks vid efterföljande spädning, ska lösningen kasseras. Utseendet efter beredning är en klar, färglös till gul lösning.

Spädning och infusion

Parenterala läkemedel ska, när lösning och förpackning gör det möjligt, inspekteras visuellt beträffande partiklar och missfärgning före administrering. Om partiklar eller missfärgning upptäcks ska lösningen kasseras.

Vuxna patienter

Överför aseptiskt innehållet i den färdigberedda injektionsflaskan (flaskorna) genom att långsamt tillsätta lösningen till en påse (eller flaska) för intravenöst bruk, innehållande antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätskaeller 50 mg/ml (5 %) glukos infusionsvätska, med konstant försiktig omröring för att uppnå lämplig koncentration av anidulafungin. Tabellen nedan visar spädning till en koncentration på 0,77 mg/ml för den slutliga infusionslösningen och infusionsinstruktioner för varje dos.

Spädningskrav för administrering av Anidulafungin Stada

Dos	Antal flaskor med pulver	Total färdigberedd volym	Volym av Infusions-lösningA	Total infusions-volymB	Infusions-hastighet	Minsta durationstid för infusion
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/min	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/min	180 min

^A Antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid för infusion eller 50 mg/ml (5 %) glukos för infusion.

^B Infusionslösningens koncentration är 0,77 mg/ml

Infusionshastigheten ska ej överstiga 1,1 mg/min (likvärdigt med 1,4 ml/min eller 84 ml/timme vid beredning och spädning enligt instruktion) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatriska patienter

För pediatriska patienter i åldern 1 månad till <18 år varierar volymen av infusionslösning som krävs för att leverera dosen beroende på patientens vikt. Den färdigberedda lösningen måste spädas ytterligare till en koncentration på 0,77 mg/ml för den slutliga infusionslösningen. En programmerbar spruta eller infusionspump rekommenderas. Infusionshastigheten ska ej överstiga 1,1 mg/min (likvärdigt med 1,4 ml/min eller 84 ml/timme vid beredning och spädning enligt instruktion) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

1. Beräkna patientens dos och bered rätt antal injektionsflaskor enligt spädningsinstruktionerna för att erhålla en koncentration på 3,33 mg/ml (se avsnitt 2 och 4.2)

2. Beräkna volymen (ml) färdigberedd anidulafungin som krävs:

• Volym av anidulafungin (ml) = dos av anidulafungin (mg) ÷ 3,33 mg/ml

3. Beräkna den totala volymen av doseringslösningen (ml) som krävs för att erhålla en slutlig koncentration på 0,77 mg/ml:

• Total volym av doseringslösning (ml) = dos av anidulafungin (mg) ÷ 0,77 mg/ml

4. Beräkna volymen av spädningsvätska [50 mg/ml (5 %) glukos infusionsvätska, USP, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, USP (fysiologisk saltlösning)] som krävs för att bereda doseringslösningen:

• Volym av spädningsvätska (ml) = total volym av doseringslösning (ml) – volym av anidulafungin (ml)

5. Överför aseptiskt de erforderliga volymerna (ml) av anidulafungin och 50 mg/ml (5 %) glukos infusionsvätska, USP, eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid infusionsvätska, USP (fysiologisk saltlösning) till en infusionsspruta eller infusionspåse för intravenös administrering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.