Sporanox oral lösning är indicerad:

• för behandling av oral och/eller esofageal candidiasis hos HIV-positiva patienter eller andra patienter med nedsatt immunförsvar.

• som profylax, mot djupa svampinfektioner som förutses vara itrakonazolkänsliga, hos patienter med hematologisk malignitet eller som genomgår benmärgstransplantation och som förväntas bli neutropena (dvs. <0,5 x 10⁹/l) när standardterapi anses olämplig. För närvarande är data över klinisk effekt vid aspergillosprofylax otillräckliga.

Hänsyn ska tas till nationella och/eller lokala behandlingsrekommendationer för antimykotika.

• Sporanox oral lösning är kontraindicerad hos patienter med känd överkänslighet mot itrakonazol eller mot något hjälpämne.

• Sporanox oral lösning ska inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t.ex. hjärtsvikt, eller som tidigare haft hjärtsvikt, med undantag för behandling av livshotande eller annan allvarlig infektion se Varningar och försiktighet.

• Sporanox oral lösning får inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall (se avsnitt Graviditet).

• Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerad med Sporanox oral lösning, såsom nedan angivna exempel (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner):

För optimal absorption ska Sporanox oral lösning intas mellan måltiderna (patienterna bör avstå från att äta under minst 1 timme efter intag).

Vid behandling av oral och/eller esofageal candidiasis ska lösningen sköljas runt i munhålan (under cirka 20 sekunder) och sväljas. Munnen ska inte sköljas ur efter nedsväljning.

• Behandling av oral och/eller esofageal candidiasis: 200 mg (2 doseringsmått) dagligen, helst fördelat på två doser eller alternativt som en dos, i en vecka. Om ingen förbättring inträtt efter en vecka bör behandlingen fortgå i ytterligare en vecka.

• Behandling av flukonazolresistent oral och/eller esofageal candidiasis: 100 till 200 mg (1-2 doseringsmått) 2 gånger dagligen i två veckor. Om ingen förbättring inträtt efter två veckor bör behandlingen fortgå i ytterligare två veckor. Dosen 400 mg per dag bör inte ges under längre tid än 14 dagar om inga tecken på förbättring ses.

• Profylax mot svampinfektioner: 5 mg/kg dagligen fördelat på 2 doser. I kliniska studier startades profylaktisk behandling omedelbart före cytostatikabehandlingen och vanligtvis en vecka före transplantation. Nästan samtliga påvisade djupa svampinfektioner i studierna förekom hos patienter med ett neutrofilantal <0,1 x 10⁹/l. Behandlingen fortsatte tills neutrofil remission uppnåtts (dvs. >1,0 x 10⁹/l).

Farmakokinetiska parametrar i kliniska studier på neutropena patienter visar på en betydande interindividuell variation. Bestämning av läkemedelskoncentration bör övervägas, särskilt vid gastrointestinal skada, diarré och under förlängd behandling med Sporanox oral lösning.

Användning hos patienter med motilitetsstörningar i magtarmkanalen

Vid behandling av patienter med allvarliga svampinfektioner eller vid administrering som svampprofylax till dem med onormal motilitet i magtarmkanalen, bör patienterna övervakas noggrant och när det är lämpligt och möjligt ska bestämning av läkemedelskoncentrationen övervägas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Sporanox oral lösning för barn har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Användning av Sporanox oral lösning hos pediatriska patienter rekommenderas inte om inte den potentiella nyttan uppväger de eventuella riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Profylax mot svampinfektioner: effektdata på neutropena barn saknas. Erfarenheten av läkemedlets säkerhet med dosen 5 mg/kg dagligen fördelat på 2 doser är begränsad (se avsnitt Biverkningar).

Äldre

Eftersom det endast finns begränsade kliniska data om användning av Sporanox oral lösning hos äldre rekommenderas användning av Sporanox oral lösning till dessa patienter bara om den potentiella nyttan uppväger de eventuella riskerna. I allmänhet rekommenderas att dosen till en äldre patient bör beaktas med hänsyn till en högre frekvens av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt andra samtidiga sjukdomar eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Exponeringen för itrakonazol kan vara lägre hos vissa patienter med njurinsufficiens och en större variation mellan patienterna observerades bland patienter av denna typ som fick kapselformuleringen (se avsnitt Farmakokinetik). Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet och dosjustering eller byte till ett alternativt läkemedel mot svamp kan övervägas baserat på en bedömning av den kliniska effekten.

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

För anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Användning hos patienter med motilitetsstörningar i magtarmkanalen

Vid behandling av patienter med allvarliga svampinfektioner eller vid administrering som svampprofylax till dem med onormal motilitet i magtarmkanalen, bör patienterna övervakas noggrant och när det är lämpligt och möjligt ska bestämning av läkemedelskoncentrationen övervägas.

Korsreaktion

Uppgift saknas angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler.

Försiktighet bör iakttas om Sporanox oral lösning ordineras till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärteffekter

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.

Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk-bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen ska Sporanox utsättas.

Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. Några av dessa fall innefattade patienter utan tidigare leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienter bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras. De flesta fall av svår levertoxicitet innefattade patienter med tidigare leversjukdom, behandlade för systemiska indikationer, med andra betydande sjukdomstillstånd och/eller användning andra levertoxiska läkemedel.

Pediatrisk population

Endast begränsade kliniska data om användning av Sporanox oral lösning hos pediatriska patienter finns tillgängliga. Användning av Sporanox oral lösning hos pediatriska patienter rekommenderas inte om inte den potentiella nyttan uppväger de eventuella riskerna.

Äldre

Eftersom det endast finns begränsade kliniska data om användning av Sporanox oral lösning hos äldre rekommenderas användning av Sporanox oral lösning till dessa patienter bara om den potentiella nyttan uppväger de eventuella riskerna. I allmänhet rekommenderas att dosen till en äldre patient bör beaktas med hänsyn till en högre förekomst av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt andra samtidiga sjukdomar eller annan läkemedelsbehandling.

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet. Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion övervakas noggrant vid behandling med itrakonazol. När beslut fattas om huruvida behandling ska påbörjas med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4, rekommenderas att hänsyn tas till den förlängda halveringstiden för eliminering som observerats i den kliniska studien med orala engångsdoser av itrakonazol-kapslar hos patienter med levercirros.

Behandling med Sporanox avråds starkt hos patienter med höga eller avvikande leverenzymvärden eller aktiv leversjukdom eller som tidigare uppvisat levertoxicitet med andra läkemedel, om det inte är fråga om en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan uppväger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen övervakas hos patienter med avvikande leverfunktion sedan tidigare eller hos dem som upplevt levertoxicitet med andra läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol hos patienter med nedsatt njurfunktion. Exponeringen för itrakonazol kan vara lägre hos vissa patienter med njurinsufficiens och en större variation mellan patienterna observerades när dessa patienter fick kapselformuleringen (se avsnitt Farmakokinetik). Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet och dosjustering eller byte till ett annat svampdödande läkemedel kan övervägas baserat på bedömningen av den kliniska effekten.

Profylax hos neutropena patienter

I kliniska studier var diarré den vanligaste biverkan. Denna gastrointestinala störning kan resultera i försämrad absorption och förändring av den mikro-biologiska floran så att svampkolonisation potentiellt gynnas. Under sådana omständigheter bör utsättande av Sporanox oral lösning övervägas.

Behandling av patienter med grav neutropeni

Behandling av oral och/eller esofageal candidiasis med Sporanox oral lösning har inte studerats hos patienter med grav neutropeni. Med anledning av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt Farmakokinetik) rekommenderas att Sporanox oral lösning inte används som initial behandling hos patienter med en omedelbar risk för systemisk candidiasis.

Hörselförlust

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderar samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Cystisk fibros

Hos patienter med cystisk fibros har variationer i plasmanivåer av itrakonazol observerats vilket kan leda till subterapeutiska koncentrationer. Risken för subterapeutiska koncentrationer kan vara högre hos patienter yngre än 16 år. Om en patient inte svarar på behandling med Sporanox oral lösning bör byte till alternativ behandling övervägas.

Neuropati

Vid neuropati som misstänks vara orsakad av Sporanox oral lösning bör behandlingen utsättas.

Korsresistens

Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandlingen med itrakonazol påbörjas.

Interaktionspotential

Samtidig behandling med itrakonazol och vissa läkemedel kan leda till förändrad effekt eller säkerhet av itrakonazol eller det samtidigt administrerade läkemedlet. Till exempel kan användning av itrakonazol tillsammans med CYP3A4-inducerande medel leda till subterapeutiska plasmakoncentrationer av itrakonazol och därmed behandlingssvikt. Dessutom kan användning av itrakonazol tillsammans med vissa CYP3A4-substrat leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och allvarliga och/eller potentiellt livshotande biverkningar, såsom QT-förlängning och ventrikulär takyarytmi, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Förskrivaren bör konsultera produktresumén för det samtidigt administrerade läkemedlet för ytterligare information om allvarliga eller livshotande biverkningar som kan uppkomma vid förhöjd plasmakoncentration av läkemedlet. För rekommendationer med avseende på samtidig administrering av läkemedel som är kontraindicerade, inte är rekommenderade eller rekommenderade att användas med försiktighet i kombination med itrakonazol, se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner.

Utbytbarhet

Det rekommenderas inte att växla mellan Sporanox kapslar och Sporanox oral lösning. Detta beror på att exponeringen för itrakonazol är högre med oral lösning än med kapslar när samma dos av läkemedlet ges.

Hjälpämnen i Sporanox oral lösning

Sporanox oral lösning innehåller 7 920 mg sorbitol per 40 ml dos motsvarande 198 mg/ml. Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas. Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt. Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel. Sorbitol kan ge obehag i mage/tarm och kan ha en milt laxerande effekt.

Sporanox oral lösning innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 40 ml dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Sporanox oral lösning innehåller 0,2 mg alkohol (etanol) per 40 ml dos motsvarande 0,005 mg/ml. Mängden i 40 ml av detta läkemedel motsvarar mindre än 1 ml öl eller 1 ml vin. Den låga mängden alkohol i detta läkemedel har inga märkbara effekter.

Sporanox oral lösning innehåller 16 000 mg cyklodextrin(er) per 40 ml dos motsvarande 400 mg/ml. Cyklodextriner kan orsaka problem i mage/tarm så som diarré. Det saknas tillräcklig information om effekterna av cyklodextriner för barn som är yngre än 2 år. Därför måste nytta/risk bedömas enskilt för varje patient med Sporanox oral lösning (se avsnitt Dosering).

Sporanox oral lösning innehåller 4,2 g propylenglykol per 40 ml dos motsvarande 104 mg/ml och får inte användas under graviditet utom i livshotande fall där den potentiella nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret (se avsnitt Kontraindikationer). Sporanox oral lösning får inte användas under amning (se avsnitt Graviditet). Samtidig användning av andra substrat för alkoholdehydrogenas så som etanol kan inducera biverkningar hos barn som är yngre än 5 år.Monitorering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion eftersom biverkningar orsakade av propylenglykol har rapporterats, så som akut njursvikt (akut tubulär nekros) och leversvikt.

Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen delar denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4‑aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. Itrakonazol är en stark CYP3A4‑hämmare, en P‑glykoproteinhämmare och hämmare av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.

Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Förteckningen med exempel på interagerande läkemedel i tabellerna nedan är inte fullständig och därför ska produktresumén för varje läkemedel som administreras samtidigt med itrakonazol konsulteras för information gällande metaboliseringsväg, interaktionsvägar, möjliga risker och specifika åtgärder att vidta när det gäller samadministrering.

Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet för ytterligare information). Bedömingen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:

• ”Kontraindicerad”: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.

• ”Rekommenderas inte”: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen med itrakonazol avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

• ”Använd med försiktighet”: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

  
  

De interaktioner som listas i dessa tabeller har karakteriserats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administreras. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid en högre dos eller med ett kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.

När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4‑hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara mer gradvis. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med substanser vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabell 1: Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

Tabell 2: Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass

OD = en gång dagligen

BID = två gånger dagligen

TID = tre gånger dagligen

SD = enkeldos

Sporanox oral lösning ska inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt Kontraindikationer).

I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Epidemiologiska data efter exponering av Sporanox under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener. I en råttmodell har det påvisats att itrakonazol passerar placenta.

Fertila kvinnor

Vid behandling med Sporanox oral lösning av kvinnor i fertil ålder ska adekvat antikonception säkerställas. Effektiv antikonception skall fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.

Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. Sporanox oral lösning ska inte användas vid amning.

Inga studier har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt Biverkningar) kan inträffa i vissa fall.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna av Sporanox oral lösning i kliniska studier och/eller i spontanrapportering är yrsel, huvudvärk, dysgeusi, dyspné, hosta, buksmärtor, diarré, kräkningar, illamående, dyspepsi, hudutslag och feber. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/kronisk hjärtinsufficiens/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig, akut leversvikt) samt allvarliga hudreaktioner. Se delavsnittet Biverkningstabell för frekvenser och andra observerade biverkningar. Se avsnitt Varningar och försiktighet (Varningar och försiktighet) för ytterligare information om andra allvarliga biverkningar.

Biverkningstabell

Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med Sporanox oral lösning som omfattade 889 patienter med orofaryngeal och esofageal candidiasis samt från spontanrapportering.

Nedanstående tabell visar biverkningar enligt organsystem. Inom varje organsystem presenteras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:

Mycket vanliga ((≥1/10); Vanliga (≥1/100, <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100);

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* se avsnitt Varningar och försiktighet.

Beskrivning av utvalda biverkningar 

Följande är en lista på ytterligare biverkningar som är förknippade med itrakonazol som har rapporterats i kliniska studier med Sporanox kapslar och Sporanox i.v. förutom biverkningen ”Inflammation på injektionsstället”, som endast berör den intravenösa administreringsvägen.

Infektioner och infestationer: Sinusit, övre luftvägsinfektion, rinit

Blodet och lymfsystemet: Granulocytopeni

Immunsystemet: Anafylaktoid reaktion

Metabolism och nutrition: Hyperglykemi, hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiatriska tillstånd: Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet: Sömnighet, skakningar

Hjärtat: Vänsterkammarsvikt, takykardi

Blodkärl: Hypertension, hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Lungödem, dysfoni

Magtarmkanalen: Störningar i magtarmkanalen, flatulens

Lever och gallvägar: Hepatit, gulsot, onormal leverfunktion

Hud och subkutan vävnad: Erytematösa utslag, hyperhidros

Njurar och urinvägar: Nedsatt njurfunktion, pollakisuri, urininkontinens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel: Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Allmänt ödem, ansiktsödem, bröstsmärtor, smärtor, trötthet, frossa

Undersökningar och provtagningar: Ökat ALAT-värde, ökat ASAT-värde, ökade halter alkaliskt fosfatas i blodet, ökad laktatdehydrogenas i blodet, förhöjd blodurea, ökad gamma-glutamyltransferas, ökade leverenzymvärden, avvikande urinanalys

Pediatrisk population

Säkerheten för Sporanox oral lösning utvärderades hos 250 pediatriska patienter i åldrarna 6 månader till 14 år som deltog i fem öppna kliniska prövningar. Dessa patienter fick minst en dos av Sporanox oral lösning för profylaktisk behandling av svampinfektion, eller för behandling av muntorsk eller systemiska svampinfektioner.

Baserat på sammanställda säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar var de mycket vanligt rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter kräkningar (36,0 %), feber (30,8 %), diarré (28,4 %), slemhinneinflammation (23,2 %), hudutslag (22,8 %), buksmärta (17,2 %), illamående (15,6 %), hypertoni (14,0 %) och hosta (11,2 %). Biverkningsbilden hos pediatriska patienter är likartad den som observerats hos vuxna men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Generellt har biverkningar som rapporterats vid överdosering varit i överensstämmelse med biverkningarna som redan angetts för itrakonazol i denna produktresumé (se avsnitt Biverkningar).

Behandling

Vid överdosering ska understödjande åtgärder vidtas. Itrakonazol kan inte avlägsnas med hjälp av hemodialys. Specifik antidot saknas. 

Verkningsmekanism

Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och störning av svampens membransyntes.

PK/PD-förhållande

PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.

Resistensmekanism(er)

Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:

• Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).

• Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol

• Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)

• Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.

Brytpunkter

Brytpunkter för itrakonazol har fastställts av den europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST), brytpunkter för svampdödande medel, version 10.0, gällande från 2020-02-04.

Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans och icke-artrelaterade brytpunkter för Candida.

Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Aspergillus niger^4,5och icke-artrelaterade brytpunkter för Aspergillus spp.⁵.

¹ Övervakning av lägsta azolkoncentrationer hos patienter som behandlas för svampinfektioner rekommenderas.

²Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: ”I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan itrakonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs”.

³ Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet högre än för C. albicans.

⁴ Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet en tvåfaldig utspädning högre än för A. fumigatus.

⁵ MIC-värden för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Om detta kan översättas som ett sämre kliniskt svar är inte känt.

Brytpunkter för itrakonazol har inte fastställts för Candida-arter och filamentösa svampar med hjälp av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metoder, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2:a utgåvan, 2020. 

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.

Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC₉₀ <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.

¹ Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför Europa.

² Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.

³ Naturlig intermediär känslighet.

Pediatrisk population

Tolerabilitet och säkerhet för itrakonazol oral lösning studerades i den profylaktiska behandlingen av svampinfektioner hos 103 neutropena pediatriska patienter i åldrarna 0 till 14 år (median 5 år) i en öppen, okontrollerad fas 3 klinisk studie. De flesta patienter (78 %) genomgick allogena benmärgstransplantationer för hematologiska maligniteter. Alla patienter fick 5 mg/kg/dag itrakonazol oral lösning i singeldos eller uppdelade doser. På grund av studieupplägget kan ingen formell slutsats dras beträffande effekt. De vanligaste biverkningarna som anses med säkerhet eller möjligen vara relaterade till itrakonazol var kräkningar, onormal leverfunktion och buksmärta.

Itrakonazol

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Maximala plasmakoncentrationer nås inom 2,5 timmar efter administrering av den orala lösningen. Som en följd av icke-linjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady state-koncentrationer nås vanligen inom 15 dagar med C_max och AUC värden 4 till 7-faldigt högre än de som ses efter en singeldos. Steady state C_max‑värden på ca 2 μg/ml nås efter oral administrering av 200 mg en gång dagligen. Den terminala halveringstiden hos itrakonazol sträcker sig vanligen från 16–28 timmar efter en engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7–14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättad levermetabolism.

Absorption

Intrakonazol absorberas snabbt efter administrering av den orala lösningen. Maximala plasmanivåer av itrakonazol nås inom 2,5 timme vid administrering av den orala lösningen (fastande). Den observerade absoluta biotillgängligheten av itrakonazol vid samtidigt födointag är cirka 55 % och ökar med 30 % när den orala lösningen tas på fastande mage. Exponeringen för itrakonazol är större med den orala lösningen än med kapselformuleringen när samma dos av läkemedlet ges (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Distribution

Det mesta av itrakonazol i plasma är bundet till protein (99,8 %), huvudsakligen till albumin (99,6 % för hydroximetaboliten). Itrakonazol har också en markant affinitet för lipider. Bara 0,2 % av itrakonazol i plasma finns som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (>700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnader. Koncentrationen i lunga, njure, lever, ben, magsäck, mjälte och muskler visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande plasmanivåer, och upptaget i keratinösa vävnader, särskilt hud, är upp till fyra gånger större. Koncentrationen i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma, men effekt vid infektioner i cerebrospinalvätskan har påvisats.

Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzymet som är involverat i itrakonazols metabolism. Huvudmetaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en med itrakonazol jämförbar fungicid effekt, den lägsta plasmanivån (dalvärdet) av denna metabolit är cirka två gånger högre än den som noterats för itrakonazol.

Eliminering

Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och via avföringen (54 %) inom en vecka efter en dos oral lösning. Utsöndring av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol via njurarna utgör mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oral, radioaktivt märkt dos, varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel mellan 3-18 % av dosen. Eftersom redistribution av itrakonazol från keratinösa vävnader verkar vara försumbar är eliminering av itrakonazol från dessa vävnader relaterad till regeneration av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i hud i 2–4 veckor efter utsättande av en 4-veckors behandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas så tidigt som 1 vecka efter behandlingens början, under minst 6 månader efter slutet på en 3-månaders behandlingsperiod.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Itrakonazol metaboliseras framförallt i levern. En farmakokinetikstudie utfördes på 6 friska försökspersoner och 12 personer med levercirros vilka fick en 100 mg singeldos av itrakonazol givet som en kapsel. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittlig C_max (47 %) och en tvåfaldig ökning av halveringstiden av itrakonazol (37±17 jämfört med 16±5 timmar) observerades hos individer med levercirros jämfört med friska försökspersoner. Den totala exponeringen av itrakonazol, baserat på AUC, var emellertid likartad hos personer med levercirros och hos friska försökspersoner. Inga data finns att tillgå avseende långtidsanvändning av itrakonazol hos patienter med levercirros (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg‑kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n=7; hemodialys: n=7; och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n=5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min x 1,73 m² var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (T_max, C_max och AUC_0-8h). Profilerna över plasmakoncentration avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.

Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierad i denna studie som CrCl 50–79 ml/min), måttligt (definierad i denna studie som CrCl 20–49 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (definierad i denna studie som CrCl <20 ml/min) jämförbara med den hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42–49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar hos friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med circa 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Det saknas data från långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet)

Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år i vilka itrakonazol oral lösning administrerades med dosen 5 mg/kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen av itrakonazol var något högre hos de äldre barnen (6 till 14 år) jämfört med de yngre barnen. Hos alla barnen uppnåddes effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.

Hydroxipropyl-β (cyklodextrin)

Den orala biotillgängligheten för hydroxipropyl-β (cyklodextrin) givet som ett lösningsmedel för itrakonazol i oral lösning, är i medeltal lägre än 0,5 % och liknar den för hydroxipropyl-β (cyklodextrin) ensamt. Den låga biotillgängligheten för hydroxipropyl-β (cyklodextrin) påverkas inte av närvaro av föda och är lika efter singel- och upprepad administrering.

Itrakonazol

Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta upp till 13 mg/kg/dag (hanar) och 52 mg/kg/dag (honor) eller mus upp till 80 mg/kg/dag (1 gånger maximal rekommenderad dos till människa [MRHD] baserat på mg/m²/dag).

Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2‑gånger MRHD baserat på mg/m²/dag), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg/dag (2 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.

Hydroxipropyl-β (cyklodextrin)

Prekliniska data visar inte på någon speciell risk för människa baserat på konventionella studier av toxicitet vid upprepad dosering, genotoxicitet, reproduktions- och utvecklingstoxicitet. I en karcinogenicitetsstudie på råtta förorsakade hydroxipropyl-β (cyklodextrin) adenocarcinom i tjocktarmen (vid 5 000 mg/kg/dag dos (3 gånger MRHD på 16 g baserat på mg/m²/dag)) och exokrint adenokarcinom i bukspottskörteln (vid alla dosnivåer testade 500, 2 000 och 5 000 mg/kg/dag (0,3, 1,2 samt 3 gånger MRHD på 16 g baserat på mg/m²/dag)). Dessa fynd observerades inte i en liknande cancerstudie på mus. Den kliniska relevansen av tjocktarmsadenokarcinom är låg och mekanismen för induktion av exokrint bukspottkörteladenokarcinom anses inte vara relevant för människa.

Reproduktionseffekter

Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta från 40 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag) och mus från 80 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skeletala defekter, hos mus av encefalocele och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin upp till 80 mg/kg/dag dos (4 gånger MRDH baserat på mg/m²/dag).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml Sporanox oral lösning innehåller 10 mg itrakonazol.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje ml Sporanox oral lösning innehåller:

400 mg hydroxipropyl-β (cyklodextrin)

198 mg sorbitol

104 mg propylenglykol

0,005 mg etanol.

Förteckning över hjälpämnen

Hydroxipropyl-β (cyklodextrin), sorbitol (flytande icke-kristalliserande) E 420, propylenglykol E 1520, körsbärssmak 1 (innehåller 1,2-propylenglykol E 1520 och etanol), körsbärssmak 2 (innehåller 1,2-propylenglykol E 1520), karamellsmak, sackarinnatrium, saltsyra och natriumhydroxid (för pH-justering), renat vatten.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Itrakonazol

Miljörisk: Användning av itrakonazol har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Itrakonazol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Itrakonazol har hög potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år. Bruten förpackning är hållbar i 1 månad.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Sporanox oral lösning levereras i flaskor med barnsäkert lock och bör öppnas på följande sätt: tryck ner plastlocket och skruva motsols. Ett doseringsmått levereras med Sporanox oral lösning. Använd doseringsmåttet precis som det sitter på flaskan. Se till att delen med graderingarna (den del som rymmer minst) är uppåt. Det är den delen du ska fylla. När pilarna på måttets sida pekar uppåt är rätt del uppåt.

Oral lösning.

Sporanox oral lösning är en klar, gul till svagt bärnstensfärgad lösning med en doft av körsbär.