Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, är avsett för antiretroviral kombinationsbehandling av HIV-1-infektion hos vuxna och ungdomar 12 år eller äldre som har en kroppsyta (Body Surface Area, BSA) på ≥1,3 m² eller som väger ≥36 kg och med omfattande behandlingserfarenhet och proteashämmar-resistent virus. Aptivus ska endast användas som en del av en aktiv antiretroviral kombinationsbehandling till patienter utan andra terapeutiska möjligheter.

Vid beslutet att påbörja behandling med Aptivus, tillsammans med lågdos ritonavir, ska den enskilda patientens behandlingshistorik och mutationsmönster förknippade med olika läkemedel noggrant övervägas. Testning av genotyp eller fenotyp (om det finns tillgängligt) och behandlingshistoria ska vara vägledande för behandlingen med Aptivus. Inför behandlingsstart skall hänsyn tas till de kombinationer av mutationer som kan ha negativ inverkan på det virologiska svaret med Aptivus givet med lågdos ritonavir (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Klass B eller C).

Kombinationen av rifampicin och Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Naturmedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) på grund av risken för minskad plasmakoncentration och reducerad klinisk effekt av tipranavir (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig tillförsel av Aptivus och lågdos ritonavir med aktiva substanser som är höggradigt beroende av CYP3A för sin elimination och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer har samband med allvarliga och/eller livshotande biverkningar. Dessa aktiva substanser innefattar antiarrytmika (såsom amiodaron, bepridil, kinidin), antihistaminer (såsom astemizol, terfenadin), ergotderivat (såsom dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), medel som stimulerar gastrointestinal motilitet (såsom cisaprid), antipsykotika (såsom pimozid, sertindol, quetiapin, lurasidon), sedativa/hypnotika (såsom oralt givet midazolam och triazolam) och HMG-CoA-reduktashämmare (såsom simvastatin och lovastatin) (se avsnitt Interaktioner). Användning av alfa-1-receptorantagonisterna alfuzosin och sildenafil för användning vid behandling av pulmonell arteriell hypertension. Dessutom samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir med läkemedel som är höggradigt beroende av CYP2D6 för sin elimination, såsom de antiarrytmiska läkemedlen flekainid, propafenon samt metoprolol vid hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administration av kolkicin tillsammans med Aptivus/ritonavir hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Interaktioner).

Aptivus måste alltid ges tillsammans med lågdos ritonavir som farmakokinetisk förstärkare, och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Produktresumén för ritonavir måste därför studeras innan behandlingen med Aptivus påbörjas (särskilt beträffande avsnitten kontraindikationer, varningar och biverkningar).

Aptivus ska förskrivas av läkare som har erfarenhet av att behandla HIV-1-infektion.

Dosering

Vuxna och ungdomar (från 12 till 18 års ålder som har en kroppsyta på ≥1,3 m² eller som väger ≥36 kg)

Rekommenderad dos Aptivus är 500 mg, tillsammans med 200 mg ritonavir (lågdos ritonavir), två gånger dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet för försiktighetsåtgärder för ungdomar).

Kroppsyta (BSA) kan beräknas enligt följande:

Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen ska inte användas eftersom de kan ändra effektprofilen av kombinationen.

Då endast begränsade data beträffande effekt och säkerhet finns tillgängliga för ungdomar (se avsnitt Farmakodynamik) är noggrann monitorering av virologiskt svar och tolerans särskilt viktigt i denna patientgrupp.

Försenad dos

Patienter ska upplysas om vikten att ta Aptivus och ritonavir varje dag enligt ordination. Om en dos försenas mer än 5 timmar, ska patienten instrueras att vänta och sedan ta nästa dos Aptivus och ritonavir vid nästa ordinarie doseringstillfälle. Om en dos försenas med mindre än 5 timmar, ska patienten instrueras att ta den försenade dosen omedelbart, och sedan ta nästa dos Aptivus och ritonavir vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Äldre personer

De kliniska studierna med Aptivus omfattade inte tillräckligt många individer över 65 års ålder för att kunna avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre individer (se avsnitt Farmakokinetik).

I allmänhet bör man vara försiktig vid administrering och monitorering av Aptivus till äldre personer med tanke på den högre frekvensen nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion samt andra samtidiga sjukdomar eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Tipranavir metaboliseras i levern. Nedsatt leverfunktion kan därför medföra ökad exponering för tipranavir och försämrad säkerhetsprofil. Därför ska Aptivus användas med försiktighet och med tätare monitoreringsfrekvens hos patienter med mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Klass A).

Aptivus är kontraindicerat till patienter med måttlig eller svår (Child-Pugh Klass B eller C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Aptivus kapslar för barn och ungdomar mellan 2 och 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Dosjusteringar för barn under 12 års ålder kan inte göras med Aptivus kapslar.

Aptivus kapslar ska inte användas av barn under 12 års ålder eftersom det inte finns klinisk data som stöder användningen av kapslar i denna pediatriska grupp.

Administreringssätt

Oral användning.

Aptivus mjuka kapslar administrerat tillsammans med lågdos ritonavir bör intas med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Aptivus mjuka kapslar måste sväljas hela och får inte öppnas eller tuggas.

Aptivus måste administreras tillsammans med lågdos ritonavir (se avsnitt Dosering). Detta är mycket viktigt för den terapeutiska effekten av Aptivus. Om tipranavir och ritonavir inte administreras samtidigt kommer det att leda till reducerade plasmakoncentrationer av tipranavir, som kan vara otillräckliga för att uppnå den önskade antivirala effekten. Patienterna ska instrueras om detta.

Aptivus botar inte HIV-1-infektion eller AIDS. Patienter som får Aptivus eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer till HIV-1-infektionen.

Leversjukdom:

Aptivus är kontraindicerat hos patienter med måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Klass B eller C). Det finns för närvarande begränsade data om användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir hos patienter med samtidig hepatit B eller C. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Aptivus ska användas till denna patientpopulation endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken; med tätare klinisk och laboratoriemonitorering. I de fall samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C pågår, var god se produktresumén för dessa läkemedel.

Patienter med mild leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A) ska monitoreras noga.

Patienter med kända leversjukdomar inklusive kronisk aktiv hepatit har ökad frekvens störningar av leverfunktionen vid kombinationsbehandling och ska monitoreras enligt vedertagen praxis. Aptivus med ritonavir ska sättas ut om tecken på försämrad leverfunktion inträffar hos patienter med känd leversjukdom.

Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, har associerats med klinisk hepatit och leverinsufficiens, varav några fall var fatala. Dessa har i allmänhet inträffat hos patienter med avancerad HIV-sjukdom, som använde många läkemedel samtidigt. Försiktighet bör iakttagas vid administrering av Aptivus till patienter med förhöjda leverenzymvärden eller tidigare hepatit. Ökad ALAT/ASAT-monitorering bör övervägas hos dessa patienter.

Behandling med Aptivus ska inte påbörjas hos patienter med utgångsvärden av ASAT eller ALAT högre än 5 gånger normalvärdet, förrän nivån av ASAT/ALAT har stabiliserats på mindre än 5 gånger normalvärdet, om inte den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.

Behandling med Aptivus ska sättas ut hos patienter med ASAT- eller ALAT-värden högre än 10 gånger normalvärdet eller med tecken eller symtom på klinisk hepatit under behandlingstiden. Om annan orsak identifieras (t ex akut hepatit A, B eller C, sjukdomar i gallblåsan, andra läkemedel), kan en återinsättning av Aptivus övervägas när ASAT/ALAT har återvänt till utgångsnivåer för patienten.

Levermonitorering:

Monitorering av leverprov ska göras innan behandlingen påbörjas samt efter två, fyra och därefter var fjärde vecka, till vecka 24 och därefter var åttonde till tolfte vecka. Ökad monitorering (t ex innan behandlingen påbörjas, varannan vecka under de första tre månadernas behandling, sedan varje månad till vecka 48, och sedan var åttonde till tolfte vecka därefter) bör användas när Aptivus och lågdos ritonavir ges till patienter med förhöjda ASAT och ALAT-nivåer, mild leverfunktionsnedsättning, kronisk hepatit B eller C eller annan underliggande leversjukdom.

Behandlingsnaiva patienter

I en studie på antiretroviralt naiva vuxna patienter, var Aptivus 500 mg med ritonavir 200 mg två gånger dagligen, jämfört med lopinavir/ritonavir associerat med en ökad förekomst av signifikanta (grad 3 och 4) transaminashöjningar utan någon fördel i effekt (trend mot en lägre effektivitet). Studien stoppades i förtid efter 60 veckor.

Därför ska inte tipranavir användas av behandlingsnaiva patienter (se avsnitt Dosering).

Njursvikt

Eftersom renal clearance av tipranavir är försumbar, förväntas inte ökad plasmakoncentration hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Hemofili

Ökad blödning, inklusive spontana hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B vid behandling med proteashämmare. Vissa patienter fick även behandling med faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen, fortsatte behandlingen med proteashämmare eller sattes åter in om behandlingen hade satts ut. Ett kausalt samband noterades, även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödning.

Blödning

Deltagarna i RESIST som fick Aptivus med ritonavir tenderade att ha en ökad risk för blödning; vid 24 veckor var den relativa risken 1,98 (95% konfidensintervall=1,03, 3,80). Vid 48 veckor hade den relativa risken minskat till 1,27 (95% konfidensintervall=0,76, 2,12). Det fanns inget mönster i blödningarna och ingen skillnad i koagulationsfaktorer mellan grupperna. Signifikansen av dessa fynd bevakas ytterligare.

Fatala och icke-fatala intrakraniella blödningar har rapporterats hos patienter som behandlas med Aptivus, många hade dock andra medicinska åkommor eller samtidig läkemedelsbehandling, som kan ha orsakat eller bidragit till dessa händelser. I några fall kan emellertid Aptivus roll inte uteslutas. Man har inte sett något mönster av onormala blod- eller koagulationsparametrar hos Aptivus-behandlade patienter i allmänhet och inte heller hos de drabbade patienterna, före den intrakraniella blödningen. Därför är rutinmässig bestämning av koagulationsparametrar för närvarande inte indicerad för patienter som behandlas med Aptivus.

En ökad risk för intrakraniell blödning har tidigare observerats hos patienter med avancerad HIV- infektion/AIDS, motsvarande de patienter som behandlas i de kliniska studierna med Aptivus.

I in vitro försök observerades att tipranavir hämmar aggregering av humana trombocyter vid nivåer motsvarande de som patienter som tar Aptivus med ritonavir exponeras för.

Vid samtidig administrering av vitamin E och tipranavir till råttor ökade blödningseffekten av tipranavir (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, ska användas med försiktighet till patienter som kan ha ökad risk för blödning till följd av trauma, kirurgi eller annat medicinskt tillstånd, eller som erhåller läkemedelsbehandling förenad med ökad blödningsbenägenhet som t ex trombocythämmare och antikoagulantia eller som tar vitamin E-tillskott. Baserat på den observerade exponeringen i kliniska studier, rekommenderas inte samtidig administrering till patienter på mer än 1200 IE vitamin E per dag.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. En större ökning av lipider i blodet noteras för tipranavir/ritonavir än för andra jämförbara läkemedel (andra proteashämmare) i kliniska studier. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Immun-rekonstitutions-syndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptomen. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumocystisk carinii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Hudutslag

Milda till måttliga hudutslag som inkluderar urtikaria, makulopapulösa hudutslag och fotoöverkänslighet har rapporterats hos patienter som fått Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir. Vid 48 veckor i fas III studier var frekvensen hudutslag av olika typer 15,5% hos männen och 20,5% hos kvinnorna som behandlades med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir. Dessutom visade en interaktionsstudie med kvinnliga friska frivilliga försökspersoner, som fick en engångsdos etinylöstradiol följt av Aptivus administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, att 33% av försökspersonerna utvecklade hudutslag. Hos både män och kvinnor som behandlats med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir finns rapporter om hudutslag och samtidig ledsmärta eller stelhet, känsla av svullnad i halsen eller generell pruritus. I den pediatriska kliniska studien, var frekvensen hudutslag (alla svårighetsgrader, alla orsaker) under 48 veckors behandling högre än hos vuxna patienter.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Interaktioner

Interaktionsprofilen för Aptivus, administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är komplex. Mekanismer och tänkbara mekanismer som bidrar till interaktionsprofilen för Aptivus finns beskrivna, se avsnitt Interaktioner.

Abakavir och zidovudin

Samtidig användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir och zidovudin eller abakavir, leder till signifikant minskning av plasmakoncentrationen av dessa nukleosida omvända transkriptashämmare (NRTI). Av den anledningen rekommenderas inte samtidig användning av zidovudin eller abakavir samt Aptivus givet tillsammans med lågdos ritonavir, utom i de fall ingen annan NRTI är lämplig för behandling av patienten (se avsnitt Interaktioner).

Proteashämmare

Samtidig användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, med proteashämmarna amprenavir, lopinavir eller saquinavir (som alla administreras tillsammans med lågdos ritonavir) i en dubbel-boostrad behandlingsregim, leder till en signifikant minskning av plasmakoncentrationen av dessa proteashämmare. En signifikant minskning av plasmakoncentrationen av atazanavir och en påtaglig ökning av koncentrationen av tipranavir och ritonavir observerades när Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir administrerades i kombination med atazanavir (se avsnitt Interaktioner). För närvarande finns inga data beträffande interaktion mellan tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir och andra proteashämmare än de som anges ovan. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av proteashämmare och tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir.

Orala antikonceptionella medel och östrogener

Eftersom halten etinylöstradiol minskar rekommenderas inte samtidig tillförsel av Aptivus med lågdos ritonavir. När östrogen-baserade orala antikonceptionsmedel används samtidigt med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, bör alternativa eller kompletterande antikonceptionsmetoder användas (se avsnitt Interaktioner). Patienter som använder östrogener för hormonsubstitution bör monitoreras kliniskt med avseende på tecken på östrogenbrist. Kvinnor som använder östrogener kan ha ökad risk för hudutslag, som inte är allvarliga.

Antiepileptika

Iaktta försiktighet vid samtidig förskrivning av karbamazepin, fenobarbital och fenytoin. Aptivus kan vara mindre effektivt på grund av minskad tipranavir plasmakoncentration hos patienter som tar dessa medel samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Halofantrin, lumefantrin

På grund av deras metabola profil och risk för att utlösa torsade de pointes, rekommenderas inte administrering av halofantrin och lumefantrin tillsammans med Aptivus samt lågdos ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Disulfiram/metronidazol

Aptivus mjuka kapslar innehåller alkohol (7% etanol, dvs 100 mg per kapsel eller upp till 200 mg per dos), som kan framkalla disulfiram-liknande reaktioner vid samtidig tillförsel av disulfiram eller andra läkemedel som framkallar denna reaktion (t ex metronidazol).

Flutikason

Samtidig användning av tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte utom i de fall den potentiella nyttan av behandlingen uppväger risken för systemiska kortikoid-effekter, inklusive Cushings syndrom och binjurbarkinsufficiens (se avsnitt Interaktioner).

Atorvastatin

Tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, leder till ökad plasmakoncentration av atorvastatin (se avsnitt Interaktioner). Denna kombination rekommenderas därför inte. Andra HMG-CoA-reduktashämmare bör övervägas som pravastatin, fluvastatin eller rosuvastatin (se avsnitt Interaktioner). Om behandling med atorvastatin anses nödvändig skall behandlingen påbörjas med lägsta dos och monitoreras noggrant.

Omeprazol och andra protonpumpshämmare

Kombinerad behandling med Aptivus med ritonavir och omeprazol, esomeprazol eller annan protonpumpshämmare rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Kolkicin

Hos patienter med normal njur- och leverfunktion rekommenderas en minskning, eller behandlingsstopp, av kolkicin vid samtidig administrering (se avsnitt Interaktioner).

Salmeterol

Samtidig användning av salmeterol och Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Bosentan

På grund av bosentans markanta hepatotoxicitet och risken för ökad levertoxicitet förknippad med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir rekommenderas inte kombinationen.

Varningar om vissa hjälpämnen:

Aptivus innehåller makrogolglycerol-ricinoleat, som kan ge magbesvär och diarré.

Detta läkemedel innehåller 100 mg alkohol (etanol) per kapsel. Mängden i 250 mg av detta läkemedel (dvs. en kapsel) motsvarar mindre än 3 ml öl eller 1 ml vin. Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter.

Interaktionsprofilen för Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, är komplex och kräver speciell uppmärksamhet, särskilt vid kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Metabolisk profil av tipranavir

Tipranavir är ett substrat, som inducerar och hämmar cytokrom P450 CYP3A. Vid samtidig tillförsel av ritonavir i rekommenderad dos (se avsnitt Dosering) uppstår en nettohämning av P450 CYP3A. Samtidig tillförsel av Aptivus och lågdos ritonavir samt läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan leda till ändrad plasmakoncentration av tipranavir eller de andra läkemedel, vilket kan förändra den terapeutiska effekten och biverkningsprofilen (se listan och detaljer om bedömda medel, nedan). Läkemedel som är kontraindicerade specifikt på grund av förväntad stor interaktionsrisk och har potential för allvarliga biverkningar anges i detta avsnitt och listas i avsnitt Kontraindikationer.

En ”cocktail”-studie utfördes på 16 friska frivilliga med 500 mg tipranavir med ritonavir 200 mg två gånger dagligen administrerat under 10 dagar för att bedöma nettoeffekten av aktiviteten på lever CYP 1A2 (koffein), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextrometorfan), både tarm och lever CYP3A4 (midazolam) och P-glykoprotein (P-gp) (digoxin). Vid steady-state syntes en signifikant induktion av CYP 1A2 och en lätt induktion av CYP 2C9. En kraftig hämning av CYP 2D6 och både tarm och lever CYP 3A4 aktivitet observerades. P-gp-aktivitet hämmades signifikant efter den första dosen, vid steady-state dock en lätt induktion. De praktiska rekommendationerna som baseras på denna studie visas nedan.

Studier av humana levermikrosomer indikerar att tipranavir är en hämmare av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Den potentiella nettoeffekten av tipranavir med ritonavir på CYP2D6 är hämning, eftersom ritonavir också är en CYP2D6-hämmare. Nettoeffekten av tipranavir med ritonavir in vivo på CYP1A2, CYP2C9 och CYP2C19 indikerar, genom en preliminär studie den inducerande potentialen av tipranavir med ritonavir på CYP1A2 och i mindre utsträckning på CYP2C9 och P-gp efter flera dagars behandling. Det finns inga data tillgängliga som visar om tipranavir hämmar eller inducerar glukoronosyl-transferas.

In vitro studier visar att tipranavir är ett substrat och även en hämmare av P-gp.

Det är svårt att förutsäga nettoeffekten av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, på oral biotillgänglighet och plasmakoncentration av läkemedel som är substrat både för CYP3A och för P-gp. Nettoeffekten kommer att variera beroende på den relativa affiniteten för CYP3A och P-gp och graden av firstpass-metabolism/efflux för substanser som ges samtidigt.

Samtidig administrering av Aptivus och läkemedel som inducerar CYP3A och/eller P-gp kan leda till minskad koncentration av tipranavir och minskad terapeutisk effekt (se listan och detaljer om tänkbara medel, nedan). Vid samtidig tillförsel av Aptivus och medel som hämmar P-gp kan plasmakoncentrationen av tipranavir öka.

Kända och teoretiska interaktioner med ett urval av antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel listas i tabellen nedan.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Aptivus och samtidigt administrerade läkemedel listas i tabellen nedan (ökning anges som “↑”, minskning som “↓”, ingen skillnad som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID”, koncentration vid slutet av doseringsintervall som ”Cτ”).

Studierna som beskrivs nedan har utförts med rekommenderad dosering av Aptivus /r (500/200 mg BID) om inte annat anges. Några farmakokinetikstudier har dock inte utförts med den rekommenderade doseringen. Resultat från många av dessa interaktionsstudier kan, trots detta, extrapoleras till den rekommenderade doseringen eftersom doserna som används (TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) motsvarar yttervärdena för leverenzym-induktion resp inhibition samt att den rekommenderade dosen av Aptivus /r finns inom intervallet.

Läkemedel per terapeutiskt område	Interaktion Förändring i medelvärde %	Rekommendationer vid samtidig användning
Medel mot infektioner
Antiretrovirala medel
Nukleosida och nukleotida omvända transkriptas­hämmare (NRTI)
Eftersom nukleosid- eller nukleotidanaloger inte påverkar enzymsystemet P450 signifikant krävs ingen dosjustering av Aptivus när dessa läkemedel används samtidigt.
Abakavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Abakavir Cmax ↓ 46% Abakavir AUC ↓ 36% Klinisk relevans av de minskade nivåerna har inte fastställts, men kan leda till minskad effekt av abakavir. Okänd mekanism.	Samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir, tillsammans med abakavir rekommenderas inte, utom de fall inga andra NRTI-preparat är lämpliga för behandling av patienten. I dessa fall kan ingen dosjustering av abakavir rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Didanosin 200 mg BID, ≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID)125 mg BID, < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Didanosin Cmax ↓ 43% Didanosin AUC ↓ 33% Didanosin Cmax ↓ 24% Didanosin AUC ↔ Klinisk relevans av minskad didanosinkoncentration har inte fastslagits. Okänd mekanism.	Dosering av didanosin med magsaftresistent hölje och Aptivus mjuka kapslar tillsammans med lågdos ritonavir, ska ske med minst 2 timmars mellanrum för att undvika inkompatibilitet mellan beredningsformerna.
Emtricitabin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Potentiella interaktioner med renala transportörer kan inte helt uteslutas.	Ingen dosjustering nödvändig hos patienter med normal njurfunktion. Om samtidig administrering med emitricitabin och Aptivus/ritonavir, bör njurfunktion utvärderas innan samtidig administration påbörjas.
Lamivudin 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Ingen kliniskt signifikant interaktion observeras.	Ingen dosjustering är nödvändig.
Stavudin 40 mg BID > 60 kg 30 mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Ingen kliniskt signifikant interaktion observeras.	Ingen dosjustering är nödvändig.
Zidovudin 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Zidovudin Cmax ↓ 49% Zidovudin AUC ↓ 36% Den kliniska relevansen av denna minskning har inte fastslagits, men kan leda till minskad effekt av zidovudin. Okänd mekanism.	Samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir och zidovudin rekommenderas inte, utom de fall inga andra NRTI-preparat är lämpliga för behandling av patienten. I dessa fall kan ingen dosjustering av zidovudin rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Tenofovir 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Ingen kliniskt signifikant interaktion observeras.	Ingen dosjustering är nödvändig.
Icke nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD	Ingen kliniskt signifikant interaktion observeras.	Ingen dosjustering är nödvändig.
Etravirin	Etravirin Cmax ↓ 71% Etravirin AUC ↓ 76% Etravirin Cmin ↓ 82% Samtidig användning av Aptivus/ritonavir orsakade en sänkning av etravirinexponeringen, vilket skulle kunna signifikant försämra det virologiska svaret på etravirin.	Samtidig administration av etravirin och Aptivus/ritonavir rekommenderas inte.
Nevirapin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Begränsade data från en fas IIa-studie med HIV-infekterade patienter tyder på att det inte finns någon signifikant interaktion mellan nevirapin och TPV/r. Dessutom visade ytterligare en studie med TPV/r och en annan NNRTI (efavirenz) ingen kliniskt relevant interaktion (se ovan).	Ingen dosjustering är nödvändig.
Rilpivirin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Samtidig användning av rilpivirin med några ritonavirstimulerade proteashämmare har visat en ökning av plasmakoncentrationerna av rilpivirin.	Noggrann monitorering av tecken på rilpivirintoxicitet, och även möjlig dosjustering av rilpivirin, rekommenderas vid samtidig administrering med Aptivus/ritonavir.
Proteashämmare (PI)
Enligt nuvarande behandlingsriktlinjer rekommenderas generellt inte terapi med dubbla proteashämmare.
Amprenavir/ ritonavir 600/100 mg BID	Amprenavir Cmax ↓ 39% Amprenavir AUC ↓ 44% Amprenavir Cmin ↓ 55% Klinisk relevans av minskad amprenavirkoncentration har inte fastslagits. Okänd mekanism.	Behandling med Aptivus och lågdos ritonavir samtidigt med amprenavir/ritonavir rekommenderas inte. I fall där kombinationen trots detta anses nödvändig, är det viktigt att plasmanivåerna av amprenavir följs noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Atazanavir/ ritonavir 300/100 mg QD (TPV/r 500/100 mg BID)	Atazanavir Cmax ↓ 57% Atazanavir AUC ↓ 68% Atazanavir Cmin ↓ 81% Okänd mekanism. Tipranavir Cmax ↑ 8% Tipranavir AUC ↑ 20% Tipranavir Cmin ↑ 75% Hämning av CYP 3A4 genom atazanavir/ritonavir och induktion genom tipranavir/r.	Samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir och atanzavir/ritonavir rekommenderas inte. Om samtidig behandling ändå anses nödvändig ska tolerabiliteten för tipranavir och plasmakoncentrationerna av atazanavir följas mycket noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Lopinavir Cmax ↓ 47% Lopinavir AUC ↓ 55% Lopinavir Cmin ↓ 70% Klinisk relevans av minskad lopinavirkoncentration har inte fastslagits. Okänd mekanism.	Samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir och lopinavir/ritonavir rekommenderas inte. I fall där kombinationen trots detta anses nödvändig, är det viktigt att plasmanivåerna av lopinavir följs noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Saquinavir/ritonavir 600/100 mg QD	Saquinavir Cmax ↓ 70% Saquinavir AUC ↓ 76% Saquinavir Cmin ↓ 82% Klinisk relevans av minskad saquinavirkoncentration har inte fastslagits. Okänd mekanism.	Samtidig behandling med tipranavir och lågdos ritonavir och saquinavir/ritonavir rekommenderas inte. I fall där kombinationen trots detta anses nödvändig, är det viktigt att plasmanivåerna av saquinavir följs noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Andra proteashämmare än de som anges ovan	För närvarande finns inga uppgifter tillgängliga beträffande interaktioner mellan tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir och andra proteashämmare än de som anges ovan.	Kombination med Aptivus och lågdos ritonavir rekommenderas därför ej (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Fusionshämmare
Enfuvirtid Ingen interaktionsstudie har genomförts	I studier där tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir användes med eller utan enfuvirtid, observerades att dalvärdet av tipranavirkoncentrationen i plasma vid steady-state, var 45 % högre hos patienter som fick enfuvirtid jämfört med patienter som inte fick enfuvirtid. Information om parametrarna AUC och Cmax saknas. En farmakokinetisk interaktion är oväntad ur mekanistiskt perspektiv, och interaktionen har inte bekräftats i en kontrollerad interaktionsstudie.	Den kliniska betydelsen av observerade data, speciellt med avseende på säkerhetsprofilen för tipranavir med ritonavir, är okänd. Tillgängliga kliniska data från RESIST studierna tydde emellertid inte på någon betydande påverkan på säkerhetsprofilen för tipranavir med ritonavir vid kombination med enfuvirtid, jämfört med patienter behandlade med tipranavir med ritonavir utan enfuvirtid.
Integrashämmare
Raltegravir 400 mg BID	Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir AUC 0-12↔ Raltegravir C12h: ↓ 45% Trots närmast en halvering av C12h har tidigare kliniska studier med denna kombination inte visat något försämrat resultat. Verkningsmekanismen tros vara induktion av glukuronosyltransferas av tipranavir/r.	Ingen speciell dosjustering rekommenderas när Aptivus/ritonavir administreras med raltegravir 400 mg BID. För andra doser av raltegravir, se relevant produktinformation för raltegravir.
Dolutegravir 50 mg QD	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (induktion av UGT1A1- och CYP3A‑enzymer)	Den rekommenderade vuxendosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av tipranavir/ritonavir. I närvaro av integrasklassresistens ska denna kombination undvikas (se produktresumén för dolutegravir).
Farmakokinetiska förstärkare
Kobicistat och kobicistatinnehållande produkter	Vid samtidig administrering är tipranavir- och cobistatexponeringen markant lägre, jämfört med den för tipranavir förstärkt med lågdos ritonavir	Aptivus/ritonavir bör inte administreras samtidigt med kobicistat eller kobicistatinnehållande produkter.
Antimykotika
Flukonazol 200 mg QD (dag 1) därefter 100 mg QD	Flukonazol ↔ Tipranavir Cmax ↑ 32% Tipranavir AUC ↑ 50% Tipranavir Cmin ↑ 69% Okänd mekanism.	Ingen dosjustering rekommenderas. Flukonazol i doser >200 mg/dag rekommenderas inte.
Itrakonazol Ketokonazol Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av itrakonazol eller ketokonazol. Baserat på teoretiska överväganden kan tipranavir- eller ritonavirkoncentrationerna öka vid samtidig administrering av itrakonazol eller ketokonazol.	Itrakonazol eller ketokonazol ska användas med försiktighet (doser >200 mg/dag rekommenderas inte).
Vorikonazol Ingen interaktionsstudie har genomförts	På grund av multipla CYP-iso enzymsystem, som är involverade i metabolismen av vorikonazol, är det svårt att förutsäga interaktionen med tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir.	Baserat på känd interaktion av vorikonazol med lågdos ritonavir (se produktresumén för vorikonazol) ska samtidig administrering av tipranavir/r och vorikonazol undvikas, om inte en utvärdering av risk/nytta för patienten motiverar användning av vorikonazol.
Giktmedel
Kolkicin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden kan kolkicinkoncentrationen öka vid samtidig administrering med tipranavir och lågdos ritonavir, till följd av tipranavir/ritonavir CYP3A och P-gp-hämning. Dock kan en minskning av kolkicinkoncentrationerna inte uteslutas eftersom både tipranavir och ritonavir uppvisar potentiell inducering av CYP3A och P-gp. Kolkicin är ett substrat för CYP3A4 och P-gp (en invärtes effluxtransportör).	En minskning av kolkicindosen, eller behandlingsstopp, rekommenderas hos patienter med normal njur- eller leverfunktion, om behandling med Aptivus/ritonavir krävs (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är samtidig administrering med kolkicin kontraindicerat hos patienter som står på Aptivus/ritonavir (se avsnitt Kontraindikationer).
Antibiotika
Klaritromycin 500 mg BID	Klaritromycin Cmax ↔ Klaritromycin AUC ↑ 19% Klaritromycin Cmin ↑ 68% 14-OH-klaritromycin Cmax ↓ 97% 14-OH-klaritromycin AUC ↓ 97% 14-OH-klaritromycin Cmin ↓ 95% Tipranavir Cmax ↑ 40% Tipranavir AUC ↑ 66% Tipranavir Cmin ↑ 100% CYP 3A4 hämning genom tipranavir/r och P-gp (en efflux transportör i tarmen) hämning genom klaritromycin.	Medan förändringarna av parametrarna för klaritromycin inte anses vara kliniskt relevanta, bör hänsyn tas till minskningen i AUC för 14-hydroximetaboliten vid behandling av infektioner orsakade av Haemophilus influenzae, där 14-hydroximetaboliten är mest aktiv. Ökningen av tipranavir Cmin kan vara kliniskt relevant. Patienter som använder klaritromycin i doser högre än 500 mg två gånger dagligen ska monitoreras noggrant beträffande tecken på toxicitet från klaritromycin och tipranavir. För patienter med nedsatt njurfunktion bör dossänkningar av klaritromycin övervägas (se klaritromycin och ritonavirs produktinformation).
Rifabutin 150 mg QD	Rifabutin Cmax ↑ 70% Rifabutin AUC ↑ 190% Rifabutin Cmin ↑ 114% 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑ 3,2 faldigt 25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 21 faldigt 25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 7,8 faldigt Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r Ingen kliniskt relevant förändring observeras av tipranavirs farmakokinetiska parametrar.	Dosreduktion av rifabutin med minst 75% av normaldosen 300 mg/dag rekommenderas (d.v.s.150 mg varannan dag eller tre gånger i veckan). Patienter som får rifabutin tillsammans med Aptivus med lågdos ritonavir ska monitoreras noga beträffande utveckling av biverkningar associerade med rifabutin-behandling. Ytterligare dosreduktion kan bli nödvändig.
Rifampicin	Samtidig administrering av proteashämmare med rifampicin minskar koncentrationen av proteashämmare betydligt. När tipranavir med lågdos ritonavir ges samtidigt som rifampicin förväntas suboptimala nivåer av tipranavir vilket kan leda till uteblivet virologisk svar och möjlig resistens för tipranavir.	Kombinationen av rifampicin och Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Alternativa antimykotiska läkemedel som rifabutin bör övervägas.
Antimalaria medel
Halofantrin Lumefantrin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av halofantrin och lumefantrin. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	På grund av deras metabola profil och inneboende risk för torsades de pointes, rekommenderas inte samtidig administrering av halofantrin och lumefantrin med Aptivus med lågdos ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Antiepileptika
Karbamazepin 200 mg BID	Karbamazepin totalt* Cmax ↑ 13% Karbamazepin totalt* AUC ↑ 16% Karbamazepin totalt* Cmin ↑ 23% *Karbamazepin totalt = summan av karbamazepin och epoxy-karbamazepin (båda är farmakologiskt aktiva ämnen). Ökningen av karbamazepins farmakokinetiska parametrar väntas inte medföra kliniska konsekvenser. Tipranavir Cmin ↓ 61% (jämfört med historiska kontroller). Minskad koncentration av tipranavir kan leda till minskad effekt Karbamazepin inducerar CYP3A4.	Karbamazepin ska användas med försiktighet i kombination med Aptivus med lågdos ritonavir. Högre doser av karbamazepin (>200 mg) kan medföra ännu större minskning i plasmakoncentrationen av tipranavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Fenobarbital Fenytoin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Fenobarbital och fenytoin inducerar CYP3A4.	Fenobarbital och fenytoin ska användas med försiktighet i kombination med Aptivus med lågdos ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Spasmolytika
Tolterodin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av tolterodin. Hämning av CYP 3A4 och CYP 2D6 genom tipranavir/r	Samtidig användning rekommenderas inte.
Endotelinreceptorantagonister
Bosentan	Baserat på teoretiska överväganden kan bosentankoncentrationen öka vid samtidig administrering med tipranavir och lågdos ritonavir. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r.	Samtidig användning av bosentan och Aptivus rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).
HMG-CoA-reduktas-hämmare
Atorvastatin 10 mg QD	Atorvastatin Cmax ↑ 8,6 faldigt Atorvastatin AUC ↑ 9,4 faldigt Atorvastatin Cmin ↑ 5,2 faldigt Tipranavir ↔ Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Kombinationen atorvastatin och Aptivus med lågdos ritonavir rekommenderas inte. Man bör överväga att använda andra HMG-CoA-reduktas-hämmare som pravastatin, fluvastatin eller rosuvastatin (se även avsnitt Varningar och försiktighet och rosuvastatins och pravastatins rekommendationer). Vid fall där samtidig administrering är nödvändig, bör dosen 10 mg dagligen av atorvastatin inte överskridas. Det rekommenderas att starta med lägsta dos och noggrann klinisk monitorering är nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet)..
Rosuvastatin 10 mg QD	Rosuvastatin Cmax ↑ 123% Rosuvastatin AUC ↑ 37% Rosuvastatin Cmin ↑ 6% Tipranavir ↔ Okänd mekanism.	Samtidig administrering av Aptivus med lågdos ritonavir och rosuvastatin ska inledas med den lägsta dosen (5 mg/dag) rosuvastatin, som titreras till behandlingssvar, följt av noggrann klinisk monitorering på symtom som associeras med rosuvastatin, som beskrivs i produktinformationen för rosuvastatin.
Pravastatin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på likheterna i elimination mellan pravastatin och rosuvastatin, kan TPV/r öka plasmanivåer av pravastatin. Okänd mekanism.	Samtidig administrering av Aptivus med lågdos ritonavir och pravastatin ska inledas med den lägsta dosen (10 mg/dag) pravastatin, som titreras till behandlingssvar, följt av noggrann klinisk monitorering på symtom som associeras med pravastatin, som beskrivs i produktinformationen för pravastatin.
Simvastatin Lovastatin Ingen interaktionsstudie har genomförts	HMG-CoA-reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är höggradigt beroende av CYP3A för sin metabolism.	Samtidig användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir samt simvastatin eller lovastatin är kontraindicerat på grund av ökad risk för myopati, inklusive rhabdomyolys (se avsnitt Kontraindikationer).
VÄXTBASERADE MEDEL
Johannesört(Hypericum perforatum) Ingen interaktionsstudie har genomförts	Plasmanivån av tipranavir kan minska genom samtidig användning av växtbaserade medel med johannesört (Hypericum perforatum). Anledningen är att johannesört inducerar de läkemedelsmetaboliserande enzymerna.	Naturmedel som innehåller johannesört får inte användas samtidigt som Aptivus med lågdos ritonavir. Samtidig användning av Aptivus med ritonavir med Johannesört förväntas leda till betydande minskning av tipranavir- och ritonavirkoncentrationer och kan resultera i suboptimala nivåer av tipranavir och leda till uteblivet virologisk svar och resistensutveckling för Aptivus.
Inhalerade beta-agonister
Salmeterol	Samtidig administrering av tipranavir och lågdos ritonavir kan resultera i ökad risk för kardiovaskulära biverkningar förknippade med salmeterol inklusive QT-förlängning, palpitationer och sinustakykardi. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r.	Samtidig administrering av Aptivus med lågdos ritonavir rekommenderas inte.
Orala antikonceptionella medel /östrogener
Etinylöstradiol 0,035 mg / Noretisteron 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Etinylöstradiol Cmax ↓ 52% Etinylöstradiol AUC ↓ 43% Okänd mekanism Noretisteron Cmax ↔ Noretisteron AUC ↑ 27% Tipranavir ↔	Samtidig administrering med Aptivus med lågdos ritonavir rekommenderas inte. När östrogenbaserade orala antikonceptionsmedel används samtidigt med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, ska alternativa eller kompletterande antikonceptionsmetoder användas. Patienter som använder östrogener som hormonsubstitution bör monitoreras kliniskt med avseende på tecken på östrogenbrist (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).
Fosfodiesteras typ 5-(PDE5)-hämmare
Sildenafil Vardenafil Ingen interaktionsstudie har genomförts	Vid samtidig behandling med tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir samt PDE5-hämmare förväntas avsevärt ökade PDE5-koncentrationer, vilket kan medföra ökade biverkningar associerade till PDE5-hämmare, såsom hypotension, synförändringar och priapism. CYP 3A4-hämning genom tipranavir/r.	Särskild försiktighet ska iakttagas vid förskrivning av fosfodiesteras typ 5-(PDE5)-hämmarna sildenafil eller vardenafil till patienter som behandlas med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir. En säker och effektiv dos har inte kunnat fastställas vid användning med Aptivus med lågdos ritonavir. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med PDE5-hämmare (vilket inkluderar synstörningar hypotoni, förlängd erektion och synkope). Samtidig administrering av Aptivus/ritonavir med sildenafil, när det används för att behandla pulmonell arteriell hypertension, är kontraindicerat.
Tadalafil 10 mg QD	Tadalafil första dos Cmax ↓ 22% Tadalafil första dos AUC ↑ 133% CYP 3A4 hämning och induktion genom tipranavir/r Tadalafil steady-state Cmax ↓ 30% Tadalafil steady-state AUC ↔ Ingen kliniskt relevant förändring observeras av tipranavirs farmakokinetiska parametrar.	Det rekommenderas att tadalafil förskrivs efter minst 7 dagars användning av Aptivus med ritonavir. En säker och effektiv dos har inte kunnat fastställas vid användning med Aptivus med lågdos ritonavir. Det finns en ökad risk för biverkningar förknippade med PDE5-hämmare (vilket inkluderar synstörningar hypotoni, förlängd erektion och synkope).
Opioidanalgetika
Metadon 5 mg QD	Metadon Cmax ↓ 55% Metadon AUC ↓ 53% Metadon Cmin ↓ 50% R-metadon Cmax ↓ 46% R-metadon AUC ↓ 48% S-metadon Cmax ↓ 62% S-metadon AUC ↓ 63% Okänd mekanism.	Patienter ska monitoreras beträffande symptom på opiatutsättning. Metadondosen kan behöva ökas.
Meperidin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, förväntas leda till minskad koncentration meperidin och ökad koncentration av metaboliten normeperidin.	Ökad dosering och långtidsanvändning av meperidin tillsammans med Aptivus och lågdos ritonavir rekommenderas inte på grund av den ökade koncentrationen av metaboliten normeperidin, som har både analgetisk aktivitet och CNS-stimulerande aktivitet (t ex kramper).
Buprenorfin/Naloxon	Buprenorfin ↔ Norbuprenorfin AUC ↓ 79% Norbuprenorfin Cmax ↓ 80% Norbuprenorfin Cmin ↓ 80%	På grund av reducerade nivåer av den aktiva metaboliten norbuprenorfin, kan samtidig administrering av Aptivus med lågdos ritonavir, med buprenofin/naloxon resultera i minskad klinisk effekt av buprenorfin. Därför ska patienter monitoreras noga för opiatutsättningssyndrom.
Immunosuppressiva
Ciclosporin Takrolimus Sirolimus Ingen interaktionsstudie har genomförts	Koncentrationen av ciklosporin, takrolimus och sirolimus kan inte förutsägas vid samtidig användning av tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, pga motsägande effekter av tipranavir samt lågdos ritonavir, på CYP 3A och P-gp.	Tätare kontroll av koncentrationen av dessa läkemedel rekommenderas tills blodnivåerna har stabiliserats.
Orala antikoagulantia
Warfarin 10 mg QD	Första dos tipranavir/r: S-warfarin Cmax ↔ S-warfarin AUC ↑ 18% Steady-state tipranavir/r: S-warfarin Cmax ↓ 17% S-warfarin AUC ↓ 12% Hämning av CYP 2C9 med första dos tipranavir/r, därefter induktion av CYP 2C9 vid steady-state tipranavir/r	Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, kan vid behandling med warfarin ha samband med ändringar i INR (International Normalized Ratio) och kan påverka antikoagulationen (trombogen effekt) eller öka risken för blödning. Noggrann klinisk och biologisk (INR-mätning) monitorering rekommenderas när dessa läkemedel kombineras.
Antacida
aluminium-magnesiumbaserat, antacidum QD	Tipranavir Cmax ↓ 25% Tipranavir AUC ↓ 27% Okänd mekanism	Doseringen av Aptivus med lågdos ritonavir och antacida bör ske med minst två timmars mellanrum.
Protonpumpshämmare (PPI)
Omeprazol 40 mg QD	Omeprazol Cmax ↓ 73% Omeprazol AUC ↓ 70% Liknande effekter observerades med S-enantiomeren, esomeprazol. Induktion av CYP 2C19 genom tipranavir/r Tipranavir ↔	Kombinationen Aptivus med lågdos ritonavir, rekommenderas inte med vare sig omeprazol eller esomeprazol (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om detta är omöjligt att undvika, bör uppjustering av dosen för antingen omeprazol eller esomeprazol övervägas baserat på svaret på behandlingen. Det finns dock inga data som stödjer att en dosökning kan övervinna den observerade farmakokinetiska interaktionen. Rekommendationer om maximala doser för omeprazol eller esomeprazol anges i produktinformationen för dessa läkemedel. Ingen justering av dosen tipranavir med ritonavir behövs.
Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på den metabola profilen på tipranavir/r och protonpumpshämmarna kan en interaktion förväntas. Som en följd av att tipranavir/r hämmar CYP3A4 och inducerar CYP2C19, är plasmakoncentrationen för lansoprazol och pantoprazol svåra att förutsäga. Plasmakoncentrationer av rabeprazol kan minska som ett resultat av att tipranavir/r inducerar CYP2C19.	Kombinationen Aptivus med lågdos ritonavir, med protonpumpshämmare rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om detta är omöjligt att undvika, ska det göras under noggrann klinisk monitorering.
H2-receptorantagonister
Ingen interaktionsstudie har genomförts	Inga data finns tillgängliga beträffande H2-receptorantagonister i kombination med tipranavir och lågdos ritonavir.	Det ökade pH-värdet i magsäcken som kan orsakas av H2-receptorantagonister förväntas inte påverka plasmakoncentrationen av tipranavir.
Antiarrytmika
Amiodaron Bepridil Kinidin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av amiodaron, bepridil och kinidin. Hämning av CYP 3A4 genom Aptivus/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med amiodaron, bepridil eller kinidin är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).
Flekainid Propafenon Metoprolol (vid hjärtsvikt) Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av flekainid, propafenon och metoprolol. Hämning av CYP 2D6 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med flekainid, propafenon eller metoprolol är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Antihistaminer
Astemizol Terfenadin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av astemizol och terfenadin. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med astemizol eller terfenadin är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).
Mjöldrygealkaloider
Dihydroergotamin Ergonovin Ergotamin Metylergonovin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergonovin. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin eller metylergonovin är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).
Medel som stimulerar gastrointestinal motilitet
Cisaprid Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av cisaprid. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med cisaprid är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer).
Antipsykotika
Pimozid Sertindol Quetiapin Lurasidon Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av pimozid, sertindol, quetiapin och lurasidon. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med antipsykotika såsom pimozid, sertindol, quetiapin eller lurasidon är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser, inklusive koma (se avsnitt Kontraindikationer).
Sömnmedel och lugnande medel
Midazolam 2 mg QD (iv) Midazolam 5 mg QD (po)	Förstados tipranavir/r: Midazolam Cmax ↔ Midazolam AUC ↑ 5,1 faldigt Steady-state A tipranavir/r: Midazolam Cmax ↓ 13% Midazolam AUC ↑ 181% Förstados tipranavir/r Midazolam Cmax ↑ 5,0 faldigt Midazolam AUC ↑ 27 faldigt Steady-state tipranavir/r Midazolam Cmax ↑ 3,7 faldigt Midazolam AUC ↑ 9,8 faldigt Ritonavir är en potent hämmare av CYP3A4 och påverkar därför läkemedel som metaboliseras med detta enzym.	Samtidig behandling med Aptivus och lågdos ritonavir och sömnmedel/lugnande medel såsom oral midazolam är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Om Aptivus med ritonavir ges tillsammans med parenteralt midazolam, bör noggrann klinisk monitorering av tecken på andningsdepression och/eller långvarig sedering genomföras och dosjustering bör övervägas.
Triazolam Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på teoretiska överväganden förväntas tipranavir, tillsammans med lågdos ritonavir, öka koncentrationerna av triazolam. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig administrering av Aptivus och lågdos ritonavir med triazolam är kontraindicerat på grund av möjliga allvarliga och/eller livshotande händelser (se avsnitt Kontraindikationer)
Nukleosidanaloger
Valaciklovir 500 mg engångsdos	Samtidig administrering av valaciklovir, tipranavir och lågdos ritonavir medförde inte kliniskt relevanta effekter. Tipranavir: ↔ Valaciklovir: ↔	Valaciklovir och Aptivus med lågdos ritonavir kan användas utan dosjustering.
Alfa-1-receptorantagonister
Alfuzosin	Baserat på teoretiska överväganden kan samtidig administrering av tipranavir med lågdos ritonavir och alfuzosin resultera i förhöjd koncentration av alfuzosin och resultera i hypotoni. Hämning av CYP 3A4 genom tipranavir/r	Samtidig användning av Aptivus och lågdos ritonavir med alfuzosin är kontraindicerad.
Övriga
Teofyllin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Baserat på data från ”cocktail”-studien i vilken AUC för koffein (CYP1A2-substrat) minskade med 43%, förväntas tipranavir med ritonavir reducera koncentrationen av teofyllin. Induktion av CYP 1A2 genom tipranavir/r	Plasmakoncentrationen av teofyllin ska monitoreras under de första två veckorna med samtidig behandling med Aptivus med lågdos ritonavir och teofyllin-dosen bör ökas vid behov.
Desipramin Ingen interaktionsstudie har genomförts	Tipranavir, tillsammans med lågdos ritonavir, förväntas öka koncentrationerna av desipramin Hämning av CYP 2D6 genom tipranavir/r	Dosreduktion och monitorering av desipraminkoncentrationen rekommenderas.
Digoxin 0,25 mg QD iv Digoxin 0,25 mg QD po	Första dos tipranavir/r Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUC ↔ Steady-state tipranavir/r Digoxin Cmax ↓ 20% Digoxin AUC ↔ Förstados tipranavir/r Digoxin Cmax ↑ 93% Digoxin AUC ↑ 91% Övergående hämning av P-gp genom tipranavir/r, följt av induktion av P-gp genom tipranavir/r vid steady-state Steady-state tipranavir/r Digoxin Cmax ↓ 38% Digoxin AUC ↔	Monitorering av serumkoncentrationen av digoxin rekommenderas tills dess steady-state har uppnåtts.
Trazodon Interaktionsstudie endast utförd med ritonavir	I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga försökspersoner ledde samtidig användning av lågdos ritonavir (200 mg två gånger dagligen) och en engångsdos trazodon till ökad plasmakoncentration av trazodon (AUC ökade 2,4 gånger). Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats efter samtidig tillförsel av trazodon och ritonavir i denna studie. Det är dock inte känt om kombinationen tipranavir med ritonavir kan orsaka en större ökning av trazodon-exponeringen.	Kombinationen ska användas med försiktighet och en lägre dosering av trazodon bör övervägas.
Bupropion 150 mg BID	Bupropion Cmax ↓ 51% Bupropion AUC ↓ 56% Tipranavir ↔ Denna minskning av bupropion plasmanivåer beror troligen på induktion av CYP2B6 och UDP-glukuronosyl-transferas (UGT) aktivitet genom RTV	Om samtidig administrering av bupropion bedöms vara oundgänglig, ska detta göras med noggrann klinisk monitorering av effekten av bupropion, utan att överstiga den rekommenderade doseringen, trots den observerade induktionen.
Loperamid 16 mg QD	Loperamid Cmax ↓ 61% Loperamid AUC ↓ 51% Okänd mekanism Tipranavir Cmax ↔ Tipranavir AUC ↔ Tipranavir Cmin ↓ 26%	En farmakodynamisk interaktionsstudie med friska frivilliga försökspersoner visade att tillförsel av loperamid och Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, inte ledde till några kliniskt relevanta förändringar i det respiratoriska svaret på koldioxid. Den kliniska relevansen av de sänkta plasmakoncentrationerna för loperamid är inte känd.
Flutikasonpropionat Interaktionsstudie endast utförd med ritonavir	I en klinisk studie där ritonavir kapslar 100 mg gavs två gånger dagligen tillsammans med 50 µg flutikason-propionat intranasalt fyra gånger dagligen under 7 dagar till friska frivilliga försökspersoner, ökade plasmakoncentrationen för flutikasonpropionat signifikant, medan kortisolnivån minskade ca 86% (90% konfidensintervall 82-89%). Större effekt kan förväntas vid inhalation av flutikasonpropionat. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och binjurebarkinsufficiens har rapporterats hos patienter som behandlats med ritonavir och flutikasonpropionat intranasalt eller via inhalation; detta kan också förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A, t ex budesonid. Det är okänt om kombinationen tipranavir med ritonavir kan medföra en större ökning av flutikasonexponeringen	Användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir samt dessa glukokortikoider rekommenderas ej, utom i de fall potentiell nytta av behandlingen överväger risken för systemiska kortisoneffekter (se avsnitt Varningar och försiktighet). Man bör överväga dosreduktion av glukokortikoiden samt noggrann monitorering av lokala och systemiska effekter eller byte till en annan glukokortikoid som inte är substrat för CYP3A4 (t ex beklometason). Vid utsättning av glukokortikoider kan dessutom dosen sänkas stegvis under en längre period. Inverkan av hög systemisk exponering av flutikason på plasmanivån av ritonavir är inte känd.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med tipranavir saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Tipranavir ska användas under graviditet endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Kliniska data på fertilitet saknas för tipranavir. Prekliniska studier utförda med tipranavir uppvisade ingen negativ effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Tipranavir interagerar ogynnsamt med p-piller. Därför ska en alternativ, effektiv och säker preventionsmetod användas under behandlingen (se avsnitt Interaktioner).

Yrsel, somnolens och trötthet har rapporterats bland vissa patienter; därför rekommenderas försiktighet vid bilkörning eller vid användning av maskiner. Om patienter upplever yrsel, somnolens eller trötthet ska de undvika potentiellt farliga uppgifter som att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Bland de vanligaste biverkningarna som rapporteras för Aptivus var besvär från magtarmkanalen som t ex diarré och illamående samt hyperlipidemi. De allvarligaste biverkningarna inkluderar leversvikt och levertoxicitet. Intrakraniell blödning (ICH) observerades enbart från erfarenhet efter marknadsföringen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, har associerats med rapporter om signifikant levertoxicitet. I fas III-studierna RESIST, har frekvensen förhöjda transaminaser varit signifikant förhöjd i tipranavir med ritonavir-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Noggrann monitorering krävs därför av de patienter som behandlas med Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet). Begränsade data finns för närvarande tillgängliga beträffande användning av Aptivus tillsammans med lågdos ritonavir, till patienter med samtidig infektion av hepatit B eller C. Aptivus bör därför användas med försiktighet till patienter som samtidigt är infekterade med hepatit B eller C. Aptivus bör användas till denna patientpopulation endast om den potentiella nyttan överväger risken, och med utökad klinisk och laboratoriebaserad monitorering.

Sammanfattning i tabellformat av biverkningar

Utvärdering av biverkningar från HIV-1 kliniska studiedata baseras på erfarenhet från alla fas II och III studier hos vuxna som behandlats med dosen 500 mg tipranavir med 200 mg ritonavir två gånger dagligen (n=1 397).

Dessa listas nedan efter organklass och frekvens i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000).

Sammanfattning i tabellformat av biverkningar förknippade med Aptivus baserat på kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring:

Blodet och lymfsystemet
mindre vanliga	neutropeni, anemi, trombocytopeni
Immunsystemet
mindre vanliga	överkänslighetsreaktioner
Metabolism och nutrition
vanliga	hypertriglyceridemi, hyperlipidemi
mindre vanliga	anorexi, minskad aptit, minskad vikt, hyperamylasemi, hyperkolesterolemi, diabetes mellitus, hyperglykemi
sällsynta	dehydrering
Psykiska störningar
mindre vanliga	insomnia, sömnstörningar
Centrala och perifera nervsystemet
vanliga	huvudvärk
mindre vanliga	yrsel, perifer neuropati, somnolens
sällsynta	intrakraniell blödning*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
mindre vanliga	dyspné
Magtarmkanalen
mycket vanliga	diarré, illamående
vanliga	kräkningar, väderspänningar, buksmärtor, utspänd buk, dyspepsi
mindre vanliga	gastroesofageal reflux sjukdom, pankreatit
sällsynta	ökat lipas
Lever och gallvägar
mindre vanliga	ökade leverenzymer (ALAT, ASAT), cytolytisk hepatit, avvikande leverfunktionsprover (ALAT, ASAT), toxisk hepatit
sällsynta	leversvikt (inkluderande fatala fall), hepatit, leversteatos, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad
vanliga	hudutslag
mindre vanliga	klåda, exantem
Muskuloskeletala systemet och bindväv
mindre vanliga	myalgi, muskelspasmer
Njurar och urinvägar
mindre vanliga	njursvikt
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
vanliga	trötthet
mindre vanliga	pyrexi, influensaliknande sjukdom, sjukdomskänsla

* För bakgrundsinformation, se avsnitt Beskrivning av utvalda biverkningar ”Blödning”.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande kliniska säkerhetstecken (levertoxicitet, hyperlipidemi, blödningar och hudutslag) sågs i högre frekvens hos patienter behandlade med tipranavir med ritonavir jämfört med patienter i kontroll gruppen i RESIST-studierna, eller har observerats vid administrering av tipranavir med ritonavir. Den kliniska signifikansen av dessa observationer har inte utretts fullständigt.

Levertoxicitet

Efter 48 veckors uppföljning av frekvensen avvikelser i ALAT och/eller ASAT, grad 3 eller 4, var frekvensen högre hos patienterna i tipranavir med ritonavir-gruppen än hos patienterna i kontrollgruppen (10% resp. 3,4%). Multivariationsanalys visade att utgångsvärden för ALAT eller ASAT över grad 1 och samtidig infektion med hepatit B eller C var riskfaktorer för den ökade frekvensen. De flesta patienterna kunde fortsätta behandlingen med tipranavir med ritonavir.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hyperlipidemi

Förhöjda triglycerider grad 3 eller 4 förekom oftare i tipranavir med ritonavir-gruppen än i kontrollgruppen. Efter 48 veckor var frekvensen 25,2% hos patienterna i tipranavir med ritonavir-gruppen och 15,6% i kontrollgruppen.

Blödning

Denna biverkan identifierades genom bevakning efter marknadsföringen men observerades inte i kontrollerad kliniska studier (n=6 300).

Deltagarna i RESIST som fick tipranavir med ritonavir tenderade att ha en ökad risk för blödning; vid 24 veckor var den relativa risken 1,98 (95% konfidensintervall=1,03, 3,80). Vid 48 veckor hade den relativa risken minskat till 1,27 (95% konfidensintervall=0,76, 2,12). Det fanns inget mönster i blödningarna och ingen skillnad i koagulationsfaktorer mellan grupperna. Signifikansen av dessa fynd bevakas ytterligare.

Fatala och icke-fatala intrakraniella blödningar har rapporterats hos patienter som behandlas med tipranavir, många hade dock andra medicinska åkommor eller samtidig medicinsk behandling som kan ha orsakat eller bidragit till dessa händelser. I några fall kan emellertid tipranavirs roll inte uteslutas. Man har inte sett något mönster av onormala blod- eller koagulationsparametrar hos Aptivus-behandlade patienter i allmänhet och inte heller hos de drabbade patienterna, före den intrakraniella blödningen. Därför är rutinmässig bestämning av koagulationsparametrar för närvarande inte indicerad för patienter som behandlas med Aptivus.

En ökad risk för intrakraniell blödning har tidigare observerats hos patienter med avancerad HIV-infektion/AIDS, motsvarande de patienter som behandlas i de kliniska studierna med Aptivus.

Hudutslag

I en interaktionsstudie, där kvinnor fick tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir och etinylöstradiol/noretisteron var frekvensen av icke allvarliga hudutslag hög. I RESIST-studierna var risken för hudutslag likartad i tipranavir med ritonavir-gruppen och i jämförelse kontrollgruppen (16,3% respektive 12,5%, se avsnitt Varningar och försiktighet). Inga fall av Stevens-Johnson Syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i det kliniska utvecklingsprogrammet för tipranavir.

Avvikande laboratorievärden

Uttalade avvikelser i kliniska laboratorievärden (grad 3 och 4) i de kliniska fas-III-studierna (RESIST-1 och RESIST-2) rapporterades hos minst 2% av patienterna i tipranavir med ritonavir-gruppen, efter 48 veckor med ökad ASAT (6,1%), ökad ALAT (9,7%), ökad amylas (6,0%), ökad kolesterol (4,2%), ökade triglycerider (24,9%) och minskat antal vita blodkroppar (5,7%).

Ökad CPK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rhabdomyolys, har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosida omvända transkriptashämmare.

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för initiering av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion mot en asymptomatisk eller kvarstående opportunistisk infektion förekomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet). Reaktivering av herpes simplex och herpes zoster infektioner observerades i RESIST-studierna.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

I en öppen, dose-finding studie av tipranavir plus ritonavir (studie 1182.14), fick 28 barn i åldern 12 år eller äldre Aptivus kapslar. I allmänhet, var biverkningarna likartade de som ses hos vuxna, med undantag av kräkningar, hudutslag och feber som förekom oftare hos barn än hos vuxna. De vanligast rapporterade måttliga eller svåra biverkningarna vid analysen efter 48 veckor anges nedan.

De vanligaste måttliga eller svåra biverkningarna hos pediatriska patienter i åldern 12 till 18 år som använde Aptivus kapslar (rapporterade hos 2 eller fler barn, studie 1182.14, analyser vecka 48, Full Analysis Set).

Totalt antal behandlade patienter (N)	28
Händelser	n (%)
Kräkningar/ulkningar	3 (10,7)
Illamående	2 (7,1)
Magsmärta1	2 (7,1)
Hudutslag2	3 (10,7)
Sömnlöshet	2 (7,1)
Ökat ALAT	4 (14,3)
1. Inkluderar magsmärta (n=1) och dyspepsi (n=1). 2. Hudutslag består av en eller flera av de föredragna termerna (”preferred terms”) för hudutslag, läkemedelsutslag, makulära hudutslag, papulösa hudutslag, erytem, makulopapulösa hudutslag, pruritus och urtikaria.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Erfarenhet från överdos med tipranavir hos människa är mycket begränsad. Inga specifika tecken eller symtom på överdos är kända. Generellt kan en ökad frekvens och svårare grad av biverkningar förväntas vid överdosering.

Det finns ingen känd antidot mot överdosering av tipranavir. Behandling av överdosering bör bestå av allmänna stödåtgärder, inklusive övervakning av medvetandegrad, andning och cirkulation samt observation av patientens kliniska status. Om indicerat, kan eliminering av ej absorberad tipranavir uppnås genom kräkningar eller magpumpning. Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta eliminering av ej absorberad substans. Eftersom tipranavir är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys skulle ha en positiv effekt på eliminationen av detta läkemedel.

Verkningsmekanism

Humant immunbristvirus (HIV-1) uttrycker ett aspartyl-proteas som är nödvändigt för klyvning och mognad av virala proteinprekursorer. Tipranavir är en hämmare av HIV-1-proteas av icke-peptidlik typ, som hämmar virusreplikation genom att motverka mognaden av viruspartiklar.

Antiviral aktivitet in vitro

Tipranavir hämmar replikationen av laboratoriestammar av HIV-1 och kliniska isolat i akuta modeller av T-cellsinfektion, med 50% och 90% effektiv koncentration (EC₅₀ och EC₉₀) mellan 0,03 till 0,07 µM (18-42 ng/ml) resp. 0,07 till 0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av HIV-1 grupp M non-clade B isolat (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Grupp O och HIV-2 isolat har minskad känslighet in vitro för tipranavir med EC₅₀–värden i intervallet 0,164 - 1 µM resp. 0,233 - 0,522 µM. Studier av proteinbindning har visat att den antivirala aktiviteten av tipranavir minskar i genomsnitt 3,75 gånger vid betingelser där humant serum finns närvarande.

Resistens

Utvecklingen av resistens mot tipranavir in vitro är långsam och komplex. I ett speciellt in vitro resistens-experiment, valdes ett HIV-1-isolat med 87-faldig resistens mot tipranavir efter 9 månader, som innehöll 10 mutationer i proteaset: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V samt en mutation vid klyvningsstället CA/P2 i gag-polyproteinet. Omvända genetiska experiment visar att förekomsten av 6 mutationer i proteaset (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) krävdes för att uppnå > 10 gångers resistens mot tipranavir, medan den fullständiga 10-mutations-genotypen uppnådde 69-faldig resistens mot tipranavir. In vitro, är det en omvänd korrelation mellan graden av resistens mot tipranavir och virusets förmåga att replikera. Rekombinant virus som visar ≥ 3 gångers resistens mot tipranavir växer med mindre än 1% av hastigheten som detekterats för vildtypen av HIV-1 under samma förhållanden. Tipranavirresistenta virus som härstammar in vitro från vildtyp av HIV-1 uppvisar nedsatt känslighet för proteashämmarna amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir och ritonavir men är fortfarande känsliga för saquinavir.

Genom en serie multipla stegvisa regressionsanalyser av utgångsvärdet och behandlingsgenotyperna i alla kliniska studier, har 16 aminosyror associerats med reducerad känslighet för tipranavir och/eller minskad virusmängd efter 48 veckor: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D och 84V. Kliniska isolat som uppvisar ≥ 10 gångers minskning av känslighet för tipranavir innehöll 8 eller fler tipranavir-associerade mutationer. I kliniska fas II- och III-studier, med 276 patienter med behandlings-genotyp visades att de uppkomna mutationerna mot tipranavir-behandling främst var L33F/I/V, V82T/L och I84V. Kombination av alla dessa tre krävdes vanligen för minskad känslighet. Mutationer i position 82 uppstår via två vägar: en från en befintlig mutation 82A som substitueras mot 82T, den andra från vildtyps-82V som substitueras mot 82L.

Korsresistens

Tipranavir bibehåller signifikant antiviral aktivitet (< 4-faldig resistens) mot huvuddelen av kliniska HIV-1-isolat som uppvisar nedsatt känslighet efter behandling, med de tidigare godkända proteashämmarna: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir och saquinavir. Mer än 10-faldig resistens mot tipranavir är mindre vanlig (< 2,5% av undersökta isolat) i virus hämtat från höggradigt behandlingserfarna patienter som har behandlats med flera proteashämmare av peptidlik typ.

EKG-bedömning

Effekten av tipranavir med lågdos ritonavir på QTcF-intervallet mättes i en studie där 81 friska försökspersoner fick följande behandling två gånger dagligen under 2,5 dagar:

tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir på en supraterapeutisk dos (750/200 mg) och placebo/ritonavir (-/200 mg). Efter baslinje- och placebojusteringar var det maximala medelvärdet av QTcF-förändringen 3,2 ms (1-sidig 95% övre konfidensintervall: 5,6 ms) för 500/200 mg dosen och 8,3 ms (1-sidig 95% övre konfidensintervall:10,8 ms) för den supraterapeutiska dosen 750/200 mg. Således förlängde inte tipranavir vid terapeutisk dos med lågdos ritonavir QTc-intervallet, men kan göra det vid supraterapeutiska doser.

Kliniska farmakodynamiska data

Indikationen baseras på två fas III-studier hos vuxna patienter med omfattande behandlingserfarenhet (median 12 tidigare antiretrovirala läkemedel) och proteashämmar-resistent virus, samt en fas II studie som studerade farmakokinetik, säkerhet och effekt av Aptivus hos mestadels behandlingserfarna yngre patienter i åldrarna 12 -18 år.

Följande kliniska data härrör från en 48-veckorsanalys av studierna (RESIST-1 och RESIST-2) med mätning av effekten på plasmanivån av HIV-RNA och antal CD4-celler. RESIST-1 och RESIST-2 är randomiserade, öppna, multicenterstudier på HIV-positiva patienter med erfarenhet av trippel-behandling. Behandling med 500 mg tipranavir utvärderas administrerat tillsammans med lågdos ritonavir (200 mg två gånger dagligen) samt Optimerad BakgrundsBehandling (OBB) individuellt definierad för varje patient baserad på genotypresistens och sjukdomshistoria. Jämförelsebehandlingen innefattade en ritonavir (RTV)-boostrad proteashämmare (som också definierades individuellt) samt OBB. Den ritonavir-boostrade proteashämmaren valdes bland saquinavir, amprenavir, indinavir eller lopinavir/ritonavir.

Alla patienter hade före studien erhållit minst två antiretrovirala regimer innehållande proteashämmare (PI) och sviktade på en proteashämmar-innehållande regim vid studiens start. Minst en primär mutation i proteasgenomet från någon av 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V eller 90M skulle enligt inklusionskriterierna finnas i utgångsläget, med inte mer än två mutationer vid kodon 33, 82, 84 eller 90.

Efter vecka 8, kunde patienter i jämförelsegruppen, som uppfyllde kriterierna i protokollet att initialt sakna virologiskt svar, välja att byta till tipranavir med ritonavir i en separat uppföljningsstudie.

De 1483 patienter som inkluderades i den primära analysen hade en medianålder av 43 år (17-80), 86% var män, 75% vita, 13% svarta och 1% asiater. I grupperna tipranavir och jämförelsepreparat var utgångsvärdet (median) för CD4-celler 158 resp. 166 celler/mm³ (1-1893 resp. 1-1184 celler/mm³); utgångsvärdet (median) för plasma HIV-1-RNA var 4,79 resp. 4,80 log₁₀ kopior/ml, (2,34-6,52 resp. 2,01-6,76 log₁₀ kopior/ml).

Patienterna hade tidigare exponerats för 6 NRTI, 1 NNRTI och 4 PI (medianvärde). I båda studierna var totalt 67% av patienternas virus resistenta och 22% var troligen resistenta mot det förvalda proteashämmaren, som användes i jämförelsegruppen. Totalt 10% av patienterna hade använt enfuvirtid tidigare. Patienternas utgångsvärde (median) för HIV-1-isolat var 16 HIV-1 genmutationer i proteas, inklusive en median av 3 primära genmutationer i proteas D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V och L90M. Med hänsyn till mutationer i kodon 33, 82, 84 och 90 hade ca 4% inga mutationer, 24% hade mutationer vid kodon 82 (mindre än 1% av patienterna hade mutationen V82L) och 90, 18% hade mutationer vid kodon 84 och 90 och 53% hade minst en nyckelmutation vid kodon 90. En patient i tipranavir-gruppen hade fyra mutationer. Dessutom hade huvuddelen av deltagarna mutationer associerade med både NRTI och NNRTI-resistens. Utgångsläget för fenotyp-känslighet utvärderades i 454 patientprover från utgångsläget. I genomsnitt minskade känsligheten 2-faldigt för vildtypen (WT) med tipranavir, 12-faldigt WT för amprenavir, 55-faldigt WT för atazanavir, 41-faldigt WT för indinavir, 87-faldigt WT för lopinavir, 41-faldigt WT för nelfinavir, 195-faldigt WT för ritonavir och 20-faldigt WT för saquinavir.

Kombinerat 48 veckors behandlingssvar (med sammansatta endpoints definieras som patienter med bekräftad ≥1 log RNA minskning från utgångsvärdet och utan tecken på behandlingssvikt) var för båda studierna 34% i tipranavir med ritonavir-gruppen och 15% i jämförelsegruppen. Behandlingssvaret visas för hela populationen (användning av enfuvirtid anges) samt detaljerade strata för proteashämmare hos patienter med genotyp-resistenta stammar i tabellen nedan.

Behandlingssvar* vecka 48 (poolade studier, RESIST-1 och RESIST-2 hos patienter med behandlingserfarenhet)

RESIST-studier

Tipranavir/RTV

PI/RTV**

p-värde

	n (%)	N	n (%)	N
Total population
FAS	255 (34,2)	746	114 (15,5)	737	<0,0001
PP	171 (37,7)	454	74 (17,1)	432	<0,0001
- med ENF (FAS)	85 (50,0)	170	28 (20,7)	135	<0,0001
- utan ENF (FAS)	170 (29,5)	576	86 (14,3)	602	<0,0001
Genotypresistens
LPV/rtv
FAS	66 (28,9)	228	23 (9,5)	242	<0,0001
PP	47 (32,2)	146	13 (9,1)	143	<0,0001
APV/rtv
FAS	50 (33,3)	150	22 (14,9)	148	<0,0001
PP	38 (39,2)	97	17 (18,3)	93	0,0010
SQV/rtv
FAS	22 (30,6)	72	5 (7,0)	71	<0,0001
PP	11 (28,2)	39	2 (5,7)	35	0,0650
IDV/rtv
FAS	6 (46,2)	13	1 (5,3)	19	0,0026
PP	3 (50,0)	6	1 (7,1)	14	0,0650

* Sammansatta endpoints definieras som patienter med bekräftad 1 log RNA-minskning från utgångsvärdet och utan tecken på behandlingssvikt

**Jämförelse PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg två gånger dagligen (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg två gånger dagligen (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg två gånger dagligen eller 800 mg/200 mg två gånger dagligen (n=162), APV/r 600 mg/100 mg två gånger dagligen (n=194).

ENF Enfuvirtid; FAS Full Analysis Set; PP Per Protokoll; APV/rtv Amprenavir/ritonavir;

IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir

Kombinerad median-tid till behandlingssvikt vid 48 veckor för båda studierna var 115 dagar i tipranavir med ritonavir-gruppen och 0 dagar i jämförelsegruppen (inget behandlingssvar angavs som dag 0).

Under 48 veckors behandling, var andelen patienter i tipranavir med ritonavir-gruppen och PI/ritonavir-gruppen med HIV-1 RNA < 400 kopior/ml 30% resp. 14%, och med HIV-1 RNA < 50 kopior/ml var 23% resp. 10%. Bland alla randomiserade och behandlade patienter, var median-ändringen från utgångsläget av HIV-1 RNA vid den sista mätningen upp till vecka 48 -0,64 log₁₀ kopior/ml hos patienter som fick tipranavir med ritonavir jämfört med -0,22 log₁₀ kopior/ml i jämförelsegruppen PI/ritonavir.

Bland alla randomiserade och behandlade patienter, var median-ändringen från utgångsläget för CD4+ celler vid den sista mätningen upp till vecka 48 +23 celler/mm³ hos patienter som fick tipranavir med ritonavir (N=740) resp. +4 celler/mm³ i jämförelsegruppen PI/ritonavir (N=727).

Tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir var överlägset jämförelsebehandlingen proteashämmare/ritonavir, vilket observerades för alla effektparametrar vecka 48. Det har inte visats att tipranavir är överlägset de boostrade proteashämmarna i jämförelsegruppen hos patienter med stammar som är känsliga för dessa proteashämmare. RESIST-data visar att tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, uppvisar bättre svar på behandlingen efter 48 veckor, om den Optimala BakgrundsBehandlingen innehåller genotypiskt tillgängliga antiretrovirala medel (t.ex. enfuvirtid).

För närvarande finns inga resultat från kontrollerade studier som utvärderar effekten av tipranavir vid klinisk progression av HIV.

Pediatrisk population

HIV-positiva, pediatriska patienter, i åldern 2 till 18 år, studerades i en randomiserad, öppen multicenterstudie (studie 1182.14). Patienter skulle ha en HIV-1 RNA-koncentration på minst 1500 kopior/ml som utgångsvärde Patienterna stratifierades efter ålder (2 till < 6 år, 6 till < 12 år och 12 till 18 år) och randomiserades till behandling med en av två tipranavir med ritonavir doseringar: 375 mg/m²/150 mg/m² dos, jämfört med 290 mg/m²/115 mg/m² dos, plus bakgrundsterapi med minst två antiretrovirala läkemedel som inte var proteashämmare, optimerat genom resistenstestning vid baseline. Alla patienter fick initialt Aptivus oral lösning. Pediatriska patienter som var 12 år eller äldre och som fick maxdosen 500 mg/200 mg två gånger dagligen kunde byta till Aptivus kapslar från dag 28-. Studien utvärderade farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet, liksom virologiskt och immunologiskt svar under 48 veckor.

Inga data finns tillgängliga för effekt och säkerhet av Aptivus kapslar till barn yngre än 12 år. Eftersom Aptivus kapslar och oral lösning inte är bioekvivalenta, kan resultat som erhållits med den orala lösningen inte extrapoleras till kapslar (se även avsnitt Farmakokinetik). Hos patienter med en kroppsyta på mindre än 1,33 m² kan passande dosjustering inte nås med kapsel beredningen.

Utgångkarakteristika och de viktigaste effektresultaten vid 48 veckor för de pediatriska patienter som fick Aptivus kapslar anges i tabellen nedan. Data för de 29 patienter som bytte till kapslar under de första 48 veckorna presenteras. Begränsningar i studiedesignen (t ex att tillåta icke-randomiserat byte enligt patientens/läkarens beslut) medför att jämförelse mellan patienter som tog kapslar och oral lösning inte är meningsfull.

Utgångkarakteristika för patienter 12 - 18 år som använde kapslar

Variabel		värde
Antal patienter		29
Ålder-median (år)		15,1
Kön	% manligt	48,3%
Ras	% vit	69,0%
	% svart	31,0%
	% asiat	0,0%
Utgångsvärde HIV-1 RNA (log10 kopior/ml)	Median (min-max)	4,6 (3,0 - 6,8)
	% med VL > 100000 kopior/ml	27,6%
Utgångsvärde CD4+ (celler/mm3)	Median (min-max)	330 (12 - 593)
	% ≤ 200	27,6%
Utgångsvärde % CD4+ celler	Median (min-max)	18,5% (3,1% - 37,4%)
Tidigare ADI*	% med kategori C	29,2%
Behandlingshistoria	% med något anti- retroviralt läkemedel	96,6%
	Median # tidigare NRTIs	5
	Median # tidigare NNRTIs	1
	Median # tidigare PIs	3

*AIDS definierande sjukdom

Huvudresultat efter 48 veckor för patienter 12 - 18 år som använde kapslar

Endpoint	Resultat
Antal patienter	29
Primär effektparameter: % med VL < 400	31,0%
Ändring från baseline (median) log10-HIV-1 RNA (kopior/ml)	-0,79
Ändring från baseline (median) CD4+ celler (celler/mm3)	39
Ändring från baseline (median) % CD4+ celler	3%

Analyser av tipranavirresistens hos patienter med behandlingserfarenhet

Behandlingssvarsfrekvensen av tipranavir med ritonavir i RESIST studierna utvärderades genom genotyp och fenotyp vid baseline. Relationen mellan fenotypkänslighet mot tipranavir vid baseline, primära PI-mutationer, proteas-mutationer vid kodon 33, 82, 84 och 90, resistens-associerade tipranavirmutationer och svar på tipranavir med ritonavir­ behandling undersöktes.

Notera att patienter i RESIST studierna hade ett specifikt mutationsmönster vid utgångsläget med åtminstone en primär proteasgen-mutation bland kodon 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V eller 90M, och inte mer än två mutationer på kodon 33, 82, 84 eller 90.

Följande observationer gjordes:

-Primära PI-mutationer

Analyser utfördes för att bedöma virologisk resultat genom antalet primära PI-mutationer (varje ändring vid proteaskodon 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 och 90) närvarande vid baseline. Svarsfrekvensen var högre med tipranavir med ritonavir än med annan boostrad PI, oavsett om (förstagångs-)enfuvirtid (”nytt enfuvirtid”) var med i behandling eller inte. Emellertid, utan ny enfuvirtid, började vissa patienter utan ny enfuvirtid förlora den antivirologiska aktiviteten mellan vecka 4 och 8.

-Mutationer i proteaskodon 33, 82, 84 och 90

Ett minskat virologiskt svar observerades hos patienter med virusstammar som innehöll två eller fler mutationer på HIVproteas kodon 33, 82, 84 eller 90, och som inte erhöll nytt enfuvirtid.

-Mutationer associerade till tipranavir-resistens

Virologiskt svar på tipranavir med ritonavir behandling har utvärderats med hjälp av ett poängvärde för tipranavir-associerade mutationer baserat på genotyp vid baseline hos RESIST-1 och RESIST-2 patienter. Detta poängvärde (beräknat från de 16 aminosyror som har associerats med minskad känslighet för tipranavir och/eller minskat svar som virusmängd: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D och 84V) tillämpades på virala proteas-sekvenser vid baseline. En korrelation mellan poängvärdet för tipranavir-mutationer och svaret på tipranavir med ritonavir behandling efter 48 veckor har fastställts.

Poängvärdet bestämdes från en utvald patientpopulation i RESIST studierna, som hade specifika mutation inklusionskriterier och därför ska extrapolering till en bredare population göras med försiktighet. Vid 48 veckor, uppnådde en högre andel av patienterna som fick tipranavir med ritonavir, behandlingssvar jämfört med proteashämmaren/ritonavir i jämförelsegruppen, för nästan alla tänkbara kombinationer av genotypiska resistensmutationer (se tabell nedan).

Andel patienter med behandlingssvar vid vecka 48 (konfirmerad ≥1 log₁₀ kopior/ml minskning av virusmängd jämfört med utgångsvärdet), enligt tipranavir-mutation poängvärde vid utgångsläge och enfuvirtid användning hos RESIST-patienter

	Ny ENF	Ingen ny ENF*
Antal TPV-mutationer**	TPV/r	TPV/r
0,1	73%	53%
2	61%	33%
3	75%	27%
4	59%	23%
≥ 5	47%	13%
Samtliga patienter	61%	29%

*Inkluderar patienter som inte fick ENF och de som sedan förut behandlades med och fortsatte med ENF

**Mutationer i HIV-proteas vid positionerna L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D eller I84V

ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir med ritonavir

Kvarvarande minskning av HIV-1 RNA fram till vecka 48 obseverades främst hos patienter som fick tipranavir med ritonavir och ny enfuvirtid. Om patienter inte fick tipranavir med ritonavir och ny enfuvirtid, avtog behandlingssvaren vid vecka 48, relativt till ny enfuvirtidanvändning (se tabell nedan).

Minskning (medelvärde) av virusmängd från utgångsvärdet till vecka 48, enligt tipranavir-mutation poängvärde vid baseline och enfuvirtid-användning hos RESIST-patienter

	Ny ENF	Ingen ny ENF*
Antal TPV-mutationer**	TPV/r	TPV/r
0,1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
≥ 5	-1,9	-0,6
Samtliga patienter	-2,0	-1,0

* Inkluderar patienter som inte fick ENF och de som sedan förut behandlades med och fortsatte med ENF

** Mutationer i HIV-proteas vid positionerna L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D eller I84V

ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir med ritonavir

-Fenotypisk tipranavir resistens

Ökande fenotypisk resistens mot tipranavir korrelerar till minskande virologiskt svar. Isolat med ”baseline fold change” på >0 till 3 räknas som känsliga; isolat med fold change >3 till 10 har minskad känslighet; isolat med fold change >10 är resistenta.

Slutsatser rörande relevansen av specifika mutationer eller mutationsmönster är föremål för ändring och det rekommenderas att alltid konsultera ett uppdaterat tolkningssystem för analys av resistenstest-resultat.

För att uppnå effektiv plasmakoncentration av tipranavir och dosering 2 gånger/dag, är det nödvändigt att administrera tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt Dosering). Ritonavir verkar genom att hämma cytokrom P450 CYP3A i levern, utflödespumpen P-glykoprotein (P-gp) i tarmen och eventuellt även cytokrom P450 CYP3A i tarmen. I doseskaleringsstudier på 113 HIV-negativa friska manliga och kvinnliga försökspersoner visades att ritonavir leder till ökad AUC_0-12h, C_max och C_min samt minskad clearance för tipranavir. 500 mg tipranavir administrerat tillsammans med lågdos ritonavir (200 mg två gånger dagligen) gav en 29-faldig ökning av det geometriska medelvärdet av dalkoncentrationen vid steady state jämfört med tipranavir 500 mg två gånger dagligen utan ritonavir.

Absorption

Absorptionen av tipranavir hos människa är begränsad, men ingen absolut kvantifiering av absorptionen finns tillgänglig. Tipranavir är ett P-gp-substrat, en svag P-gp-hämmare och förefaller även vara en potent P-gp-inducerare. Data tyder på att även om ritonavir är en P-gp-hämmare, är nettoeffekten av Aptivus, tillsammans med lågdos ritonavir, P-gp-inducering vid föreslagen dosering vid steady-state. Maximal plasmakoncentration uppnås inom 1 till 5 timmar efter intag, beroende på använd dos. Vid upprepad dosering är plasmakoncentrationen av tipranavir lägre än predicerat från engångsdosering, troligen pga enzyminduktion i levern. Steady-state uppnås hos de flesta individer efter 7 dagars dosering. Tipranavir tillsammans med lågdos ritonavir, uppvisar linjär farmakokinetik vid steady-state.

Dosering med Aptivus kapslar 500 mg tillsammans med 200 mg ritonavir två gånger dagligen under 2 till 4 veckor utan restriktioner beträffande måltider ledde till en genomsnittlig maximal plasmakoncentration (C_max) på 94,8 ± 22,8 µM för kvinnliga patienter (n=14) och 77,6 ± 16,6 µM för manliga patienter (n=106), ca 3 timmar efter dosering. Den genomsnittliga dal-koncentrationen vid steady-state före morgondosen var 41,6 ± 24,3 µM för kvinnliga och 35,6 ± 16,7 µM för manliga patienter. AUC för tipranavir under ett doseringsintervall var i genomsnitt 851±309 µM x h (CL=1,15 l/h) för kvinnliga patienter och 710 ± 207 µM x h (CL =1,27 1/h) för manliga patienter. Den genomsnittliga halveringstiden var 5,5 (kvinnor) eller 6,0 timmar (män).

Effekt av föda på oral absorption

Föda förbättrar toleransen för tipranavir med ritonavir. Därför bör Aptivus, administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, intas med föda.

Absorptionen av tipranavir, administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, minskar i närvaro av antacida (se avsnitt Interaktioner).

Distribution

Tipranavir är höggradigt bundet till plasmaproteiner (>99,9%). I prover från friska frivilliga försökspersoner och HIV-1-positiva individer som fick tipranavir utan ritonavir var den genomsnittliga fraktionen fritt tipranavir i plasma likartad i båda populationerna (friska försökspersoner 0,015% ± 0,006%; HIV-positiva individer 0,019% ± 0,076%). Total plasmakoncentration för tipranavir i dessa prover låg mellan 9 och 82 μM. Den fria fraktionen av tipranavir föreföll oberoende av den totala koncentrationen i detta koncentrationsintervall.

Inga studier har genomförts för att bestämma distributionen av tipranavir till human cerebrospinalvätska eller sädesvätska.

Metabolism

Metabolismstudier in vitro med humana levermikrosomer tyder på att CYP3A4 är den dominerande CYP isoform som är involverad i metabolismen av tipranavir.

Oralt clearance av tipranavir minskar efter tillägg av ritonavir, vilket kan bero på minskad första passage-effekt av substanser i gastrointestinalkanalen och levern.

Metabolismen av tipranavir i närvaro av lågdos ritonavir är minimal. I en human ¹⁴C-tipranavir-studie (500 mg ¹⁴C-tipranavir med 200 mg ritonavir, två gånger dagligen), dominerade oförändrat tipranavir som svarade för 98,4% eller mer av den totala cirkulerande plasma-radioaktiviteten 3, 8, resp. 12 timmar efter dosering. Endast ett fåtal metaboliter har påträffats i plasma, och samtliga endast i spårmängder (0,2% eller mindre av radioaktiviteten i plasma). I faeces kom huvuddelen av den fekala radioaktiviteten från oförändrad tipranavir (79,9% av radioaktivitet i faeces). Den vanligaste metaboliten i faeces, med 4,9% av radioaktiviteten i faeces (3,2% av dosen) var en hydroxi-metabolit av tipranavir. I urin, fann man oförändrat tipranavir i spårmängder (0,5% av radioaktiviteten i urin). Den vanligaste metaboliten i urin, med 11,0% av radioaktiviteten i urin (0,5% av dosen) var ett glukuronid-konjugat av tipranavir.

Eliminering

Administrering av ¹⁴C-tipranavir till individer (n = 8) som fått 500 mg tipranavir med 200 mg ritonavir två gånger dagligen doserat till steady-state visar att huvuddelen av radioaktiviteten (median 82,3%) utsöndrades i faeces, medan endast 4,4% (median) av den radioaktiva dosen återfanns i urin. Dessutom utsöndrades huvuddelen av radioaktiviteten (56%) mellan 24 och 96 timmar efter dosering. Den effektiva genomsnittliga eliminationshalveringstiden för tipranavir med ritonavir hos friska försökspersoner (n = 67) och HIV-infekterade vuxna patienter (n = 120) var ca 4,8 resp. 6,0 timmar, vid steady-state efter dosering med 500 mg/200 mg två gånger dagligen tillsammans med en lätt måltid.

Speciella populationer

Även om data som finns tillgängliga för närvarande är alltför begränsade för att medge en definitiv analys, tyder de på att den farmakokinetiska profilen är oförändrad hos äldre personer och jämförbar mellan olika raser. Som en kontrast visar utvärderingen av steady-state plasmakoncentrationen av tipranavir 10-14 timmar efter dosering i studierna RESIST-1 och RESIST-2 att kvinnor generellt hade högre tipranavir-koncentration än män. Efter fyra veckors behandling med 500 mg Aptivus med 200 mg ritonavir (två gånger dagligen) var median dalkoncentrationen av tipranavir 43,9 µM hos kvinnor och 31,1 µM hos män. Skillnaden i koncentration föranleder ingen dosjustering.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för tipranavir har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom renalt clearance av tipranavir är försumbart, väntas dock ingen minskning av totala clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

I en studie jämfördes 9 patienter med milt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) med 9 kontroller. Exponeringen för tipranavir och ritonavir vid engångsdosering och upprepad dosering av tipranavir ökade hos patienter med nedsatt leverfunktion, men låg fortfarande inom de nivåer som tidigare observerats i kliniska studier. Ingen dosjustering krävs för patienter med mild nedsättning av leverfunktionen, men patienterna ska monitoreras noga (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Inverkan av måttlig (Child-Pugh B) eller svårt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av tipranavir eller ritonavir vid upprepad dosering har hittills inte undersökts. Tipranavir är kontraindicerat vid måttlig eller svår nedsatt av leverfunktionen. (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Toxikologiska studier på djur har genomförts med tipranavir enbart på mus, råtta och hund, och administrerat tillsammans med ritonavir (3,75:1 v/v-kvot) till råtta och hund. Studier med samtidig tillförsel av tipranavir och ritonavir visade inte på några ytterligare toxikologiska effekter i jämförelse med enbart tipranavir i toxikologiska studier.

De dominerande effekterna av tipranavir vid upprepad tillförsel till alla species som undersöktes gällde gastrointestinalkanalen (kräkningar, lös avföring, diarré) och levern (hypertrofi). Effekterna visade på reversibilitet vid avslutad behandling. Ytterligare förändringar inkluderade bl a blödning hos råtta vid höga doser (specifikt för gnagare). Blödningar som observerades hos råtta kunde relateras till förlängd protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och en nedgång av vissa vitamin K beroende faktorer. Samtidig administrering av tipranavir med vitamin E i form av d-alfatokoferol polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS) från 2322 IE/m^₂ och uppåt hos råttor gav en signifikant ökning av effekten på koagulationsparametrar, blödningar och dödsfall. I prekliniska studier av tipranavir på hundar har inga effekter på koagulationsparametrar setts. Samtidig administrering av tipranavir och vitamin E har inte studerats på hund.

Huvuddelen av effekterna i toxikologiska studier med upprepad dosering noterades vid systemisk exponering motsvarande, eller lägre, än human exponering vid rekommenderad klinisk dos.

I in vitro studier har tipranavir visats hämma trombocytaggregation när humana trombocyter (se avsnitt Varningar och försiktighet) och tromboxan-A2-bindning användes i en in vitro cellmodell, vid koncentrationer motsvarande de som patienter exponeras för vid Aptivus med ritonavir behandling. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd.

I en studie på råtta med systemisk exponering av tipranavir (AUC) motsvarande human exponering vid rekommenderad klinisk dos, fann man inga negativa effekter på parning eller fertilitet. Vid doser till moderdjuret motsvarande systemisk exponering vid rekommenderad klinisk dos eller lägre, hade tipranavir inte några teratogena effekter. Vid exponering till råtta med tipranavir i 0,8 ggr human klinisk dos, observerades fetal toxicitet (reducerad benbildning i sternum och minskad kroppsvikt). I pre- och post-natala utvecklingsstudier med tipranavir hos råtta, observerade man tillväxthämning hos avkomman vid doser som var toxiska för moderdjuret, ungefär 0,8 gånger humanexponeringen.

Karcinogenicitetsstudier av tipranavir på möss och råttor visade cancerogen potential specifik för dessa arter, vilket anses sakna klinisk relevans. Tipranavir uppvisade dock inga tecken på genotoxicitet i ett batteri av in vitro och in vivo test.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje mjuk kapsel innehåller 250 mg tipranavir.

Hjälpämnen med känd effekt: Varje kapsel innehåller 100,0 mg etanol, 455,0 mg makrogolglycerol-ricinoleat och 12,6 mg sorbitol

Förteckning över hjälpämnen

Innehåll i kapslarna

Makrogolglycerolricinoleat

Etanol

Mono/diglycerider av kaprylsyra/kaprinsyra

Propylenglykol

Renat vatten

Trometamol

Propylgallat

Kapselhölje

Gelatin

Röd järnoxid (E172)

Propylenglykol

Renat vatten

Sorbitol-special-glycerin-blandning (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol och glycerin)

Titandioxid (E171)

Svart märkfärg

Propylenglykol

Svart järnoxid (E172)

Polyvinyl-acetat-ftalat

Makrogol

Ammoniumhydroxid

Ej relevant

Hållbarhet

3 år

Förvaring vid användning: 60 dagar (vid högst 25 °C) efter första öppnandet av förpackningen. Patienter bör rådas att skriva öppningsdatum, på etiketten och/eller kartongen.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C).

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Kapsel, mjuk.

Rosa avlång mjuk gelatinkapsel märkt ”TPV 250” i svart.