CEPROTIN är avsett för profylax och behandling av purpura fulminans, hudnekros inducerad av vitamin K-antagonister och venösa trombotiska händelser hos patienter med allvarlig medfödd protein C‑brist.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot musprotein eller heparin, utom för kontroll av livshotande trombotiska komplikationer.

Behandling med CEPROTIN bör inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av substitutionsterapi med koagulationsfaktorer/inhibitorer där monitorering av protein C‑aktivitet är möjlig.

Dosering

Dosen bör anpassas baserat på laboratorieprover i det enskilda fallet.

Behandling av akuta episoder och profylaktisk korttidsbehandling (inklusive invasiva procedurer)

En protein C‑aktivitet på 100 % (1 IE/ml) bör eftersträvas initialt och aktiviteten bör hållas över nivån 25 % under behandlingens gång.

En initial dos på 60 till 80 IE/kg för bestämning av utbyte och halveringstid är rekommenderat. Mätning av protein C‑aktivitet genom kromogen substratmetod rekommenderas för bestämning av patientens protein C‑nivåer i plasma före och under behandling med CEPROTIN.

Doseringen bör baseras på protein C‑aktiviteten som bestämts på laboratorium. Vid akut trombotisk process bör laboratorieprover bestämmas var 6:e timme tills dess att patienten är stabiliserad, därefter två gånger dagligen och omedelbart före nästa injektion. Man bör komma ihåg att halveringstiden för protein C kan vara mycket förkortad vid vissa kliniska tillstånd som t.ex. akut trombos med purpura fulminans och hudnekros.

Om svaret på CEPROTIN-injektionen är tillfredsställande (mätt med kromogen metod) kan dosen gradvis sänkas till dosering var 12:e timme om en dalnivå för protein C-aktivitet > 25 % (> 0,25 IE/ml) säkerställs.

Patienter som behandlas under den akuta fasen av sin sjukdom kan uppvisa mycket mindre höjningar av protein C‑aktiviteten. Den stora variationen av individuella svar medför att effekten av CEPROTIN på koagulationsparametrarna bör kontrolleras regelbundet.

För patienter som behandlas profylaktiskt med protein C kan det vara befogat med högre dalnivåer i situationer där en ökad risk för trombos föreligger (t.ex. vid infektion, trauma eller kirurgiska ingrepp).

Profylaktisk långtidsbehandling

Vid profylaktisk långtidsbehandling rekommenderas en dos på 45-60 IE/kg var 12:e timme. Protein C-aktiviteten ska mätas för att säkerställa dalnivåer på 25 % eller mer. Dos eller infusionsfrekvens kan behöva justeras därefter.

I sällsynta och mycket ovanliga fall kunde en subkutan infusion på 250–350 IE/kg producera terapeutiska plasmanivåer av protein C hos patienter utan intravenös access.

Kombinationsbehandling

Om patienten övergår till profylaktisk behandling med perorala antikoagulantia, får protein C‑substitutionen inte sättas ut förrän stabil antikoagulation har uppnåtts (se avsnitt Interaktioner). Dessutom rekommenderas vid insättande av peroral antikoagulationsbehandling att starta med en låg dos och gradvis justera upp den, istället för att starta med en standarddos.

När en kombinationsbehandling med antikoagulantia (i synnerhet vitamin K-antagonister) och protein C inleds, ska stabila nivåer av protein C-aktivitet bibehållas över 0,25 IE/ml (mätt med kromogen metod) innan antikoagulation påbörjas. Noggrann övervakning av den internationella normaliserade kvoten (INR) rekommenderas. Om protein C-koncentrat kombineras med antikoagulantia rekommenderas att dalnivån av protein C bibehålls på cirka 10 % eller mer.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Baserat på den begränsade kliniska erfarenhet av barn som kommer från rapporter och studier på 83 patienter anses doseringsriktlinjerna för vuxna även gälla för neonatala och pediatriska patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Aktiverat protein C (APC)-resistens

Kliniska data som stöd för effekt och säkerhet hos patienter med kombinerad allvarlig medfödd protein C‑brist och APC‑resistens är begränsad.

Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Säkerhet och effekt av CEPROTIN hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion har inte fastställts. Patienter med något av dessa tillstånd ska övervakas mer noggrant.

Administreringssätt

CEPROTIN ges som intravenös injektion efter upplösning av pulvret till injektionsvätska, i sterilt vatten för injektionsvätskor.

CEPROTIN bör ges med en maximal injektionshastighet på 2 ml/min utom för barn med en kroppsvikt < 10 kg, där injektionshastigheten inte bör överstiga 0,2 ml/kg/min.

Som för alla intravenösa proteinläkemedel finns risk för allergiska överkänslighetsreaktioner. Administrering bör därför ske där livräddande utrustning finns tillgänglig, för den händelse att akuta, livshotande allergiska reaktioner inträffar.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Eftersom risken för en allergisk överkänslighetsreaktion inte kan uteslutas bör patienterna informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som utslag, generell urtikaria, tryckkänsla över bröstet, väsande andning, hypotension och anafylaxi. Om dessa symptom uppträder bör läkare kontaktas. Det rekommenderas att omedelbart avbryta behandlingen.

I händelse av chock ska gällande riktlinjer för chockbehandling följas.

Hämmare

Om preparatet används av patienter med svår medfödd protein C‑brist kan antikroppar mot protein C utvecklas.

Överförbara agens

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som HIV, HBV och HCV samt det icke‑höljeförsedda viruset HAV.

Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke‑höljeförsedda virus som parvovirus B19. Parvovirus B19 infektion kan vara allvarlig för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi).

Lämplig vaccination (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som regelbundet/upprepat får plasmaderiverade protein C‑preparat.

Heparininducerad trombocytopeni (HIT)

CEPROTIN kan innehålla spår av heparin. Heparininducerade allergiska reaktioner, som kan ge en snabb nedgång av antalet trombocyter, kan inträffa (HIT). Hos patienter med HIT kan symtom som arteriella och venösa tromboser, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), purpura, petekier och gastrointestinal blödning (melena) uppträda. Om det finns misstanke om HIT bör antalet trombocyter bestämmas omedelbart, och om nödvändigt bör behandlingen med CEPROTIN avbrytas. Diagnosen HIT försvåras av att dessa symptom även kan förekomma i den akuta fasen hos patienter med svår medfödd protein C‑brist. Patienter med HIT bör undvika heparininnehållande läkemedel i framtiden.

Samtidig behandling med antikoagulantia

I samband med klinisk erfarenhet har flera fall av blödningar observerats. Samtidig behandling med antikoagulantia (t ex heparin) kan ha varit orsaken till dessa blödningar. Det kan dock inte helt uteslutas att administrering av CEPROTIN bidrog ytterligare till blödningarna.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 22,5 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 1,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Inga interaktioner med andra läkemedel är kända i dag.

Interaktion med vitamin K‑antagonister

Hos patienter som startar behandling med orala antikoagulantia tillhörande gruppen vitamin K‑antagonister (t ex warfarin) kan ett tillfälligt hyperkoagulabelt tillstånd inträffa innan den önskade antikoagulerande effekten infinner sig. Detta övergående tillstånd kan förklaras av det faktum att protein C, som också är ett vitamin K‑beroende plasmaprotein, har kortare halveringstid än de flesta andra vitamin K‑beroende proteiner (t ex II, IX och X). Följaktligen hämmas protein C‑aktiviteten snabbare än de övriga prokoagulationsfaktorerna i början av behandlingen. Av denna anledning måste protein C‑substitution upprätthållas tills stabil antikoagulation uppnåtts om patienten sätts på orala antikoagulantia. Warfarin‑inducerad hudnekros kan visserligen inträffa hos alla patienter vid initiering av oral antikoagulationsbehandling, men personer med medfödd protein C‑brist har särskilt hög risk (se avsnitt Dosering).

Även om CEPROTIN har använts vid behandling av gravida kvinnor med protein C‑brist utan tecken på skadliga effekter, har säkerhet för användning vid graviditet inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar.

Behandlingsvinsten med CEPROTIN under graviditet måste därför vägas mot risken för mor och barn, och bör endast användas om starkt behov föreligger.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om infektion med parvovirus B19.

Ingen information finns om utsöndring av protein C i mjölk. Behandlingsvinsten med CEPROTIN under amning måste därför vägas mot risken för mor och barn, och bör endast användas om starkt behov före­ligger.

Behandlingsvinsten med CEPROTIN under amning måste därför vägas mot risken för mor och barn, och bör endast användas om starkt behov föreligger.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för information om infektion med parvovirus B19.

CEPROTIN har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Liksom för alla läkemedel som ges intravenöst kan allergiska överkänslighetsreaktioner uppkomma. Patienterna bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner som kan ge angioödem, brännande och stickande känsla vid injektionsstället, frossbrytningar, rodnad, utslag, pruritus, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, öronsus, kräkning och andningssvårigheter. Patienterna bör informeras om att omedelbart kontakta sin läkare om dessa symptom uppkommer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lista över biverkningar i tabellform

I kliniska studier med CEPROTIN rapporterades totalt 3 icke‑allvarliga biverkningar (ADRs) hos 1 av 67 inkluderade patienter (utslag och pruritus (grupperade som överkänslighet) och yrsel). Totalt har CEPROTIN givits 6 375 gånger.

Frekvenserna har utvärderats enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Fördelningen av de relaterade biverkningarna (ADRs) är följande:

Klassificering av organsystem	Biverkningar	Föredragen term	Frekvenskategori genom infusioner
Immunsystemet	Överkänslighet	Utslag	Sällsynta
		Pruritus	Sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Yrsel	Sällsynta

Erfarenheter efter att produkten satts på marknaden

Följande biverkningar har rapporterats efter att produkten satts på marknaden, men det finns ingen känd frekvens för dessa biverkningar:

Psykiska störningar: rastlöshet

Hud och subkutan vävnad: hyperhidros

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: reaktion vid injektionsstället

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga symptom på överdosering av CEPROTIN har rapporterats.

Verkningsmekanism

Protein C är ett vitamin K‑beroende antikoagulant glykoprotein som syntetiseras i levern. Det omvandlas av trombin/trombomodulinkomplex på endotelets yta till APC. APC är ett serinproteas med potent antikoagulerande effekt, särskilt i närvaro av sin cofaktor protein S. APC utövar effekt genom inaktivering av de aktiva formerna av faktor V och VIII, vilket leder till en minskning av trombinbildningen. APC har också visats ha profibrinolytiska effekter.

Intravenös administrering av CEPROTIN ger en omedelbar men tillfällig ökning av protein C‑nivåer i plasma. Substitution av protein C hos patienter med protein C‑brist motverkar, eller – om det ges profylaktiskt – förebygger trombotiska komplikationer.

Klinisk effekt

En prospektiv, öppen, icke-randomiserad, 3-delad klinisk multicenterstudie i fas 2/3 med personer med allvarlig, medfödd protein C‑brist har genomförts för att utvärdera effekt och säkerhet hos protein C-koncentrat (den pivotala studien 400101). Studien inkluderade 18 personer (medianålder 5,8 år, spann 0-26 år) med allvarlig, medfödd protein C‑brist, definierat som en protein C-aktivitet <20 %. I gruppen som fick profylaktisk långtidsbehandling var medianåldern 2,8 år (spann 0-22 år). 11 personer behandlades med CEPROTIN för totalt 24 fall av purpura fulminans, hudnekros inducerad av vitamin K-antagonister och andra vaskulära tromboemboliska händelser. Sju fall av korttidsbehandling före kirurgiskt ingrepp eller insättning av antikoagulantiabehandling och åtta fall av långtidsterapi analyserades. Resultaten av studien visar att CEPROTIN är effektivt för behandling av akuta trombotiska händelser och stöder användning av CEPROTIN för både profylaktisk korttids- och långtidsbehandling mot trombos.

Annan erfarenhet av CEPROTIN täcker fallrapporter och en klinisk studie på totalt 69 pediatriska patienter med förvärvad protein C‑brist. Studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad doseringsstudie med indikationen förvärvad protein C‑brist på grund av meningokockinducerad sepsis (IMAG 112). Rapporterna antyder att CEPROTIN tolereras väl hos barn och spädbarn.

Doseringen för ovan nämnda studier, vilka täcker 87 patienter, indikerar att doseringsriktlinjerna för vuxna också gäller för den neonatala och pediatriska patientpopulationen.

Hos 21 asymtomatiska patienter med homozygot eller dubbel heterozygot protein C‑brist undersöktes farmakokinetiska data. Protein C‑aktiviteten i plasma mättes med kromogen metod. Den individuella halveringstiden varierade från 4,4 till 15,8 timmar bestämd med en modell‑beroende analys och från 4,9 till 14,7 timmar bestämd med modell‑oberoende analys. Individuellt utbyte varierade från 0,50 till 1,76 [(IE/dl)/(IE/kg)]. Patienterna skilde sig avsevärt i fråga om ålder, kroppsvikt och plasmavolym.

Hos patienter med akut trombotisk sjukdom kan ökningen av såväl protein C‑nivåer i plasma som halveringstid vara avsevärt reducerad.

Den aktiva substansen i CEPROTIN består av endogent protein C i human plasma. Därför anses inte experimentella studier avseende tumörframkallande eller mutagena effekter – särskilt hos heterologa arter – nödvändiga.

Endostoxicitetstestning visade att doser flera gånger högre än rekommenderad dosering för människa per kilogram kroppsvikt (10‑dubbelt) inte gav toxiska effekter hos gnagare.

CEPROTIN har visats icke‑mutagent vid utfört Ames test.

Upprepad dostoxicitetstestning har inte utförts, eftersom denna enligt tidigare erfarenheter med koagulationsläkemedel har visats ha begränsat värde. Immunreaktion med antikroppsbildning mot det humana proteinet förväntas hos försöksdjuren.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Protein C från human plasma renat av monoklonala antikroppar från mus. CEPROTIN 500 IE* är ett pulver innehållande nominellt 500 IE humant protein C per injektionsflaska. Efter upplösning i 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor innehåller produkten cirka 100 IE/ml humant protein C.

Styrkan (IE) bestäms med en kromogen substratmetod mot Världshälsoorganisationens (WHO) internationella standard.

* En internationell enhet (IE) protein C motsvarar den amidolytiskt uppmätta aktiviteten av protein C i 1 ml normal plasma.

Hjälpämnen med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller 22,5 mg natrium per injektionsflaska.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Humant albumin

Trinatriumcitratdihydrat

Natriumklorid

Spädningsvätska

Sterilt vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Den färdigberedda lösningen bör användas omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C‑8°C).

Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Lös upp frystorkat CEPROTIN pulver till injektionsvätska, lösning i medföljande spädningsvätska (sterilt vatten för injektionsvätskor) med användning av den sterila överföringskanylen. Rotera injektionsflaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Efter beredning är lösningen färglös till svagt gulaktig och klar till något ogenomskinlig och i huvudsak utan synliga partiklar.

Lösningen dras upp genom den sterila filterkanylen i en steril engångsspruta. En separat oanvänd filterkanyl måste användas för varje injektionsflaska med upplöst CEPROTIN. Lösningen ska kasseras om partiklar kan observeras.

Den färdigberedda lösningen ska ges omedelbart som intravenös injektion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Humant protein C, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Frystorkat vitt eller gulvitt pulver eller sprött fast ämne. Efter beredning har lösningen ett pH mellan 6,7 och 7,3 och en osmolalitet som inte understiger 240 mosmol/kg.