Visudyne är avsett för behandling av

• vuxna med exsudativ (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) med övervägande klassisk subfoveal koroidal kärlnybildning (CNV) eller

• vuxna med subfoveal koroidal kärlnybildning sekundärt till patologisk myopi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Visudyne är också kontraindicerat för patienter med porfyri och för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se "Nedsatt leverfunktion" under avsnitt Dosering).

Visudyne får enbart administreras av oftalmologer med erfarenhet av behandling av patienter med åldersrelaterad makuladegeneration eller patologisk myopi.

Dosering

Vuxna, inklusive äldre (≥65 år)

Fotodynamisk terapi (PDT) med Visudyne sker i två steg:

Det första steget är en 10-minuters intravenös infusion av Visudyne, i en dosering av 6 mg/m2 kroppsyta, utspädd i 30 ml infusionslösning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Det andra steget är ljusaktiveringen av Visudyne, 15 minuter efter det att infusionen inletts (se "Administreringssätt").

Uppföljning av patienterna bör ske var tredje månad. I händelse av återkommande CNV-läckage kan Visudyneterapin upprepas upp till fyra gånger per år.

Behandling av det andra ögat med Visudyne

Det finns inga kliniska data till stöd för samtidig behandling av det andra ögat. Om det emellertid bedöms som nödvändigt att behandla det andra ögat, skall det andra ögat belysas omedelbart efter belysningen av det första ögat, dock inte senare än 20 minuter efter det att infusionen inletts.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Visudynebehandling av patienter med måttlig leverdysfunktion eller biliär obstruktion måste föregås av noggranna överväganden, då det inte finns någon erfarenhet från behandling av denna patientgrupp. Eftersom verteporfin primärt utsöndras biliärt (levern), kan exponeringen för verteporfin eventuellt öka. Exponeringen för verteporfin ökar inte signifikant hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se "Metabolism" och "Eliminering", avsnitt Farmakokinetik), och dosen behöver inte justeras.

Visudyne är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion

Visudyne har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. De farmakologiska egenskaperna tyder dock inte på något behov att justera dosen (se "Metabolism" och "Eliminering", avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Visudyne för den pediatriska populationen har inte fastställts. Visudyne är inte indicerat för behandling av denna patientgrupp.

Administreringssätt

Detta läkemedel är endast avsett för intravenös infusion.

För ljusaktiveringen av Visudyne, används en diodlaser som avger icke-värmealstrande rött ljus (våglängd 689 nm ±3 nm) via en spaltlampa monterad på den fiberoptiska enheten samt en lämplig kontaktlins. Vid den rekommenderade ljusintensiteten på 600 mW/cm² tar det 83 sekunder att upopnå den önskade ljusdosen på 50 J/cm².

Den maximala utbredningen av den koroidala kärlnybildningen bestäms med hjälp av fluoresceinangiografi och ögonbottenfotografering. Ögonbottenkamera med förstoringsgrad inom intervallet 2,4 – 2,6X rekommenderas. All kärlnybildning, allt blod och/eller all hypofluorescens skall täckas av behandlingseffekten. För att säkerställa att även lesioner med otydlig avgränsning behandlas skall en extra marginal på 500 µm läggas till runt den synliga lesionen. Behandlingsytans nasala avgränsning måste befinna sig på minst 200 μm avstånd från papillens temporala kant. I de kliniska studierna var den maximala storleken på den behandlingseffekt, som användes för den första behandlingen, 6 400 µm. För behandling av lesioner större än den maximala storleken på behandlingseffekten appliceras ljuset på största möjliga yta av den aktiva lesionen.

Det är viktigt att ovanstående rekommendationer följs för att optimal behandlingseffekt skall kunna uppnås.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Fotosensitivitet och exponering för ljus

Patienter som behandlas med Visudyne får en ökad ljuskänslighet under 48 timmar efter infusionen. Under den tiden måste patienterna undvika exponering av oskyddad hud, ögon eller andra organ för direkt solljus eller starkt inomhusljus, såsom solarier, stark halogenbelysning eller högeffektsbelysning i operationssalar eller tandläkarmottagningar. Långvarig exponering för ljus från ljusemitterande medicinteknisk utrustning, såsom pulsoximetrar, skall också undvikas under 48 timmar efter administrering av Visudyne. Om patienterna måste vistas utomhus i dagsljus under de första 48 timmarna efter behandling är det nödvändigt att de skyddar hud och ögon genom att bära skyddande kläder och mörka solglasögon. Solskyddsmedel ger inte något effektivt skydd mot fotosensitivitetsreaktioner.

Vanligt inomhusljus är ofarligt. Patienterna bör inte hålla sig i mörker, utan bör uppmanas att exponera huden för ljuset inomhus, eftersom det bidrar till att eliminera läkemedlet snabbare genom en process kallad fotoblekning.

Användning hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eller biliär obstruktion

Visudynebehandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eller biliär obstruktion måste föregås av noggranna överväganden, då det inte finns någon erfarenhet från behandling av denna patientgrupp. Eftersom verteporfin primärt utsöndras biliärt (levern), kan exponeringen för verteporfin eventuellt öka.

Risk för kraftig försämring av synen

Patienter som drabbas av allvarlig försämring av synskärpan (motsvarande 4 rader eller mer) inom en vecka efter behandling skall inte behandlas på nytt, i alla händelser inte förrän synen fullständigt har återgått till den nivå den hade före behandlingen, och den potentiella nyttan respektive riskerna med fortsatt behandling noga övervägts av den behandlande läkaren.

Extravasering av infusionsvätska, lösning

Extravasering av Visudyne kan, i synnerhet om det berörda området utsätts för ljus, orsaka svår smärta, inflammation, svullnad, blåsbildning eller missfärgning på injektionsstället. För att lindra smärtan kan analgetika behöva ges. Lokal nekros (hudnekros) på injektionsstället efter extravasering har också rapporterats. Om extravasering inträffar måste infusionen stoppas omedelbart. Skydda omsorgsfullt det drabbade området från starkt direkt ljus tills svullnaden och missfärgningen har gått tillbaka, och lägg kalla kompresser på injektionsstället. För att undvika extravasering skall en intravenös infart med fritt flöde upprättas innan Visudyne-infusionen påbörjas och denna infart skall övervakas. För infusionen skall största möjliga ven i armen, helst i armvecket, utnyttjas och små vener på handryggen skall undvikas.

Överkänslighetsreaktioner

Det har rapporterats bröstsmärta, vasovagala reaktioner och överkänslighetsreaktioner relaterade till infusion med Visudyne. Både vasovagala reaktioner och överkänslighetsreaktioner var förknippade med generella symtom som svimning, svettning, yrsel, hudutslag, andnöd, blodvallning och förändringar i blodtryck och hjärtfrekvens. I sällsynta fall kan dessa reaktioner vara svåra och potentiellt inkludera krampanfall. Patienten skall stå under medicinsk uppsikt under Visudyne-infusionen.

Fall av anafylaktiska reaktioner har observerats hos patienter som har fått Visudyne. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig allergisk reaktion inträffar under eller efter infusion ska administreringen av Visudyne omedelbart avbrytas och lämplig behandling initieras.

Anestesi

Det finns inga kliniska data avseende användning av Visudyne på patienter under narkos. En Visudynedos, signifikant högre än den rekommenderade vid patientbehandling, gavs till sederade eller sövda grisar, i form av en bolusinjektion. Detta gav upphov till allvarliga hemodynamiska effekter, även dödsfall, sannolikt som ett resultat av komplementaktivering. Premedicinering med difenhydramin minskade dessa effekter, vilket tyder på att histamin kan ha betydelse för processen. Denna effekt har inte observerats hos vakna, icke-sederade grisar eller hos någon annan art, inklusive människa. Verteporfin orsakade, vid 5 gånger den förväntade maximala plasmakoncentrationen hos behandlade patienter, en låg nivå av komplementaktivering i humant blod in vitro. Ingen kliniskt relevant komplementaktivering har rapporterats i kliniska prövningar, men anafylaktiska reaktioner har rapporterats under biverkningsövervakningen efter marknadsföringen. Patienter bör stå under medicinsk övervakning under Visudyneinfusion och försiktighet bör iakttas om man överväger behandling med Visudyne under generell anestesi.

Övrigt

Visudyne innehåller små mängder av butylerad hydroxitoluen (E321), som kan verka irriterande på ögon, hud och slemhinnor. Vid direktkontakt måste det därför tvättas av i rikligt med vatten.

Inga interaktionsstudier har utförts på människa.

Andra fotosensibiliserande medel

Det är möjligt att samtidig användning av andra fotosensibiliserande läkemedel (t.ex. tetracykliner, sulfonamider, fenotiaziner, sulfonylurea, hypoglykemiska läkemedel, tiaziddiuretika och griseofulvin) kan öka risken för ljuskänslighetsreaktioner. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av Visudyne samtidigt med andra fotosensibiliserande läkemedel (se "Fotosensitivitet och exponering för ljus", under avsnitt Varningar och försiktighet).

Medel som ökar verteporfinupptag i det vaskulära endotelet

Medel såsom kalciumkanalblockerare, polymyxin B, och strålbehandling är kända för att förändra det vaskulära endotelet. Baserat på teoretiska uppgifter och trots att det saknas kliniska bevis, kan dessa medel vid samtidig användning möjligan leda till förbättrat verteporfinupptag i vävnader.

Fångare av fria radikaler

Även om inga kliniska belägg föreligger, tyder teoretiska data på, att antioxidanter (t.ex. betakaroten) eller läkemedel som rensar ut fria radikaler (t.ex. dimetylsulfoxid (DMSO), formiat, mannitol eller alkohol) kan inaktivera de aktiverade syre molekyler som genereras av verteporfin, vilket leder till minskad verteporfinaktivitet.

Läkemedel som motverkar ocklusion av blodkärl

Eftersom ocklusion av blodkärl är verteporfinets viktigaste verkningsmekanism så finns det en teoretisk möjlighet att t.ex. kärlvidgande medel och medel som hämmar koagulering och trombocytaggregation (t.ex. tromboxan A2-hämmare) kan motverka effekten av verteporfin.

För verteporfin saknas data från behandling av gravida kvinnor. Studier på djur har visat teratogena effekter på ett djurslag (råtta) (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd. Visudyne skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt (endast om nyttan uppväger de potentiella riskerna för fostret).

Verteporfin och dess metabolit passerar över i bröstmjölk hos människa i små mängder. Därför skall läkemedlet inte ges till ammande mödrar; i annat fall måste amningen avbrytas under 48 timmar efter administreringen.

Fertilitetsdata för verteporfin hos människa saknas. I prekliniska studier sågs ingen påverkan på fertilitet och ingen genotoxicitet har observerats (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska relevansen är inte känd. Patienter i fertil ålder bör göras medvetna om bristen på fertilitetsdata, och Visudyne bör endast ges efter övervägande av individuell risk/nytta.

Efter Visudynebehandling kan patienter utveckla övergående synstörningar, exempelvis synrubbningar, försämrad synskärpa eller synfältsdefekter, som kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter skall inte framföra fordon eller använda maskiner så länge som dessa symtom kvarstår.

De flesta biverkningarna var lätta till måttliga och övergående till sin natur. Biverkningar som rapporterats för patienter med patologisk myopi liknade dem som rapporterats för patienter med AMD.

De vanligast rapporterade biverkningarna av Visudyne (verteporfin för infusion) är reaktioner på injektionsstället (inklusive smärta, ödem, inflammation, extravasering, hudutslag, blödning, missfärgning) och synrubbningar (inklusive suddig, oskarp syn, ljusblixtar, försämrad synskärpa och synfältsdefekt, inklusive skotom och svarta fläckar).

Följande biverkningar ansågs som potentiellt relaterade till Visudynebehandlingen. Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), inga känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvens-område anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet
Vanliga	Överkänslighet1.
Ingen känd frekvens	Anafylaktisk reaktion.
Metabolism och nutrition
Vanliga	Hyperkolesterolemi.
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Synkope, huvudvärk, yrsel1.
Mindre vanliga	Hyperestesi.
Ingen känd frekvens	Vasovagala reaktioner1.
Ögon
Vanliga	Kraftigt nedsatt synskärpa2, nedsatt syn, t.ex. nedsatt synskärpa, suddig, oskarp syn eller fotopsi, synfältsdefekt såsom skotom, grå eller mörka haloner och svarta fläckar.
Mindre vanliga	Näthinneavlossning, retinal blödning, glaskroppsblödning, retinalt ödem.
Sällsynta	Retinal ischemi (nedsatt genomblödning i retinala eller koroidala kärl).
Ingen känd frekvens	Ruptur av retinalt pigmentepitel, makulaödem.
Hjärtat
Ingen känd frekvens	Hjärtinfarkt3.
Blodkärl
Mindre vanliga	Hypertension.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga	Andnöd1.
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Fotosensitivitetsreaktion4.
Mindre vanliga	Hututslag, urtikaria, klåda1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Smärta på injektionsstället, ödem på injektionsstället, inflammation på injektionsstället, extravasering på injektionsstället, asteni.
Mindre vanliga	Överkänslighetsreaktion på injektionsstället, blödning på injektionsstället, missfärgning på injektionsstället, feber, smärta.
Sällsynta	Obehagskänsla1
Ingen känd frekvens	Bildning av vesiklar på injektionsstället, nekros på injektionsstället.
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	Infusionsrelaterad bröstsmärta5, infusionsrelaterad reaktion, primärt som ryggsmärta5, 6

¹ Vasovagala reaktioner och överkänslighetsreaktioner relaterade till infusion med Visudyne har rapporterats. Generella symtom kan vara huvudvärk, obehagskänsla, svimning, svettning, yrsel, hudutslag, urtikaria, klåda, andnöd, blodvallning och förändringar i blodtryck och hjärtfrekvens. I sällsynta fall kan dessa reaktioner vara svåra och potentiellt inkludera krampanfall.

² Kraftigt försämrad synskärpa, motsvarande 4 rader eller mer, inom sju dagar efter behandling rapporterades hos 2,1 % av de verteporfinbehandlade patienterna i de placebokontrollerade kliniska fas III-studierna och hos mindre än 1 % av patienterna i okontrollerade kliniska studier. Detta symtom förekom framför allt hos patienter med enbart ockult (4,9 %), eller med endast en liten andel klassisk, kärlnybildning hos patienter med åldersrelaterad makuladegeneration och rapporterades inte hos patienter i placebogruppen. Partiell återhämtning av synskärpan observerades hos några patienter.

³ Hjärtinfarkt har rapporterats, särskilt hos patienter med tidigare anamnes på hjärtkärlsjukdom, och i några fall inom 48 timmar efter infusionen.

⁴ Ljuskänslighetsreaktioner (hos 2,2 % av patienterna och vid <1 % av Visudynekurerna) uppträdde i form av solskador på huden efter exponering för solljus, vanligen inom 24 timmar efter Visudynebehandlingen. Sådana reaktioner kan undvikas om man följer instruktionerna för fotosensitivitetsskydd i avsnitt Varningar och försiktighet.

⁵ Infusionsrelaterad rygg- och bröstsmärta, som kan stråla ut till andra områden, innefattande men inte begränsad till bäckenet, skuldergördeln eller bröstkorgen.

⁶ Den högre frekvensen av ryggsmärtor under pågående infusion i Visudynegruppen hade ingen koppling till några tecken på hemolys eller allergisk reaktion. Vanligen upphörde besvären då infusionen avslutats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering av läkemedlet och/eller ljus i det behandlade ögat kan resultera i att genomblödningen i normala retinala kärl nedsätts på ett oselektivt sätt, med risk för allvarlig försämring av synskärpan som följd.

Överdosering av läkemedlet kan resultera i en förlängning av den period då patienten är ljuskänslig. I sådana fall skall patienten utöka tiden då ögon och hud skyddas från direkt solljus eller starkt inomhusljus i proportion till överdoseringens storlek.

Verkningsmekanism

Verteporfin, som också betecknas bensoporfyrinmonosyraderivat (BPD-MA), består av en blandning 1:1 av de likvärdigt aktiva regioisomererna BPD- MA_C and BPD- MA_D. Verteporfin används som ljusaktiverat läkemedel (fotosensibiliserande substans).

Verteporfin i kliniskt rekommenderad dos är i sig inte cytotoxiskt. Det bildar cytotoxiska ämnen endast när det aktiveras av ljus i närvaro av syre. När energi som absorberats av porfyrinet överförs till syre, bildas starkt reaktivt kortlivat singlettsyre. Singlettsyre skadar biologiska strukturer inom diffusionsområdet, vilket leder till lokal kärlocklusion, cellskada och under vissa omständigheter också celldöd.

Selektiviteten hos fotodynamisk behandling med verteporfin grundar sig dels på den lokaliserade ljusexponeringen, dels på att upptag och retention av verteporfin sker selektivt och skyndsamt i snabbt prolifererande celler inklusive den koroidala kärlnybildningens endotel.

Klinisk effekt och säkerhet

Åldersrelaterad makuladegeneration med övervägande klassisk subfoveal lesion

Visudyne har studerats i två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda multicenterstudier (BPD OCR 002 A och B eller Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy [TAP]). Sammanlagt har 609 patienter engagerats (402 Visudyne, 207 placebo).

Syftet var att påvisa långsiktig effekt och säkerhet hos fotodynamisk terapi med verteporfin för att begränsa minskningen av synskärpan hos patienter med subfoveal koroidal kärlnybildning till följd av åldersrelaterad makuladegeneration.

Den primära effektvariabeln var den andel patienter, som hade förlorat mindre än 15 bokstäver (motsvarar 3 rader) synskärpa (mätt med ETDRS-metoden) vid 12 månader i förhållande till utgångsläget.

Följande inklusionskriterier låg till grund för behandlingen: patienter äldre än 50 år med CNV-förekomst orsakad av AMD, förekomst av klassiska lesionstyper i CNV (definierade som ett klart avgränsat område av fluorescensen vid angiografi), subfovealt lokaliserad CNV (inklusive foveas avaskulära zon), ytan för klassisk plus ockult CNV ≥50 % av det totala lesionsområdet, största utbredningen för hela lesionen ≤9 gånger den makulära fotokoagulationszonen (MPS) samt en bästa korrigerad synskärpa på mellan 34 och 73 bokstäver (dvs. ungefär 20/40 respektive 20/200) för det behandlade ögat. Ockulta CNV-lesioner (ej klart avgränsad fluorescens på angiogrammet) fick förekomma.

Resultaten visar att vid 12 månader var Visudyne statistiskt överlägset placebo med avseende på andelen patienter som svarat på behandlingen. Studierna visade en differens på 15 % mellan behandlingsgrupperna (61 % för Visudynebehandlade patienter jämfört med 46 % för placebobehandlade patienter, p<0,001, ITT-analys). Denna 15 % skillnad mellan behandlingsgrupperna bekräftades vid 24 månader (53 % Visudyne kontra 38 % placebo, p<0,001).

I undergruppen patienter, där klassiska CNV-lesioner dominerar (N=243; Visudyne 159, placebo 84), var sannolikheten för mer positiva behandlingsresultat större. Efter 12 månader uppvisade dessa patienter en differens på 28 % mellan behandlingsgrupperna (67 % för Visudynepatienter jämfört med 39 % för placebopatienter, p<0,001); fördelen kvarstod vid 24 månader (59 % kontra 31 %, p<0,001).

Angående TAP-extensionsstudien:

Hos patienter som följdes från månad 24 och framåt, i en okontrollerad, öppen studie där Visudynebehandling gavs vid behov, tyder utökade långtidsdata på att 24-månadersresultaten avseende synskärpan kan bibehållas i upp till 60 månader.

I TAP-studien var, avseende alla lesionstyper, det genomsnittliga antalet behandlingar per år 3,5 under första året efter diagnostisering och 2,4 under det andra för den randomiserade placebokontrollerade fasen, samt 1,3 under det tredje året; 0,4 under det fjärde och 0,1 under det femte året för den öppna extensionsfasen.

Inga ytterligare säkerhetsproblem konstaterades.

Åldersrelaterad makuladegeneration med ockult utan klassisk subfoveal CNV

Produktens fördelar i AMD-patientpopulationen med ockult subfoveal CNV med belägg för nyligen inträffad eller pågående sjukdomsprogression, har inte visats konsekvent.

Två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda, multicenter, 24-månadersstudier (BPD OCR 003 AMD, eller Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD], och BPD OCR 013, eller Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) på patienter med AMD kännetecknad av ockult utan klassisk subfoveal CNV.

I VIO-studien ingick patienter med ockult utan klassisk subfoveal CNV med en synskärpa på 73-34 bokstäver (20/40–20/200). Patienter med lesioner >4 MPS-papillområden skulle ha en synskärpa vid studiens början på <65 bokstäver (<20/50). 364 patienter (244 verteporfin, 120 placebo) rekryterades till denna studie. De primära effektparametrarna var desamma som i TAP (se ovan) med ett ytterligare effektmått definierat vid månad 24. Ytterligare en effektparameter definierades: andelen patienter som förlorat färre än 30 bokstäver (likvärdigt med 6 rader) i synskärpa vid månad 12 och 24 jämfört med synskärpan vid studiens början. Studien visade inte statistiskt signifikanta resultat på den primära effektparametern vid månad 12 (svarsfrekvens på 15 bokstäver 62,7 % mot 55,0 %, p=0,150; svarsfrekvens på 30 bokstäver 84,0 % mot 83,3 %, p=0,868) eller vid månad 24 (svarsfrekvens på 15 bokstäver 53,3 % mot 47,5 %, p=0,300; svarsfrekvens på 30 bokstäver 77,5 % mot 75,0 %, p=0,602). En högre procentandel patienter som fick Visudyne, jämfört med dem som fick placebo, fick biverkningar (88,1 % mot 81,7 %), associerade biverkningar (23,0 % mot 7,5 %), händelser som ledde till behandlingsavbrott (11,9 % mot 3,3 %) och händelser som ledde till dödsfall (n=10 [4,1 %] mot n=1 [0,8 %]). Inget dödsfall betraktades som behandlingsrelaterat.

I VIP-AMD-studien ingick patienter med ockult utan klassisk subfoveal CNV med en synskärpa på >50 bokstäver (20/100). I denna studie ingick även patienter med CNV med klassiska inslag och med en synskärpa på >70 bokstäver (20/40). 339 patienter (225 verteporfin, 114 placebo) rekryterades till denna studie. Effektparametrarna var desamma som i TAP och VIO (se ovan). Vid månad 12 visade inte studien några statistiskt signifikanta resultat gällande den primära effektparametern (svarsfrekvens 49,3 % mot 45,6 %, p=0,517). Vid månad 24 observerades en statistiskt signifikant skillnad på 12,9 % till fördel för Visudyne jämfört med placebo (46,2 % mot 33,3 %, p=0,023). En grupp av patienter med ockult CNV utan klassiska lesioner (n=258) visade en statistiskt signifikant skillnad på 13,7 % till fördel för Visudyne jämfört med placebo (45,2 % mot 31,5 %, p=0,032). En högre procentandel patienter som fick Visudyne, jämfört med dem som fick placebo, fick biverkningar (89,3 % mot 82,5 %), associerade biverkningar (42,7 % mot 18,4 %) och händelser som ledde till behandlingsavbrott (6,2 % mot 0,9 %). En lägre procentandel av Visudyne-patienterna drabbades av händelser som ledde till dödsfall (n=4 [1,8 %] mot n=3 [2,6 %]). Inget dödsfall betraktades som behandlingsrelaterat.

Patologisk myopi

En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad multicenterstudie (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) utfördes på patienter med subfoveal koroidal kärlnybildning orsakad av patologisk myopi. Totalt inkluderades 120 patienter (81 Visudyne, 39 placebo) i studien. Doseringen och rebehandlingsförfarandet var de samma som i AMD-studierna.

Vid månad 12 uppmättes en fördel för Visudyne med avseende på de primära resultatmåtten (procent av antalet patienter som förlorade mindre än 3 raders synskärpa) – 86 % för Visudyne mot 67 % i placebogruppen, p=0,011. Andelen patienter (i procent) som förlorade mindre än 1,5 rader var 72 % för Visudyne och 44 % för placebo (p=0,003).

Vid månad 24 hade 79 % av Visudynepatienterna mot 72 % av de placebobehandlade patienterna förlorat mindre än 3 rader i synskärpa (p=0,38). Andelen patienter (i procent) som förlorade mindre än 1,5 rader var 64 % för Visudyne och 49 % för placebo (p=0,106).

Detta indikerar att den kliniska behandlingsfördelen kan minska med tiden.

Angående VIP-PM-extensionsstudien:

Hos patienter som följdes från månad 24 och framåt, i en okontrollerad, öppen studie där Visudynebehandling gavs vid behov, tyder utökade långtidsdata på att 24-månadersresultaten avseende synskärpan kan bibehållas i upp till 60 månader.

I VIP-PM-studien var, avseende patologisk myopi, det genomsnittliga antalet behandlingar per år 3,5 under första året efter diagnostisering och 1,8 under det andra för den randomiserade placebokontrollerade fasen, samt 0,4 under det tredje året; 0,2 under det fjärde och 0,1 under det femte året för den öppna extensionsfasen.

Inga ytterligare säkerhetsproblem konstaterades.

De två lägesisomererna av verteporfin uppvisar likartade farmakokinetiska egenskaper vad gäller distribution och utsöndring, och därför kan bägge isomererna som helhet betraktas som verteporfin från farmakokinetiska synpunkt.

Distribution

C_max efter en 10-minuters infusion av 6 respektive 12 mg/ m² kroppsyta hos målpopulationen är ungefär 1,5 respektive 3,5 µg/ml. En distributionsvolym av ca 0,60 l/kg vid stationärt tillstånd och en clearance av ca 101 ml/tim/kg har rapporterats efter en 10-minuters infusion i dosintervallet 3-14 mg/m². För varje tillförd Visudynedos fann man som mest en tvåfaldig interindividuell variation i plasmakoncentration vid C_max (omedelbart efter att infusionen avslutats) och vid tiden för ljusbehandlingen.

I humant helblod är verteporfin till 90 % plasmaassocierat och till 10 % blodkroppsbundet; det sistnämnda endast till mycket liten del membranbundet. I humanplasma är verteporfin till 90 % bundet till olika plasmalipoproteinfraktioner och till omkring 6 % albuminbundet.

Metabolism

Hydrolys av estergruppen hos verteporfin sker via plasma- och leveresteraser, vilket leder till bildandet av bensoporfyrindisyraderivat (BPD-DA). Även detta ämne är fotosensibiliserande men dess systemiska exponering är låg (5-10 % av verteporfinexponeringen, vilket antyder att merparten av den aktiva substansen elimineras oförändrat). In vitro-studier visade inte någon signifikant inverkan av oxidativ metabolism genom cytokrom P450-enzymer.

Eliminering

Eliminationshalveringstiden i plasma varierade från cirka 5-6 timmar för verteporfin.

Den sammanlagda utsöndringen av verteporfin och BPD-DA i urin hos människa låg under 1 %, vilket antyder att utsöndringen sker via gallan.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringens omfattning och den maximala plasmakoncentrationen är proportionella mot dosen mellan 6 och 20 mg/m².

Särskilda populationer

Äldre (65 år eller äldre)

Även om den genomsnittliga plasma C_max och AUC är högre hos äldre verteporfin-behandlade patienter än hos unge friska frivilliga eller unge patienter, är det inte visat att dessa skillnader är kliniskt signifikant.

Nedsatt leverfunktion

I en studie av patienter med lätt nedsatt leverfunktion (definierade av de vid rekryteringen genomgått två test som visat på onormal leverfunktion) skilde sig AUC och Cmax inte signifikant från kontrollgruppens värden. Däremot ökade halveringstiden signifikant med cirka 20 %.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier av verteporfinets farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion har rapporterats. Den renala utsöndringen av verteporfin och dess metabolit är minimal (<1 % av verteporfindosen) och således är kliniskt signifikanta förändringar i verteporfinexponeringen hos patienter med nedsatt njurfunktion osannolika.

Etniska grupper/raser

Farmakokinetiken för verteporfin har rapporterats vara likartad hos friska kaukasiska och japanska män efter en dos om 6 mg/m² genom en 10-minuters infusion.

Effekter av kön

Vid den avsedda dosen påverkas farmakokinetiska parametrar inte signifikant av könet.

Toxicitet vid enkel och upprepad dosering

Verteporfinets akuta och ljusberoende toxicitet kännetecknades av dosberoende, lokaliserad, djup vävnadsskada till följd av den farmakologiska effekten av fotodynamisk terapi, PDT, i kombination med verteporfin. Toxicitet som observerades efter upprepade doser av verteporfin utan ljus hade främst samband med effekter på det hematopoetiska systemet. Dessa effekters omfattning och svårighetsgrad överensstämde mellan alla studier och var beroende av dos och doseringstid.

Oftalmisk toxicitet

Graden av okulär toxicitet, särskilt på näthinnan/åderhinnan, hos friska kaniner och apor korrelerade med läkemedelsdos, ljusdos och varaktighet av ljusterapi. En studie av retinal toxicitet hos friska hundar som fick intravenös verteporfin och ljusbehandling i ögat visade ingen behandlingsrelaterad okulär toxicitet.

Reproduktionstoxicitet

Hos dräktiga råttor förknippades intravenösa verteporfindoser om 10 mg/kg/dag (ca 40-faldig human exponering om 6 mg/m² baserat på AUC_inf hos honråttor) med ökad incidens av anoftalmi/mikroftalmi, och doser på 25 mg/kg/dag (ca 125-faldig human exponering om 6 mg/m² baserat på AUC_inf hos honråttor) var förknippade med ökad förekomst av vågformade revben och anoftalmi/mikroftalmi. Inga fosterskadande verkningar observerades hos kaniner vid doser upp till 10 mg/kg/dag (ca 20-faldig human exponering om 6 mg/m² baserat på kroppsyta).

Ingen inverkan på honors eller hanars fertilitet har observerats hos råttor efter intravenösa verteporfindoser upp till 10 mg/kg/dag (cirka 60 och 40-faldig human exponering om 6 mg/m² baserat på AUC_inf hos respektive han- och honråttor).

Karcinogenicitet

Inga studier har utförts för att utvärdera karcinogena effekter av verteporfin.

Mutagenicitet

Verteporfin uppvisade ingen genotoxicitet, vare sig i frånvaro eller närvaro av ljus, i den vanliga uppsättningen genotoxicitetstester. Fotodynamisk terapi (PDT) inducerar bildandet av reaktiva syre molekyler og har rapporterats ge DNA-skador, inklusive strängbrott, alkali-labila ställen, DNA-nedbrytning samt tvärbindningar mellan DNA och protein, vilka kan medföra kromosomavvikelser, systerkromatidbyten (SCE) och mutationer. Det är inte känt hur potentialen för DNA-skador genom PDT motsvaras av risk för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 15 mg verteporfin.

Efter beredning innehåller 1 ml lösning 2 mg verteporfin. 7,5 ml färdigberedd lösning innehåller 15 mg verteporfin.

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Äggfosfatidylglycerol

Dimyristoylfosfatidylkolin

Askorbylpalmitat

Butylerad hydroxitoluen (E321)

Visudyne bildar fällning i natriumkloridlösning. Använd inte vanlig natriumkloridlösning eller andra lösningar för parenteralt bruk.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Hållbarhet i oöppnad injektionsflaska

4 år

Hållbarhet efter beredning och spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet för det färdigblandade preparatet har påvisats för 4 timmar vid 25 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omgående, ansvarar användaren för förvaringstiden i färdigblandat tillstånd och dess skick före användning.

Normalt kan det färdiga preparatet inte sparas mer än 4 timmar vid högst 25 °C, skyddat från ljus.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Bered Visudyne i 7,0 ml vatten för injektionsvätskor så att 7,5 ml lösning med en koncentration av 2,0 mg/ml erhålls. Färdigberedd Visudyne är en ogenomskinlig mörkgrön lösning. Det rekommenderas att färdigberedd Visudyne före administrering okulärbesiktigas med avseende på partiklar och missfärgning. För att få en dos av 6 mg/m² kroppsyta (se avsnitt Dosering) späd den önskade mängden Visudynelösning i glukos 50 mg/ml (5 %), infusionsvätska, lösning till en slutlig volym av 30 ml. Använd inte natriumkloridlösning (se avsnitt Blandbarhet). Användning av infusionsledningsfilter av standardtyp med ett hydrofilt membran (som t.ex. polyetersulfon) med en porstorlek av minst, 1,2 µm rekommenderas.

Injektionsflaskan och eventuellt ej använd färdigberedd lösning skall kasseras efter användningstillfället.

Om material råkar spillas ut skall spridning undvikas och spillet torkas upp med en fuktig trasa. Undvik kontakt med ögon och hud. Användning av gummihandskar och ögonskydd rekommenderas. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till infusionsvätska, lösning

Mörkgrönt till svart pulver.