Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

MicardisPlus


MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Boehringer Ingelheim

Tablett 80 mg/25 mg
(Gul och vit oval tablett med firmasymbol och kod H9)

Angiotensin II-antagonister, kombinationer

ATC-kod: C09DA07
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 04/2017 Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.


MicardisPlus är en fast kombination (80 mg telmisartan/25 mg hydroklortiazid) som är avsedd för vuxna vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av Micardis Plus 80 mg/12,5 (80 mg telmisartan/12,5 mg hydroklortiazid) eller för patienter som tidigare varit stabila på telmisartan och hydroklortiazid givna var för sig.

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Överkänslighet mot andra sulfonamid-derivat (hydroklortiazid är ett sulfonamid-derivat).

  • Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).

  • Gallstas och gallvägsobstruktion.

  • Svår nedsättning av leverfunktionen.

  • Svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min).

  • Refraktär hypokalemi, hyperkalcemi.

Samtidig användning av MicardisPlus och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Dosering

Dosering

MicardisPlus ska tas av patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av telmisartan enbart. Individuell dostitrering av var och en av de två komponenterna rekommenderas före byte till den fasta kombinationen. När det är lämpligt ur klinisk synpunkt kan byte direkt från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

  • MicardisPlus 80 mg/25 mg kan ges en gång dagligen till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av MicardisPlus 80 mg/12,5 mg eller till patienter som tidigare varit stabila på telmisartan och hydroklortiazid givna var för sig.

MicardisPlus finns även tillgänglig i styrkorna 40 mg/12,5 mg och 80 mg/12,5 mg.


Nedsatt njurfunktion

Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion bör dosen ej överstiga MicardisPlus 40 mg/12,5 mg en gång dagligen. MicardisPlus är inte indicerat till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen. Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Äldre

Ingen justering av dosen är nödvändig.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för MicardisPlus för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

MicardisPlus tabletter är avsedda för oral administrering en gång dagligen och bör tas med vätska, med eller utan föda.


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Micardis Plus bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper. Tabletterna bör tas ut ur blistret strax före administrering (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering ).

Varningar och försiktighet

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Graviditet).


Nedsatt leverfunktion

MicardisPlus bör inte ges till patienter med gallstas, gallvägsobstruktion eller svår leverinsufficiens (se avsnitt Kontraindikationer), eftersom telmisartan huvudsakligen elimineras via gallan. Dessa patienter kan förväntas ha reducerat hepatiskt clearance för telmisartan.


Dessutom bör MicardisPlus användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre avvikelser i vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av MicardisPlus hos patienter med nedsatt leverfunktion.


Renovaskulär hypertension

Det finns en ökad risk för svår hypotension och njurinsufficiens när patienter med bilateral njurartärstenos eller unilateral njurartärstenos med en kvarvarande njure behandlas med läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet.


Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

MicardisPlus får inte användas till patienter med svår nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns ingen erfarenhet av behandling med MicardisPlus hos patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Erfarenhet av behandling med MicardisPlus hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen är begränsad. Därför rekommenderas regelbundna kontroller av kaliumnivån, kreatininhalten och serumurat. Ureastegring kan förekomma vid behandling med tiaziddiuretika till patienter med nedsatt njurfunktion.


Intravaskulär hypovolemi

Symtomgivande hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med hyponatremi och/eller hypovolemi pga höga doser diuretika, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Symtomen måste åtgärdas innan behandling med MicardisPlus inleds.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Andra tillstånd som stimulerar renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen styrs av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, ureastegring, oliguri och i sällsynta fall akut njurinsufficiens (se avsnitt Biverkningar).


Primär aldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Behandling med MicardisPlus rekommenderas därför inte.


Stenos i aorta- och mitralisklaffen, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttagas vid behandling av patienter med stenos i aorta- eller mitralisklaffen, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Metabola och endokrina effekter

Tiazidterapi kan försämra glukostoleransen, medan hypoglykemi kan inträffa hos diabetespatienter som behandlas med insulin eller antidiabetika och telmisartan. Blodglukosövervakning bör därför övervägas för dessa patienter. Dosjustering av insulin eller antidiabetika kan krävas vid behov.

Latent diabetes mellitus kan manifesteras under tiazidbehandling.


Ökade kolesterol- och triglyceridnivåer har noterats i samband med behandling med tiaziddiuretika, men inga eller obetydliga effekter har rapporterats vid dosen 12,5 mg, som MicardisPlus innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller gikt kan utlösas hos vissa patienter under tiazidbehandling.


Elektrolytrubbningar

Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika, bör regelbundna mätningar av serumelektrolyter göras med lämpliga intervall. Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (inklusive hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningssignaler vid rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, asteni, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala symtom som illamående och kräkningar (se avsnitt Biverkningar).


- Hypokalemi

Även om hypokalemi kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika, kan samtidig behandling med telmisartan minska den diuretika-inducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirrhos, patienter med stor diures, patienter med otillräcklig oral elektrolyttillförsel och hos patienter med samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se avsnitt Interaktioner).


- Hyperkalemi

Däremot kan den antagonism som telmisartan-komponenten i MicardisPlus utövar på angiotensin II (AT1) receptorer, leda till hyperkalemi. Även om kliniskt signifikant hyperkalemi inte har dokumenterats med MicardisPlus, ingår njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus bland riskfaktorerna för hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller saltersättningar som innehåller kalium ska användas med försiktighet tillsammans med MicardisPlus (se avsnitt Interaktioner).


- Hyponatremi och hypokloremisk alkalos

Det finns inga tecken på att MicardisPlus minskar eller förebygger diuretika-inducerad hyponatremi. Brist på klorid är vanligen mild och kräver normalt ingen behandling.


- Hyperkalcemi

Tiazider kan leda till minskad utsöndring av kalcium i urinen och medföra en övergående och lätt höjning av serumkalcium i frånvaro av kända tillstånd som påverkar kalciummetabolismen. Uttalad hyperkalcemi kan vara ett tecken på dold hyperparathyroidism. Tiazider ska utsättas innan undersökningar av parathyroideafunktionen genomförs.


- Hypomagnesemi

Tiazider har visats leda till ökad urinutsöndring av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner).


Sorbitol och laktosmonohydrat

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat och sorbitol. Patienter med sällsynta hereditära problem av fruktosintolerans och/eller galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption skall inte använda detta läkemedel.


Etniska skillnader

Liksom alla andra angiotensin II receptorantagonister ger telmisartan uppenbart mindre effektiv blodtryckssänkning hos svarta patienter än hos icke svarta, troligen pga en högre prevalens av låg reninstatus hos den svarta hypertonipopulationen.


Övrigt

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom.


Allmänt

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan förekomma hos patienter med eller utan anamnesallergi eller bronkialastma, men är mer trolig hos patienter med sådan bakgrund. Exacerbationer av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid.

Fall av fotosensitivitet har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt Biverkningar). Om en fotosensitivitetsreaktion inträffar under behandlingen, rekommenderas att man avbryter behandlingen. Om återinsättning anses nödvändig, är rekommendationen att skydda exponerade ytor från solen eller artificiellt UVA.


Akut myopi och glaukom med sluten kammarvinkel

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion, som resulterar i en akut övergående myopi och akut glaukom med sluten kammarvinkel. Symtomen inkluderar akut tillslag av minskad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder normalt inom timmar till veckor efter insättning av läkemedlet. Obehandlat akut glaukom med sluten kammarvinkel kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är utsättning av hydroklortiazid så snart som möjligt. Omedelbara medicinska eller kirurgiska behandlingar kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för att utveckla akut glaukom med sluten kammarvinkel kan inkludera tidigare allergi mot sulfonamid eller penicillin.

Interaktioner

Litium

Reversibel ökning av serumkoncentrationen och toxicitet av litium har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Sällsynta fall har även rapporterats med angiotensin II-antagonister (inklusive MicardisPlus). Samtidig behandling med litium och MicardisPlus rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om kombinationen är nödvändig, rekommenderas noggrann uppföljning av litium i serum.


Läkemedel som kan medföra kaliumförlust och hypokalemi (t ex andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, kortikosteroider, ACTH, amfotericin, carbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyra och dess derivat).


Om dessa substanser förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Dessa läkemedel kan potentiera effekten av hydroklortiazid på serumkalium (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Läkemedel som kan leda till ökade kaliumnivåer och hyperkalemi (ACE-hämmare, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, saltersättning som innehåller kalium, ciklosporin eller andra läkemedel som heparin-natrium).


Om dessa substanser förskrivs samtidigt som hydroklortiazid-telmisartan-kombinationen, bör plasmanivåerna av kalium följas. Baserat på erfarenhet av användning av läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet, kan samtidig användning av dessa läkemedel leda till ökat serumkalium och kan därför inte rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium

Regelbunden kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när MicardisPlus ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i serumkalium-nivån (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel som kan leda till Torsade de pointes (vilket inkluderar vissa antiarytmika), hypokalemi är en predisponerande faktor för Torsade de pointes.

  • klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid)

  • klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

  • vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, levopromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

  • övriga: (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)


Digitalisglykosider

Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalis-inducerad arytmi (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Digoxin

När telmisartan gavs samtidigt med digoxin, observerades en ökning av maximal plasmakoncentration (median 49%) samt för dalvärde (median 20 %) av digoxin. Vid insättning, justering eller utsättning av telmisartan ska digoxinnivåerna monitoreras så att de bibehålls inom det terapeutiska området.


Andra antihypertensiva läkemedel

Telmisartan kan öka den antihypertensiva effekten av andra antihypertensiva läkemedel.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


Diabetesläkemedel (orala antidiabetika och insulin)

Dosjustering av diabetesläkemedlet kan behövas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Metformin

Metformin bör användas med försiktighet: det finns risk för att laktoacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.


Kolestyramin och kolestipol

Absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av anjonbytar-resiner.


Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

NSAID (dvs acetylsalicylsyra i antiinflammatorisk dos, COX-2-hämmare och icke selektiva NSAID) kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika och den antihypertensiva effekten av angiotensin-II-receptorantagonister.


Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter eller äldre patienter med nedsatt njurfunktion) kan samtidig användning av angiotensin-II-receptorantagonister och läkemedel som hämmar cyklooxygenas leda till ytterligare försämring av njurfunktionen, eventuellt inklusive akut njursvikt, som vanligen är reversibel. Av det skälet ska kombinationen användas med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienter ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga att monitorera njurfunktionen efter att behandlingen har initierats och med jämna mellanrum därefter.


I en studie gav kombinationen telmisartan och ramipril en 2,5-faldig ökning av AUC0-24 och Cmax för ramipril och ramiprilat. Den kliniska relevansen av denna observation är okänd.


Blodtryckshöjande aminer (t ex noradrenalin)

Effekten av dessa aminer kan minska.


Icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia (t ex tubokurarin)

Effekten av icke depolariserande skelettmuskelrelaxantia kan potentieras av hydroklortiazid.


Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av serumurat. Ökad dosering av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig tillförsel av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Kalciumsalter

Tiazid-diuretika kan öka serumkalcium pga minskad utsöndring. Om kalciumtillskott eller kalciumsparande läkemedel (t.ex. vitamin D-behandling) måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.


Betablockerare och diazoxid

Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.


Antikolinergika (t ex atropin, biperiden) kan leda till ökad biotillgänglighet för tiaziddiuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.


Amantadin: tiazider kan leda till ökad risk för biverkningar av amantadin.


Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan leda till minskad renal utsöndring av cytotoxiska läkemedel och potentiera den myelosuppressiva effekten.


Baserat på de farmakologiska egenskaperna kan följande läkemedel väntas potentiera den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel inklusive telmisartan: baklofen, amifostin.

Dessutom kan ortostatisk hypotension förvärras av alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiva.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Graviditet

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Det finns inte tillräckliga data beträffande användning av MicardisPlus till gravida kvinnor. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp.


Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Det finns begränsad erfarenhet av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern. Djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentabarriären. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan användning under andra och tredje trimestern störa foster/placenta-perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.


Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller vid havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid bör inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling kan användas.


Amning

Eftersom information saknas angående användning av MicardisPlus under amning, rekommenderas inte MicardisPlus. I stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Hydroklortiazid utsöndras i human modersmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av MicardisPlus under amning rekommenderas inte. Om MicardisPlus används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.


Fertilitet

I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Eftersom information saknas angående användning av MicardisPlus under amning, rekommenderas inte MicardisPlus. I stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid utsöndras i human modersmjölk i små mängder. Höga doser av tiazider som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av MicardisPlus under amning rekommenderas inte. Om MicardisPlus används under amning, ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Fertilitet

I prekliniska studier har inga effekter av telmisartan eller hydroklortiazid på manlig eller kvinnlig fertilitet observerats.

Trafik

MicardisPlus kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enstaka fall kan behandling med MicardisPlus orsaka yrsel och dåsighet.


Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligast rapporterade biverkningen är yrsel. Allvarligt angioödem kan förekomma i sällsynta fall (≥1/10 000 to <1/1 000).


Den totala incidensen av rapporterade biverkningar med MicardisPlus 80 mg/25 mg är jämförbar med MicardisPlus80 mg/12,5 mg. Biverkningar uppvisade ingen relation till dosen eller korrelation till kön, ålder eller ras.


Biverkningar i tabellform

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier och som förekom oftare (p ≤0,05) med telmisartan plus hydroklortiazid än med placebo visas nedan fördelade på systemorganklass. Biverkningar som är kända vid behandling med en av komponenterna, men inte har setts i de kliniska studierna, kan förekomma under behandling med MicardisPlus.


Biverkningarna har sorterats enligt frekvens i följande kategorier:

mycket vanliga ( ≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta < 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Sällsynta:

Bronkit faryngit, sinuit

Immunsystemet

Sällsynta:

Exacerbation eller aktivering av systemisk lupus erythematosus1

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga:

Hypokalemi

Sällsynta:

Hyperurikemi, hyponatremi

Psykiska störningar

Mindre vanliga:

Ångest

Sällsynta:

Depression

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel

Mindre vanliga:

Synkopé, parestesi

Sällsynta:

Insomnia, sömnstörningar

Ögon

Sällsynta:

Synstörning, dimsyn

Öron och balansorgan

Mindre vanliga:

Vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga:

Takykardi, arytmi

Blodkärl

Mindre vanliga:

Hypotension, ortostatisk hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga:

Dyspné

Sällsynta:

Respiratorisk påverkan (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Mindre vanliga:

Diarré, muntorrhet, flatulens

Sällsynta:

Buksmärta, förstoppning, dyspepsi, kräkning, gastrit

Lever och gallvägar

Sällsynta:

Avvikande leverfunktion/leverrubbning2

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta:

Angioödem (även med dödlig utgång), erythem, pruritus, hudutslag, hyperhidros, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga:

Ryggsmärta, muskelspasmer, myalgi

Sällsynta:

Artralgi, muskelkramper, smärta i armar och ben

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Bröstsmärta

Sällsynta:

Influensaliknande sjukdom, smärta

Undersökningar

Mindre vanliga:

Ökad halt urinsyra i blodet

Sällsynta:

Ökad halt kreatinin och kreatinfosfokinas i blodet, ökad halt leverenzymer i blodet.

1: Baserat på erfarenhet efter marknadsintroduktion

2: För ytterligare beskrivning se stycket "Beskrivning av vissa biverkningar"


Ytterligare information om de enskilda komponenterna

De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de enskilda komponenterna kan vara potentiella biverkningar för MicardisPlus även om detta inte observerats i kliniska studier med detta preparat.


Telmisartan

Biverkningar förekom med likartad frekvens hos patienter behandlade med placebo och telmisartan.


Den totala incidensen av biverkningar som rapporterades med telmisartan (41,4%) var vanligen jämförbar med placebo (43,9%) i placebokontrollerade studier. Följande biverkningar har rapporterats från alla kliniska studier hos patienter som behandlas med telmisartan för hypertension eller patienter 50 år eller äldre med hög risk för kardiovaskulära händelser.

Infektioner och infestationer

Mindre vanligt:

Övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion inklusive cystit

Sällsynta:

Sepsis även med fatal utgång3

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga:

Anemi

Sällsynta:

Eosinofili, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta:

Överkänslighet, anafylaktiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga:

Hyperkalemi

Sällsynta:

Hypoglykemi (hos diabetespatienter)

Hjärtat

Mindre vanliga:

Bradykardi

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Somnolens

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta:

Hosta

Mycket sällsynta:

Interstitiell lungsjukdom3

Magtarmkanalen

Sällsynta:

Gastrointestinala besvär

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta:

Eksem, läkemedelsutslag, toxisk huderuption

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta:

Artros, sensmärta

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Asteni

Undersökningar

Sällsynta:

Minskat hemoglobin

3: För ytterligare beskrivning, se stycket "Beskrivning av vissa biverkningar"


Hydroklortiazid

Hydroklortiazid kan orsaka eller förvärra den hypovolemi som kan leda till elektrolytstörningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Biverkningar med okänd frekvens har rapporterats vid behandling med enbart hydroklortiazid inkluderar:

Infektioner och infestationer

Ingen känd frekvens:

Sialadenit

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta:

Trombocytopeni (ibland med purpura)

Ingen känd frekvens:

Aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression,

leukopeni, neutropeni, agranulocytos

Immunsystemet

Ingen känd frekvens:

Anafylaktiska reaktioner, överkänslighet

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens:

Diabetes mellitus utan fullgod kontroll

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Hypomagnesemi

Sällsynta:

Hyperkalcemi

Mycket sällsynta:

Hypokloremisk alkalos

Ingen känd frekvens:

Anorexi, aptitförlust, elektrolytrubbningar,

hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hypovolemi

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens:

Rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Huvudvärk

Ingen känd frekvens:

Yrsel

Ögon

Ingen känd frekvens:

Gulseende, akut myopi, akut glaukom med sluten kammarvinkel

Blodkärl


Ingen känd frekvens:

Nekrotiserande vaskulit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Asteni

Magtarmkanalen

Vanliga:

Illamående

Ingen känd frekvens:

Pankreatit, magbesvär

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens:

Hepatocellulär gulsot, kolestatisk gulsot

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens:

Lupusliknande syndrom, fotosensitivitetsreaktioner,

hudvaskulit, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Kraftlöshet

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

Interstitiell nefrit, nedsatt njurfunktion, glykosuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens:

Pyrexi

Undersökningar

Ingen känd frekvens:

Ökning av triglycerider


Beskrivning av vissa biverkningar


Avvikande leverfunktion/leverrubbning

Flest fall av avvikande leverfunktion/leverrubbning efter marknadsintroduktion av telmisartan har inträffat hos japanska patienter. Japanska patienter har högre sannolikhet att uppleva dessa biverkningar.


Sepsis

I ProFESS studien observerades en förhöjd incidens av sepsis med telmisartan jämfört med placebo. Dessa biverkningar kan vara en tillfällighet eller relaterade till en mekanism som för närvarande inte är känd (se avsnitt Farmakodynamik).


Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom i tidsmässigt samband med intag av telmisartan, har rapporterats efter marknadssintroduktionen. Ett orsakssamband har dock inte fastställts.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns begränsade data beträffande överdosering av telmisartan hos människa. Graden av hur mycket hydroklortiazid som försvinner med hemodialys har inte kunnat fastställas.


Symtom

De mest framträdande tecknen på överdosering av telmisartan var hypotoni och takykardi. Bradykardi, yrsel, kräkningar, ökat serumkreatinin och akut njursvikt har också rapporterats. Överdosering med hydroklortiazid förknippas med elektrolytförlust (hypokalemi, hypokloremi) och hypovolemi som ett resultat av kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer och/eller accentuerad arytmi associerad med samtidig behandling med digitalisglykosider och vissa antiarytmiska läkemedel.


Behandling

Telmisartan elimineras inte vid hemodialys. Patienten bör övervakas noga och behandlingen ska vara symtomatisk och understödjande. Behandlingen beror på tiden efter intag och symtomens allvarlighetsgrad. Föreslagna åtgärder är igångsättning av kräkningar och/eller magpumpning. Aktivt kol kan vara användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin ska följas ofta. Om hypotension uppträder, ska patienten placeras i ryggläge och snabbt ges salt och vätskeersättning.

Farmakodynamik

MicardisPlus är en kombination av en angiotensin II-antagonist, telmisartan, och ett tiaziddiuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa innehållsämnen har en additiv antihypertensiv effekt, dvs reducerar blodtrycket i högre utsträckning än vardera komponenten enbart.

MicardisPlus en gång dagligen leder till effektiv sänkning av blodtrycket inom det terapeutiska dosintervallet.


Verkningsmekanism

Telmisartan är, oralt given, en effektiv och specifik angiotensin II-receptor-subtyp (AT1)-antagonist. Telmisartan tränger med mycket hög affinitet bort angiotensin II från bindningsställena på AT1-receptorn, som svarar för de kända effekterna av angiotensin II. Telmisartan uppvisar ingen effekt som partiell agonist vid AT1-receptorn. Telmisartan binds selektivt till AT1-receptorn. Bindningen har lång duration. Telmisartan uppvisar ingen affinitet till andra receptorer, såsom AT2 och andra sämre karaktäriserade AT-receptorer. Den funktionella rollen för dessa receptorer är inte känd, inte heller effekten av eventuell överstimulering av angiotensin II, vars nivåer ökar med telmisartan. Telmisartan leder till minskade aldosteron-nivåer i plasma. Telmisartan hämmar inte humant plasmarenin och har inte någon jonkanalblockerande förmåga. Telmisartan hämmar inte det angiotensinomvandlande enzymet (kininas II), vilket är det enzym som också bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av bradykininmedierade biverkningar.

80 mg telmisartan till friska försökspersoner hämmar nästan fullständigt den ökning av blodtrycket som utlöses av angiotensin II. Hämningen varar mer än 24 timmar och är fortfarande mätbar upp till 48 timmar.


Hydroklortiazid är ett tiazid-diuretikum. Mekanismen för den antihypertensiva effekten av tiazid-diuretika är inte fullt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma grad. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasmarenin-aktivitet, ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökad förlust av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat serum-kalium. Samtidig användning av telmisartan tenderar att motverka kaliumförlusten vid diuretikabehandling, troligen genom blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Med hydroklortiazid påbörjas diuresen inom 2 timmar, med maximal effekt efter ca 4 timmar, effekten varar 6-12 timmar.


Klinisk effekt och säkerhet


Behandling av essentiell hypertoni

Den antihypertensiva effekten inträder gradvis inom 3 timmar efter den första dosen telmisartan. Den maximala sänkningen av blodtrycket uppnås vanligtvis 4 - 8 veckor efter behandlingsstart och den bibehålles under långtidsbehandling. Den antihypertensiva effekten kvarstår oförändrad under 24 timmar efter dosering. Detta har visats med ambulatoriska blodtrycksmätningar under de sista 4 timmarna före nästa dos. Detta bekräftas även av att kvoten mellan lägsta och högsta blodtrycksvärde ligger över 80 % efter intag av 40-80 mg telmisartan i placebokontrollerade kliniska studier.


Hos patienter med hypertoni sänker telmisartan systoliskt och diastoliskt blodtryck utan att påverka hjärtfrekvensen. Den antihypertensiva effekten av telmisartan är jämförbar med effekten av andra typer av antihypertensiva läkemedel (vilket visats i kliniska prövningar där telmisartan jämförts med amlodipin, atenolol, enalapril, hydroklortiazid och lisinopril).


I en dubbelblind kontrollerad klinisk studie (n=687 patienter utvärderade med avseende på effekt) med non-responders till kombinationen 80mg/12,5mg sågs en ökning i den blodtryckssänkande effekten med 2,7/7,6 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck) vid behandling med kombinationen 80mg/25 mg jämfört med fortsatt behandling med kombinationen 80 mg/12,5 mg (skillnad i anpassade medelvärden från baslinjen). I en uppföljande studie med kombinationen 80 mg/12,5 mg minskade blodtrycket ytterligare (resulterande i en generell minskning med 11,5/9,9 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck)).


I en poolad analys av två liknande 8 veckors dubbelblinda placebokontrollerade studier jämfört med valsartan/hydroklortiazid 160 mg/25 mg (n=2121 patienter utvärderade med avseende på effekt) sågs en signifikant större blodtryckssänkande effekt med 2,2/1,2 mm Hg (systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck) med förmån för kombinationen telmisartan/hydroklortiazid 80 mg/25 mg (skillnad i anpassade medelvärden från baslinjen).


Vid abrupt utsättning av behandling med telmisartan, återgår blodtrycket gradvis till blodtrycksnivån före behandlingen under flera dagar, utan några tecken på hastig blodtrycksstegring (”rebound hypertension”).

Incidensen av torrhosta var signifikant lägre hos patienter som behandlats med telmisartan jämfört med de som fick ACE-hämmare vid direkta jämförelser i kliniska studier.


Kardiovaskulär prevention

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jämförde effekten på det kardiovaskulära utfallet av telmisartan, ramipril samt kombinationen av telmisartan och ramipril hos 25620 patienter som var 55 år eller äldre med en historia av kranskärlssjukdom, stroke, TIA, perifer arteriell sjukdom, eller typ 2 diabetes mellitus åtföljt av tecken på organskada (t.ex. retinopati, vänsterkammarhypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri), vilket är en grupp som löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser.

Patienter randomiserades till en av följande tre behandlingsgrupper: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), eller kombinationen av telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), patienterna följdes under en genomsnittlig observationstid på 4,5 år.

Telmisartan uppvisade en liknande effekt som ramipril när det gällde reducering av det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Incidensen av det primära effektmåttet var liknande inom telmisartan (16,7 %) och ramipril (16,5 %) grupperna. Hazard ratio för telmisartan mot ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10 p (non-inferiority) = 0,0019 vid en marginal på 1,13). Total mortalitet var 11,6 % och 11,8 % hos telmisartan respektive ramipril-behandlade patienter.

Telmisartan visade liknande effekt som ramipril i de fördefinierade sekundära effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], det primära effektmåttet i referensstudien HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), som utvärderade effekten av ramipril jämfört med placebo.

I TRANSCEND randomiserades patienter som var intoleranta mot ACE-hämmare, i övrigt med liknande var inklusionskriterier som i ONTARGET, till telmisartan 80 mg (n=2954) eller placebo (n=2972), båda givna utöver standardbehandling. Medeltiden till uppföljning var 4 år och 8 månader. Ingen statistiskt signifikant skillnad i incidens av det primära sammansatta effektmåttet (kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, ickefatal stroke, eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt) hittades [15,7 % i telmisartan och 17,0 % i placebo gruppen med hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Det fanns tecken på en nytta av telmisartan jämfört med placebo i de fördefinierade sekundära sammansatta effektmåtten kardiovaskulär död, ickefatal hjärtinfarkt, och ickefatal stroke [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Det fanns inga tecken på nytta med avseende på kardiovaskulär mortalitet (hazard ratio 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Hosta och angioödem rapporterades mindre frekvent hos patienter som behandlades med telmisartan än hos patienter som behandlades med ramipril, medan hypotoni rapporterades mer frekvent med telmisartan.

Kombinationen av telmisartan med ramipril gav ingen ytterligare nytta framför ramipril eller telmisartan givet ensamt. Kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet var numeriskt högre vid kombinationsbehandling. Det var dessutom en signifikant högre incidens av hyperkalemi, njursvikt, hypotension och svimningar i kombinationsarmen. Därför rekommenderas inte användningen av telmisartan och ramipril i kombination för denna patientgrupp.


I studien ”Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) inkluderande patienter 50 år eller äldre, som nyligen genomgått stroke, noterades en ökad incidens sepsis med telmisartan jämfört med placebo, 0,70 % jämfört med 0,49 % [RR 1,43 (96 % konfidensintervall 1,00 – 2,06)]; incidensen fatal sepsis var förhöjd hos patienter som behandlades med telmisartan (0,33 %) jämfört med patienter på placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % konfidensintervall 1,14 – 3,76)]. Den observerade ökningen i förekomst av sepsis som var relaterad till användning av telmisartan kan antingen vara en tillfällighet eller ha samband med en mekanism som för närvarande inte är känd.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. För mer detaljerad information, se ovan under rubriken Kardiovaskulär prevention. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid leder till minskad kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.


Effekten av den fasta kombinationen telmisartan/hydroklortiazid på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande inte känd.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för MicardisPlus för alla grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).


Farmakokinetik

Samtidig tillförsel av hydroklortiazid och telmisartan förefaller inte påverka farmakokinetiken av endera substansen hos friska försökspersoner.


Absorption

Telmisartan: Efter oral tillförsel uppnås maximal plasmakoncentration av telmisartan inom 0,5 - 1,5 timme efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för telmisartan 40 mg resp. 160 mg var 42% resp. 58%. När telmisartan intas med föda minskar biotillgängligheten med en minskning av ytan under plasmakoncentration-tidkurvan (AUC 0-∞) med ca 6% med 40 mg telmisartan och med ca 19% med dosen 160 mg. Tre timmar efter dosering är plasmakoncentrationen likartad vare sig telmisartan intagits med eller utan föda. Minskningen i AUC är liten och förväntas inte leda till en minskad terapeutisk effekt. Telmisartan ackumuleras inte signifikant i plasma vid upprepad tillförsel.


Hydroklortiazid: Efter oral tillförsel av MicardisPlus uppnås maxkoncentrationen av hydroklortiazid ungefär 1,0 – 3,0 timmar efter dosering. Baserat på den kumulativa renala utsöndringen av hydroklortiazid var den absoluta biotillgängligheten ca 60%.


Distribution

Telmisartan är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5%), framförallt albumin och alfa-1-glykoprotein. Distributionsvolymen för telmisartan vid steady state (Vdss) är ungefär 500 liter, vilket tyder på att telmisartan också binder till vävnaderna.

Hydroklortiazid är proteinbundet till 68% och distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.


Metabolism

Telmisartan metaboliseras genom konjugering till farmakologiskt inaktiv acylglukuronid. Glukuronid av modersubstansen är den enda metabolit som har identifierats hos människa. Efter en engångsdos av 14C-märkt telmisartan representerar glukuroniden 11% av radioaktiviteten i plasma. Cytokrom P450 isoenzymer deltar inte i metaboliseringen av telmisartan. Hydroklortiazid metaboliseras inte hos människa.



Eliminering

Telmisartan: Efter oral eller intravenös tillförsel av 14C-märkt telmisartan elimineras huvuddelen av dosen (> 97%) i faeces, via biliär utsöndring. Endast obetydliga mängder återfanns i urin. Total plasmaclearance av telmisartan efter oral tillförsel är> 1500 ml / min. Terminal halveringstid var> 20 timmar.

Hydroklortiazid utsöndras i huvudsak som oförändrad substans i urinen.

Ca 60% av den orala dosen elimineras inom 48 timmar. Renalt clearance är ca 250-300 ml/min. Den terminala eliminationshalveringstiden för hydroklortiazid är 10-15 timmar.


Linjäritet/icke-linjäritet

Telmisartan: Farmakokinetiken för oralt administrerat telmisartan är icke-linjär i dosintervallet 20-160 mg med mer än proportionella ökningar av plasmakoncentrationer (Cmax och AUC) med ökande doser.

Hydroklortiazid uppvisar linjär farmakokinetik.


Äldre

Farmakokinetiken för telmisartan skiljer sig inte åt hos äldre och patienter under 65 år.


Kön

Plasmakoncentrationen av telmisartan är ungefär 2-3 gånger högre hos kvinnor än hos män. I kliniska studier fann man dock inte någon signifikant skillnad i blodtryckssvar eller incidens av ortostatisk hypotension hos kvinnor. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Det finns en trend till högre plasmakoncentrationer av hydroklortiazid hos kvinnor än hos män. Detta anses inte ha klinisk relevans.


Nedsatt njurfunktion

Renal utsöndring bidrar inte till clearance av telmisartan. Baserat på begränsad erfarenhet av patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 30-60 ml/min, genomsnittsvärde ca 50 ml/min) är det inte nödvändigt med dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Telmisartan eliminineras inte från blodet via hemodialys. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är hastigheten av hydroklortiazid-eliminationen reducerad. I en studie med patienter med genomsnittligt kreatininclearance på 90 ml/min ökade eliminationshalveringstiden av hydroklortiazid. Hos patienter utan egen njurfunktion var halveringstiden för eliminationen ca 34 timmar.


Nedsatt leverfunktion

I farmakokinetiska studier av patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökning av absolut biotillgänglighet upp till nästan 100 %. Halveringstiden för eliminationsfasen är inte förändrad hos patienter med leverinsufficiens.

Prekliniska uppgifter

Inga ytterligare prekliniska studier har genomförts för den fasta kombinationsprodukten 80 mg/25 mg. I tidigare prekliniska säkerhetsstudier där telmisartan och hydroklortiazid samtidigt tillfördes till normotensiva råttor och hundar, hade doser jämförbara med den kliniska dosen inga ytterligare effekter, jämfört med de som observerats med endera substansen enbart. De toxikologiska fynd som observerats har ingen relevans för behandling av människor.


Följande toxikologiska fynd är välkända från prekliniska studier med ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister: minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förändringar i renal hemodynamik (ökat blodurea och kreatinin), ökad reninaktivitet i plasma, hypertrofi/hyperplasi i de juxtaglomerulära cellerna och gastrointestinala skador. Gastrointestinala sår kunde motverkas/förbättras genom tillägg av oralt given koksaltlösning och gemensamma burar. Hos hund sågs dilatation och atrofi av renala tubuli. Dessa fynd anses bero på den farmakologiska aktiviteten av telmisartan.


Inga tydliga bevis på teratogen effekt har observerats, men vid toxiska dosnivåer av telmisartan observerades en effekt på den postnatala utvecklingen hos avkomman såsom lägre kroppsvikt och fördröjning till att öppna ögonen.


Telmisartan visade inga tecken på mutagenicitet eller relevant klastogen aktivitet i in vitro studier och inga tecken på carcinogenicitet hos råtta och mus. Studier med hydroklortiazid har visat på en genotoxisk eller carcinogen effekt i vissa experimentella modeller. Omfattande klinisk erfarenhet har inte kunnat påvisa något samband mellan behandling med hydroklortiazid och tumörsjukdom.

För fostertoxiska effekter av kombinationen telmisartan/hydroklortiazid, se avsnitt Graviditet.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 80 mg telmisartan och 25 mg hydroklortiazid.


Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 99 mg laktosmonohydrat och 338 mg sorbitol (E420).


Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Meglumin

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K25)

Gul järnoxid (E172)

Natriumhydroxid

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Sorbitol (E420)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Telmisartan

Miljörisk: Användning av telmisartan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Telmisartan är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Telmisartan har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/ (365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A (100-R) = 0.015 µg/L

Where:

A = 99.5 kg (total sold amount API in Sweden year 2013, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref.I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref.I)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

PNEC = 49 μg/L

The PNEC has been derived from the lowest NOEC (Desmodesmus subspicatus, 72h (growth rate)) of 0.49 mg/L. An assessment factor of 10 is used based on the availability of A NOEC for algal growth inhibition in combination with chronic toxicity studies for the other trophic levels in accordance with ECHA Guidelines (ECHA, 2008).

Algae (Green algae, Desmodesmus subspicatus) (OECD 201, GLP) (Ref.II):

EC50 72h (growth rate) = 9.88 mg/L

NOEC 72h (growth rate) = 0.49 mg/L

EC50 72h (biomass) = 1.75 mg/L

NOEC 72h (biomass) = 0.25 mg/L

Crustacean (Water flea, Daphnia magna):

Acute toxicity (FDA, TAD 4.08, GLP), (Ref.III)

EC50 48h (mortality)= 18 mg/L

NOEC 48h (mortality)= 5.4 mg/L

Chronic toxicity (OECD 211, GLP, (Ref.IV)

NOEC 21d (mortality)= 1.2 mg/L

LOEC 21d (mortality)= 3.9 mg/L

Fish (Rainbow trout, Oncorhynchus mykiss)(OECD 203, GLP), (Ref.V):

Acute toxicity

LC50 96h (mortality)= 3.74 mg/L

NOEC 96h (mortality)= 1.92 mg/L

Fish (Zebrafish, Danio rerio)(OECD 210, GLP), (Ref.VI):

Chronic toxicity (OECD 210)

NOEC 35d (dry weight)= 1.0 mg/L

LOEC 35d (dry weight)= 3.1 mg/L

Other ecotoxicity data

MIC (minimal inhibitory concentration) for bactillus subtilis was determined to 20 mg/L. No EC50 could be derived. For the four other species tested (2 bacteria, 1 fungus, 1 blue-green algae), no inhibition of growth was observed up to 1000 mg/L (FDA, TAD 4.02, GLP), (Ref.VII).

No inhibition of activated sludge was observed at concentrations up to 1000 mg/L (OECD 209, GLP), (Ref.VIII).


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.015/49 = 3.1 x 10-4, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of Telmisartan has been considered to result in insignificant environmental risk.”

Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

In a 28d ready biodegradability study in accordance with FDA TAD 3.11 (GLP) 7% biodegradation of Telmisartan was observed (Ref.IX). Based on these data Telmisartan is not readily biodegradable.


Inherent degradability:

No data on inherent biodegradability.

Simulation studies:

In an OECD 308 study (GLP), (Ref.X), dissipation rates (DT50) were determined in two aquatic freshwater systems (river and pond). The parent substance rapidly dissipated from the water phase to the sediment of both systems. It decreased from initial levels of 97-98% of the applied radioactivity to 7-9% on day 56 in both systems. Only three very minor metabolites were detected in the water phase, none individually exceeding 2% of applied radioactivity. Up to three very minor metabolites were formed in the sediment, none exceeding 1% of applied in the sediments throughout the study. In the total system, no metabolite accounted for more than 2% of applied radioactivity. The amount of non-extractable radioactivity was low for both test systems with bound residues not accounting for more than 9% and 18% in the river and pond systems, respectively, throughout the study. The mineralization of the test item and the formation of other organic volatiles were insignificant, accounting for <1% or <0.1% of the applied radioactivity, respectively. No half-lives for Telmisartan in the river and pond sediments and total systems were calculated since no or only very low dissipation/degradation of Telmisartan was observed. In conclusion, Telmisartan rapidly dissipated from the water phase by adsorption to the sediment of both systems. Once in the sediment, its degradation proceeds at a very slow rate, mainly via the formation of bound residues. Since T1/2 is > 120days, Telmisartan is considered persistent in this assay.

Abiotic degradation

Hydrolysis: No data on hydrolysis

Photolysis: No data on photolysis.

Justification of chosen degradation phrase:

Telmisartan was not readily biodegradable (FDA, TAD 3.11, GLP). Further, in an OECD Guideline 308 simulation study, Telmisartan was considered persistent. Based on these combined data, Telmisartan is considered “potentially persistent”.


Bioaccumulation

Bioconcentration factor (BCF):

A BCF of 5 in fish was derived in an OECD 305 (GLP) study (Ref.XI).

Partitioning coefficient:

The n-octanol/water partition coefficient was in an OECD Guideline 117 (GLP) study determined to 3.5 at pH 4.3 (Ref.XII).

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Based on the data from the OECD Guideline 305 study showing a BCF of 5 as well as the OECD Guideline 117 study showing an n-octanol/water partition coefficient of < 4 at pH 7, Telmisartan is considered to have “low potential for bioaccumulation”.


Excretion / metabolism

After oral administration Telmisartan is nearly exclusively excreted with the faeces (> 98 %) and to a minor extent (> 1%) in urine. Although some telmisartan glucoronide was detected in plasma, only unchanged drug was identified in the feces (Ref.XIII).


References

I. European Chemicals Agency (ECHA), 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterization of dose[concentration]-response for environment.

http://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r10_en.pdf

II. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U04-1580

III. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U98-3266

IV. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-0034-01

V. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U04-1578

VI. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-0033-01

VII. Boehringer Ingelheim GmbH internal report U98-3265

VIII. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-0200-01

IX. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U98-3273

X. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-0032-01

XI. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U08-0032-01

XII. Boehringer Ingelheim GmbH internal report No U04-1579

XIII. Stangier J, Su CA, Hendriks MG, van Lier JJ, Sollie FA, Oosterhuis B, Jonkman JH (2000). The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol. 40:1373-9.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar . Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

MicardisPlus bör förvaras i det förslutna blistret på grund av tabletternas hygroskopiska egenskaper. Tabletterna bör endast tas ur blistret strax före administrering

Vid enstaka tillfällen har det yttre lagret av blisterförpackningen separerat från det inre lagret mellan facken för tabletterna. Ingen åtgärd behöver vidtas om detta observeras.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Tablett 80 mg/25 mg Gul och vit oval tablett med firmasymbol och kod H9
28 tablett(er) kalenderförpackning (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
98 tablett(er) kalenderförpackning, 791:99, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Tablett  80 mg/25 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av