Epilepsi

Som tilläggsbehandling vid partiella epileptiska anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna och barn från 6 år.

Som monoterapi vid behandling av partiella anfall med och utan sekundär generalisering hos vuxna och ungdomar från 12 år.

Behandling av perifer neuropatisk smärta

Behandling av smärtsam diabetesneuropati och postherpetisk neuralgi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

För alla indikationer beskrivs ett titreringsschema för initiering av behandling i tabell 1, som rekommenderas för vuxna och ungdomar från 12 år. Doseringsanvisningar för barn under 12 år finns under en separat underrubrik.

Tabell 1
Doseringsschema – Inledande titrering
Dag 1	Dag 2	Dag 3
300 mg en gång dagligen	300 mg två gånger dagligen	300 mg tre gånger dagligen

Utsättande av gabapentin

I enlighet med nuvarande klinisk praxis rekommenderas om gabapentin måste sättas ut att detta sker gradvis under minst en vecka, oberoende av indikation.

Epilepsi

Epilepsi kräver i allmänhet långtidsbehandling. Dosen bestäms av den behandlande läkaren med hänsyn till den enskilda individens tolerans och effekt.

Vuxna och ungdomar

Den effektiva dosen av gabapentin är 900–3600 mg per dag. Vid behandlingsstart kan dosen titreras upp enligt Tabell 1 eller kan 300 mg ges tre gånger om dagen på dag 1. Därefter, med hänsyn till individuell patientrespons och tolerans, kan dosen ökas i steg om 300 mg/dag varannan till var tredje dag upp till en dos på högst 3600 mg/dag. Långsammare titrering av gabapentindosen kan vara lämplig för enskilda patienter. Den minsta tiden för att uppnå en dos på 1800 mg/dag är en vecka, för att uppnå 2400 mg/dag är totalt två veckor och för att uppnå 3600 mg/dag är totalt 3 veckor. Doser upp till 4800 mg/dag har tolererats väl i långtidsöppna kliniska studier. Den totala dagliga dosen ska delas upp i tre dostillfällen, och det längsta tidsintervallet mellan doserna bör inte överstiga 12 timmar för att förhindra genombrottskramp.

Barn från 6 år

Startdosen bör vara från 10 till 15 mg/kg/dag och den effektiva dosen uppnås genom upptitrering under cirka tre dagar. Den effektiva dosen av gabapentin till barn från 6 år är 25 till 35 mg/kg/dag. Doser upp till 50 mg/kg/dag har tolererats väl i en klinisk långtidsstudie. Den totala dagliga dosen ska delas upp i tre dostillfällen, det maximala tidsintervallet mellan doserna bör inte överstiga 12 timmar.

Det är inte nödvändigt att följe plasmanivåerna av gabapentin för att fastställa optimal dos. Gabapentin kan användas i kombination med andra antiepileptiska läkemedel utan oro för förändringar av plasmakoncentrationerna av gabapentin eller serumkoncentrationer av andra antiepileptika.

Perifer neuropatisk smärta

Vuxna

Behandlingen kan initieras genom att titrera dosen enligt beskrivningen i tabell 1. Alternativt kan startdosen vara 900 mg/dag givet i tre lika stora, uppdelade doser. Därefter, baserat på individuell patientrespons och tolerans, kan dosen ökas ytterligare med 300 mg per dag varannan till var tredje dag upp till en maximal dos på 3600 mg per dag. Långsammare titrering av gabapentin kan vara lämplig för enskilda patienter. Den minsta tiden för att uppnå en dos på 1800 mg/dag är en vecka, för att uppnå 2400 mg/dag är totalt två veckor och för att uppnå 3600 mg/dag är totalt 3 veckor.

Vid behandling av perifer neuropatisk smärta, såsom smärtsam diabetiskneuropati och postherpetisk neuralgi, har säkerheten och effekten av gabapentin inte undersökts i kliniska studier på mer än 5 månader. Om en patient behöver en längre dosering än 5 månader för behandling av perifer neuropatisk smärta, bör den behandlande läkaren bedöma patientens kliniska status och fastställa behovet av ytterligare behandling.

Instruktioner för alla indikationsområden

Hos patienter med dåligt allmäntillstånd, dvs låg kroppsvikt, efter organtransplantation etc., bör dosen titreras långsammare, antingen genom att använda mindre dosstyrkor eller längre intervall mellan dosökningarna.

Äldre (över 65 år)

Äldre patienter kan behöva dosjustering på grund av försämrad njurfunktion med åldern (se Tabell 2). Somnolens, perifert ödem och asteni kan vara vanligare hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering rekommenderas till patienter med nedsatt njurfunktion enligt Tabell 2 och/eller de som genomgår hemodialys. Gabapentin 100 mg kapslar kan användas för att följa doseringsrekommendationer för patienter med njurinsufficiens.

Tabell 2
Dosering av Gabapentin till vuxna baserat på njurfunktion
Kreatininclearance (ml/min)	Dygnsdos1 (mg)
>80	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	1502-600
<153	1502-300

¹ Dygnsdosen fördelas på 3 dostillfällen. Reducerade doser är för patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 79 ml/min).

² Den dagliga dosen på 150 mg ska administreras som 300 mg varannan dag.

³ För patienter med kreatininclearance <15 ml/min, ska den dagliga dosen minskas i forhållande till kreatininclearance (t.ex. patienter med kreatininclearance 7,5 ml/min erhålla halva dagliga dosen jämfört med patienter som har kreatininclearance 15 ml/min).

Patienter som genemgår hemodialys

Initialt ges 300-400 mg och därefter en underhållsdos på 200-300 mg gabapentin efter varje 4 timmars hemodialysbehandling. Under dialysfria dagar ska ingen behandling med gabapentin förekomma.

För patienter med nedsatt njurfunktion som genomgår hemodialys ska underhållsdosen av gabapentin baseras på doseringsrekommendationerna i Tabell 2. Utöver underhållsdosen rekommenderas en ytterligare dos på 200 till 300 mg efter varje 4-timmars hemodialysbehandling.

Administreringssätt

Delarit kan intas oberoende av föda och ska sväljas hela tillsammans med tillräckligt med vätska. Kapslarna ska ej tuggas.

Allvarliga kutana biverkningar (SCAR)

Allvarliga kutana biverkningar (SCAR), inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsutlöst utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med gabapentinbehandling. Vid tidpunkten för förskrivning ska patienterna informeras om tecknen och symtomen, och övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på sådana reaktioner uppträder ska gabapentin sättas ut omedelbart och en alternativ behandling övervägas (efter behov).

Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion såsom SJS, TEN eller DRESS vid användning av gabapentin får behandling med gabapentin aldrig återupptas hos denna patient.

Anafylaktisk reaktion

Gabapentin kan orsaka anafylaktisk reaktion. I rapporterade fall har tecken och symtom bland annat varit andningssvårigheter, svullnad av läppar, hals och tunga samt hypotension vilket har krävt akutbehandling. Patienterna ska instrueras om att avbryta behandlingen med gabapentin och söka vård omedelbart om de skulle uppleva tecken eller symtom på anafylaktisk reaktion (se avsnitt Biverkningar).

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd.

Fall av suicidtankar och självmordsbeteende har iakttagits hos patienter

som behandlats med gabapentin efter marknadsintroduktion (se avsnitt Biverkningar).

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår. Utsättande av behandling med gabapentin ska övervägas vid tecken på suicidtankar och självmordsbeteende.

Akut pankreatit

Om en patient utvecklar akut pankreatit under behandling med gabapentin, ska utsättning av gabapentin övervägas (se avsnitt Biverkningar).

Krampanfall

Även om inget tyder på en rebound-anfall med gabapentin, kan abrupt utsättande av antiepileptika hos patienter med epilepsi framkalla status epilepticus (se avsnitt Dosering).

Som med andra antiepileptika kan vissa patienter uppleva en ökad anfallsfrekvens eller uppkomsten av nya typer av anfall med gabapentin.

Liksom med andra antiepileptika lyckas sällan försök med att avsluta samtidig, annan otillräcklig antiepileptikabehandling för att erhålla gabapentin monoterapi. Delarit anses inte vara effektivt för behandling av absensepilepsi och kan hos vissa patienter förvärra sådana anfall. Därför bör gabapentin användas med försiktighet hos patienter med blandade anfallsformer som inkluderar absenser.

Samtidig användning med opioider och andra CNS-depressiva läkemedel

Patienter som behöver samtidig behandling med CNS-depressiva läkemedel (CNS - centrala nervsystemet), inklusive opioider, ska noggrant observeras för tecken på depression av det centrala nervsystemet (CNS), såsom somnolens, sedering och andningsdepression. Gabapentinkoncentrationen kan öka hos patienter som behöver samtidig behandling med morfin. Gabapentindosen eller samtidig behandling med CNS-depressiva läkemedel, inklusive opioider, ska minskas i enlighet därefter (se avsnitt Interaktioner).Försiktighet tillråds vid förskrivning av gabapentin samtidigt med opioider på grund av risken för CNS-depression. I en populationsbaserad, observationell, kapslad fall-kontrollstudie av opioidanvändare, var samtidig förskrivning av opioider och gabapentin associerad med en ökad risk för opioidrelaterad död jämfört med enbart opioidförskrivning (justerad oddskvot [aOR], 1,49 [95 % KI, 1,18 till 1,88, p<0,001]).

Andningsdepression

Gabapentin har associerats med svår andningsdepression. Patienter med nedsatt andningsfunktion, respiratorisk eller neurologisk sjukdom, nedsatt njurfunktion, samtidig användning av CNS-depressiva medel och äldre kan löpa högre risk att få denna allvarliga biverkning. Dosjusteringar kan vara nödvändiga hos dessa patienter.

Äldre (över 65 år)

Gabapentin har inte studerats systematiskt hos patienter äldre än 65 år. I en dubbelblind studie på patienter med neuropatisk smärta förekom somnolens, perifert ödem och asteni i en något högre frekvens hos patienter i åldern 65 år eller äldre än hos yngre patienter. Bortsett från dessa fynd indikerar inte kliniska undersökningar i denna åldersgrupp en biverkningsprofil som skiljer sig från den som observerats hos yngre patienter.

Yrsel, somnolens, medvetslöshet, förvirring och mental funktionsnedsättning

Gabapentinbehandling har associerats med yrsel och somnolens, vilket kan öka förekomsten av oavsiktlig skada (fall) hos den äldre befolkningen. Det har också förekommit rapporter om medvetslöshet, förvirring och mental funktionsnedsättning efter marknadsföringen. Patienter bör därför rådas att iaktta försiktighet tills de är bekanta med läkemedlets potentiella effekter.

Pediatrisk population

Effekterna av långtidsbehandling (mer än 36 veckor) med gabapentin på inlärning, intelligens och utveckling hos barn och ungdomar har inte studerats tillräckligt. Nyttan med långvarig behandling måste därför vägas mot de potentiella riskerna med sådan behandling.

Felaktig användning, risk för missbruk och beroende

Gabapentin kan orsaka läkemedelsberoende, vilket kan förekomma vid terapeutiska doser. Fall av missbruk och felaktig användning har rapporterats. Patienter med tidigare missbruksproblem kan löpa högre risk för felaktig användning, missbruk och beroende av gabapentin, och gabapentin bör därför användas med försiktighet till sådana patienter. Innan gabapentin förskrivs ska patientens risk för felaktig användning, missbruk och beroende utvärderas noga.

Patienter som behandlas med gabapentin ska övervakas för symtom på felaktig användning, missbruk eller beroende av gabapentin, t.ex. utveckling av tolerans, dosökningar och läkemedelsuppsökande beteende.

Utsättningssymtom

Efter utsättning av gabapentin vid korttids- och långtidsbehandling har utsättningssymtom observerats. Utsättningssymtom kan uppstå kort efter utsättningen, vanligtvis inom 48 timmar. De vanligaste rapporterade symtomen är ångest, sömnsvårigheter, illamående, smärta, svettningar, tremor, huvudvärk, depression, onormal känsla, yrsel och sjukdomskänsla. Förekomsten av utsättningssymtom efter avslutad gabapentinbehandling kan tyda på läkemedelsberoende (se avsnitt Biverkningar). Patienten ska informeras om detta vid behandlingens början. Om gabapentin ska sättas ut rekommenderas att det görs gradvis under minst 1 vecka, oberoende av indikation (se avsnitt Dosering).

Laboratorietester

Falskt positiva resultat kan erhållas vid den semikvantitativa bestämningen av totalt urinprotein genom mätstickstester. Det rekommenderas därför att verifiera ett sådant positivt testresultat med mätstickan med metoder baserade på en annan analytisk princip såsom Biuret-metoden, turbidimetri eller färgbindande metoder, eller att använda dessa alternativa metoder från början.

Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Det finns spontana och litteraturbaserade fallrapporter om andningsdepression, sedering och död i samband med gabapentin vid samtidig administrering med CNS-depressiva läkemedel, inklusive opioid. I några av dessa rapporter ansåg författarna att kombinationen av gabapentin och opioider vara ett uttalat problem hos sköra patienter hos äldre patienter, hos patienter med allvarlig underliggande luftvägssjukdom, hos patienter med polyfarmaci och hos patienter med missbruk.

I en studie som involverade friska frivilliga (N=12), ökade genomsnittligt AUC för gabapentin med 44 %, när en 60 mg morfinkapsel med kontrollerad frisättning administrerades 2 timmar före en 600 mg gabapentinkapsel, jämfört med gabapentin administrerat utan morfin. Därför ska patienter som behöver samtidig behandling med opioider observeras noggrant för tecken på CNS-depression, såsom somnolens, sedering och andningsdepression och dosen av gabapentin eller opioid ska reduceras på lämpligt sätt.

Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan gabapentin och fenytoin, valproinsyra, karbamazepin eller fenobarbital.

Steady-state farmakokinetiken för gabapentin är likartad för friska försökspersoner och patienter med epilepsi som får dessa antiepileptiska läkemedel.

Gabapentin har ingen inverkan på preventivmedel baserade på noretisteron- och/eller etinylestradiol. I kombination med andra antiepileptiska läkemedel som är kända för att minska den preventiva effekten, måste misslyckande med preventivmedel beaktas.

Samtidigt intag av gabapentin och antacida minskar biotillgängligheten av gabapentin med upp till 24 %. Därför rekommenderas administrering av gabapentin ske tidigast 2 timmar efter intag av antacida.

Den renala utsöndringen av gabapentin påverkas inte av probenecid. En något minskad renal utsöndring av gabapentin har observerats vid samtidig administrering av cimetidin, men detta har sannolikt inte någon klinisk betydelse.

Graviditet

Risker relaterade till epilepsi och antiepileptika (AED) i allmänhet

Specialistråd bör ges till kvinnor i fertil ålder och särskilt till kvinnor som planerar att bli gravida och kvinnor som är gravida angående den potentiella risken orsakad av både anfall och antiepileptisk behandling för ett foster. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi ska inte antiepileptisk behandling avbrytas plötsligt, eftersom detta kan resultera i genombrottsanfall och leda till allvarliga konsekvenser för både

mamman och barnet. Monoterapi bör ges i så stor utsträckning som möjligt eftersom behandling med flera AED kan vara associerad med en högre risk för kongenitala missbildningar än monoterapi, beroende på vilka antiepileptika som används.

Risker relaterade till gabapentin

Gabapentin passerar placentan hos människa.

Data från en nordisk observationsstudie av mer än 1700 graviditeter exponerade för gabapentin under första trimestern visade inte på högre risk för allvarliga kongenitala missbildningar bland de barn som exponerades för gabapentin jämfört med barnen som inte exponerades och jämfört med de barn som exponerades för pregabalin, lamotrigin och pregabalin eller lamotrigin. På samma sätt har ingen ökad risk för neuroutvecklingsstörningar observerats hos barn som exponerats för gabapentin under graviditeten.

Det fanns begränsade bevis för en högre risk för låg födelsevikt och för tidig födsel men inte för dödfödsel, små i förhållande till graviditetsåldern, låg Apgar-poäng efter 5 minuter och mikrocefali hos nyfödda vars mödrar exponerats för gabapentin.

Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Gabapentin kan användas under graviditetens första trimester om det anses medicinsk nödvändigt.

Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda som har exponerats för gabapentin in utero. Exponering för både gabapentin och opioider under graviditeten kan öka risken för neonatalt abstinenssyndrom. Nyfödda ska övervakas noggrant.

Gabapentin passerar över i modersmjölk. Effekten på det ammade barnet är okänd och påverkan kan inte uteslutas. Därför bör gabapentin inte användas under amning. Läkemedlets betydelse för modern bör beaktas vid beslut om det är amningen eller behandlingen som ska avbrytas.

Djurstudier gav inga indikationer på teratogena effekter av gabapentin, dock observerades embryotoxiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter. Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Gabapentin kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Effekten på det centrala nervsystemet kan medföra somnolens, dåsighet, yrsel och andra närbesläktade symtom. Gabapentin kan därför vara potentiellt farligt för patienter som kör bil eller handhar maskiner. Detta bör särskilt beaktas vid insättning av gabapentin eller ökning av dosen.

De biverkningar som observerats under kliniska studier utförda vid epilepsi (tilläggsbehandling och monoterapi) och neuropatisk smärta framgår av nedanstående lista som är indelad i klass och frekvensgrupp (mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Om en biverkning har haft olika frekvenser i kliniska studier tilldelades den högsta rapporterade frekvensen.

Ytterligare reaktioner som rapporterats från erfarenheter efter marknadsföringen är inkluderade som frekvens Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) i kursiv stil i listan nedan.

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga: virusinfektioner

Vanliga: lunginflamaation, luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, infektion, otitis media

Blodet och lymfsystemet

Vanliga: leukopeni

Ingen känd frekvens: trombocytopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga: allergiska reaktioner (t.ex. urtikaria)

Ingen känd frekvens: överkänslighetsyndrom (en systemisk reaktion med varierande uttryck som kan inkludera feber, utslag, hepatit, lymfadenopati, eosinofili och ibland andra tecken och symtom), anafylaktisk reaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Metabolism och nutrition

Vanliga: anorexi, ökad aptit

Mindre vanliga: hyperglykemi (ses oftast hos patienter med diabetes)

Sällsynta: hypoglykemi (ses oftast hos patienter med diabetes)

Ingen känd frekvens: hyponatremi

Psykiska störningar

Vanliga: fientlighet, nervositet, förvirring, och emotionell labilitet, depression, oro, onormala tanker

Mindre vanliga: agitation

Ingen känd frekvens: suicidtankar, hallucinationer, läkemedelsberoende

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: somnolens, yrsel, ataxi

Vanliga: kramper, hyperkinesi, nystagmus, tremor, insomnia, huvudvärk, amnesi, förnimmelser som t.ex. parestesi, hypestesi, dysartri, onormal koordinationsförmåga, ökade/minskade eller frånvaro av reflexer

Mindre vanliga: hypokinesi, psykisk störning

Sällsynta: medvetandeförlust

Ingen känd frekvens: andra rörelserubbningar (t.ex. koreoatetos, dyskinesi, dystoni)

Ögon

Vanliga: synstörningar som amblyopi, diplopi

Öron och balansorgan

Vanliga: vertigo

Ingen känd frekvens: tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga: hjärtklappning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: rinit, faryngit, hosta, dyspné, bronkit

Sällsynta: andningsdepression

Magtarmkanalen

Vanliga: kräkningar, illamående, diarré, mun- eller halstorrhet, dyspepsi, förstoppning, buksmärta, dental anomali, gingivit, flatulens

Mindre vanliga: dysfagi

Ingen känd frekvens: pankreatit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: hepatit, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: ansiktsödem, purpura oftast beskrivet som blåmärken efter fysiskt traume, utslag, pruritus, akne

Ingen känd frekvens: Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys,angioödem, erytema multiforme, alopeci, läkemedelsutlöst utslag med eosinofili och systemiska symtom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: artralgi, myalgi, ryggsmärta, ryckningar

Ingen känd frekvens: rabdomyolys, myoklonus

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens: akut njursvikt, inkontinens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga: impotens

Ingen känd frekvens: brösthypertrofi, gynekomasti, sexuell dysfunktion (inklusive förändrad libido, ejakulationsrubbingar och anorgasmi)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: utmattning, feber

Vanliga: perifert ödem, gångrubbning, asteni, smärta, sjukdomskänsla, influensasymtom

Mindre vanliga: generaliserat ödem

Ingen känd frekvens: utsättningsreaktioner* , bröstsmärta. Plötsliga, oförklarliga dödsfall har rapporterats, där eventuellt orsakssamband med gabapentinbehandling inte har fastställts

Undersökningar

Vanliga: minskat antal vita blodkroppar, viktuppgång

Mindre vanliga: förhöjda leverfunktionstester SGOT (ASAT), SGPT (ALAT) och bilirubin

Ingen känd frekvens: forhöjt blodkreatinfosfokinas

Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga: olycksfall, skrubbsår, frakturer

Mindre vanliga: fallolyckor

*Efter utsättning av gabapentin vid korttids- eller långtidsbehandling har utsättningssymtom observerats. Utsättningssymtom kan uppstå kort efter utsättningen, vanligtvis inom 48 timmar. De vanligaste rapporterade symtomen är ångest, sömnsvårigheter, illamående, smärta, svettningar, tremor, huvudvärk, depression, onormal känsla, yrsel och sjukdomskänsla. (se avsnitt Varningar och försiktighet). Förekomsten av utsättningssymtom efter avslutad gabapentinbehandling kan tyda på läkemedelsberoende . Patienten bör informeras om detta vid behandlingens början. Om gabapentin ska sättas ut rekommenderas att det görs gradvis under minst 1 vecka, oberoende av indikation (se avsnitt Dosering).

Under behandling med gabapentin rapporterades fall av akut pankreatit. Orsakssambandet med gabapentin är oklar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter i hemodialys på grund av terminal njursvikt har myopati med förhöjda kreatinkinasnivåer rapporterats.

Luftvägsinfektioner, otitis media, kramper och bronkit rapporterades endast i kliniska studier på barn. I kliniska studier på barn år rapporterades dessutom aggressivt beteende och hyperkinesi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se datljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid överdos upp till 49 g per dag observerades ingen akut, livshotande toxicitet. Symtom vid överdosering är yrsel, ataxi, diplopi, sluddrigt tal, dysartri, somnolens, letargi, apati och lätt diarré. Alla patienter återhämtade sig helt efter symmtomatisk behandling. Minskad absorption av gabapentin vid högre doser kan begränsa läkemedelsabsorptionen vid tidpunkten för överdosering och därmed minimera toxiciteten till följd av överdosering.

Överdoser av gabapentin, i synnerhet i kombination med andra CNS-dämpande läkemedel, kan leda till koma.

Gabapentin kan elimineras med hemodialys men tidigare erfarenhet visar att det vanligen inte är nödvändigt. Hos patienter med försämrad njurfunktion kan hemodialys dock vara indicerad.

En oral dödlig dos av gabapentin identifierades inte hos möss och råttor som fick doser så höga som 8000 mg/kg. Tecken på akut toxicitet hos djur inkluderade ataxi, ansträngd andning, ptos, hypoaktivitet eller upphetsning.

Verkningsmekanism

Gabapentin passerar snabbt över till hjärnan och förhindrar anfall i ett antal djurmodeller för epilepsi. Gabapentin har inte affinitet för vare sig GABAA- eller GABAB-receptorer och påverkar inte metabolismen av GABA. Det binder inte till andra neurotransmittorreceptorer i hjärnan och interagerar inte med natriumkanaler. Gabapentin binder med hög affinitet till subenheten α2δ (alfa-2-delta) hos spänningsstyrda kalciumkanaler och det föreslås att bindning till α2δ subenheten kan vara relateread till gabapentins antiepileptiska effekter hos djur. Bred panelscreening tyder inte på några andra läkemedelsmål än α2δ.

Evidens från flera prekliniska modeller visar att den farmakologiska aktiviteten av gabapentin kan medieras via bindning till α2δ genom en minskning av frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer i områden av det centrala nervsystemet. Sådan aktivitet kan ligga bakom gabapentins antiepileptiska effekt. Betydelsen av dessa olika funktioner hos gabapentin för den antiepileptiska effekten hos människan kvarstår att fastställa.

Gabapentin uppvisar också effekt i flera prekliniska djurmodeller för smärta. Specifik bindning av gabapentin till α2δ-subenheten föreslås resultera i flera olika aktiviteter som kan ligga bakom den analgetiska effekten i djurmodeller. Gabapentins analgetiska aktivitet kan förekomma i ryggmärgen liksom i högre hjärncentran genom interaktioner med nedåtstigande smärthämmande banor. Betydelsen av dessa prekliniska egenskaper för kliniska verkan hos människor är okänd.

Klinisk effekt och säkerhet

I en klinisk studie med tilläggsbehandling hos barn 3-12 år med partiella anfall visades en numerisk men inte statistiskt signifikant skillnad i 50 % responderfrekvens till fördel för gabapentin jämfört med placebo. Ytterligare post-hoc analyser av respondsfrekvensen per ålder visade ingen statistiskt signifikant effekt av ålder, antingen som kontinuerlig eller dikotom variabel (åldersgrupp 3-5 och 6-12 år).

Data från denna post-hoc-analys sammanfattas i tabellen nedan:

Respons (≥ 50 % Förbättring) baserat på Behandling och Ålder MITT* Population
Ålderskategori	Placebo	Gabapentin	P-värde
< 6 år	4/21 (19,0 %)	4/17 (23,5 %)	0,7362
6 till 12 år	17/99 (17,2 %)	20/96 (20,8 %)	0,5144

* Den modifierade intent-to-treat populationen var definierad som alla patienter vilka var randomiserade till studiemedicinering och som hade utvärderingsbara dagböcker för anfall under 28 dagar både vid baseline och dubbel-blinda fasen.

Absorption

Plasmakoncentrationen av gabapentin är proportionell mot dosen för doser mellan 300 mg och 400 mg, administrerade var 8:e timme. Absorptionen av gabapentin är mättnadsbar och icke-linjär i förhållande till dosen. Biotillgängligheten för gabapentin avtar vid högre doser. Den är cirka 60 % vid 300 mg. Mat visar ingen kliniskt signifikant påverkan på gabepentins farmakokinetik.

Gabapentins farmakokinetik påverkas inte av upprepad administrering. Även om plasmakoncentrationerna av gabapentin vanligen låg mellan 2 μg/ml och 20 μg/ml i kliniska studier, var sådana koncentrationer inte prediktiva för säkerhet eller effekt. Farmakokinetiska parametrar anges i tabell 3.

Tabell 3

Översikt över gabapentins genomsnittliga farmakokinetikparametrar (%CV) vid steady-state 8 timmar efter administrering

Farmakokinetisk parameter	300 mg (N = 7)		400 mg (N = 14)		800 mg (N=14)
	Medelvärde	%CV	Medelvärde	%CV	Medelvärde	%CV
Cmax (μg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (timmar)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (timmar)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) μg•timme/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	NA	NA	47,2	(25)	34,4	(37)
Cmax = Maximal plasmakoncentration vid steady-state tmax = Tid för Cmax T1/2 = Eliminationshalveringstid AUC (0-8) = Ytan under plasmakoncentration/tid-kurvan vid steady-state från 0-8 timmar efter administration. Ae% = Andel av dosen som utsöndras oförändrat i urin från 0-8 timmar efter administreringen NA = Ej tillgängligt (Not Available)

Distribution

Gabapentin binds inte till plasmaproteiner och har en distributionsvolym på 57,7 liter. Hos epilepsipatienter är koncentrationen av gabapentin i centrala nervsystemet cirka 20 % av motsvarande lägsta plasmakoncentration vid steady-state. Gabapentin återfinns i bröstmjölken hos ammande kvinnor.

Metabolism

Gabapentin metaboliseras inte hos människa. Gabapentin inducerar inte leverenzymer (”mixed function oxidases”) som är ansvariga för läkemedelsmetabolism.

Elimination

Gabapentin elimineras från plasma med linjär farmakokinetik. Halveringstiden är 5-7 timmar och är oberoende av dosen.

På grund av åldersrelaterade förändringar i njurfunktionen ses minskad plasmaclearance och förlängd halveringstid av gabapentin hos äldre. Hos patienter med nedsatt njurfunktion är den renala utsöndringshastigheten direkt proportionell mot kreatininclearance. Gabapentin avlägsnas från plasma genom hemodialys (se avsnitt Dosering).

Gabapentins farmakokinetik hos barn bestämdes hos 50 friska försökspersoner mellan 1 månad och 12 år. I allmänhet är plasmakoncentrationerna av gabapentin hos barn över 5 år liknande de hos vuxna när de doseras på mg/kg-basis.

I en farmakokinetisk studie på 24 friska pediatriska försökspersoner i åldern 1 månad till 48 månader, observerades en ungefärlig 30 % lägre exponering (AUC), lägre C_max och högre clearance i förhållande till kroppsvikt, jämfört med tillgängliga rapporterade data från barn äldre än 5 år.

Linjäritet/icke-linjäritet

Gabapentins biotillgänglighet (fraktion av absorberad dos) minskar med ökande dos, vilket indikerar icke-linjäritet mot farmakokinetiska parametrar som inkluderar biotillgänglighetsparametern (F) t.ex. Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminationsfarmakokinetik (farmakokinetiska parametrar som inte inkluderar F som t.ex. CLr och T1/2) beskrivs bäst genom linjär farmakokinetik. Plasmakoncentrationerna av gabapentin vid steady-state kan förutsägas av data från engångsdosering.

Karcinogenicitet

Möss erhöll upp till 2000 mg/kg kroppsvikt/dag och råttor erhöll upp till 2000 mg/kg kroppsvikt/dag i 2 år. Hos hanråttor i högdosgruppen observerades en statistiskt signifikant ökning av incidensen av acinära pancreastumörer. Hos råttor som fick 2000 mg/kg kroppsvikt dagligen var den maximala plasmakoncentrationen för den aktiva substansen och AUC 10 gånger högre än plasmakoncentrationen hos människa efter en daglig dos på 3600 mg. Acinära pancreastumörer hos hanråttor medförde en obetydlig karcinogen risk. De påverkade inte överlevnadstiden och var ej invasiva eller metastaserade på omkringliggande vävnad. Inga skillnader gentemot kontrollgruppen kunde konstateras. Risken för människa är okänd.

Mutagenicitet

Gabapentin har ingen genotoxisk potential. Gabapentin är inte mutagent i Ames´ bakteriella testsystem eller i HGPRT-mutationstest i däggdjursceller med eller utan metabolisk aktivering. Gabapentin inducerade inte kromosomala strukturavvikelser i däggdjursceller in vitro eller in vivo och var negativt i mikrokärntest i benmärgen hos hamstrar.

Effekt på fertilitet

Inga ogynnsamma effekter på fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser upp till 2000 mg/kg (cirka fem gånger högre än den maximala dagliga dosen till människa på basis av mg/m2 kroppsyta).

Teratogenes

Gabapentin ökade inte förekomsten av missbildningar, jämfört med kontroller, hos avkomman till möss, råttor eller kanin vid doser upp till 50, 30 respektive 25 gånger högre doser än den dagliga dosen på 3600 mg till människa (4, 5 respektive 8 gånger den dagliga dosen till människa, baserat på mg/m2).

Gabapentin orsakar fördröjd benbildning i skallen, vertebra och i främre och bakre extremiteterna hos gnagare, vilket tydde på hämmad fostertillväxt. Dessa effekter uppkom när dräktiga möss fick perorala doser på 1000 eller 3000 mg/kg/dag under organogenesen och hos råttor som fick 2000 mg/kg före och under parning och genom hela dräktigheten. Dessa doser är cirka 1 till 5 gånger högre än dosen 3600 mg till människa, baserat på mg/m2.

Ingen påverkan har observerats hos dräktiga möss som fick 500 mg/kg/dag (cirka 1/2 av den dagliga dosen för människor baserat på mg/m2).

En ökad förekomst av hydrouretär och/eller hydronefros observerades hos råttor som fick 2000 mg/kg/dag i en fertilitets- och allmän reproduktionsstudie, 1500 mg/kg/dag i en teratologisk studie och 500, 1000 och 2000 mg/kg/dag i en perinatal och postnatal studie. Betydelsen av dessa fynd är okänd, men de har associerats med fördröjd utveckling. Dessa doser är också cirka 1 till 5 gånger den mänskliga dosen på 3600 mg till människa baserat på mg/m2.

I en teratologisk studie på kaniner sågs ökad förekomst av postimplantationsförlust hos dräktiga kaniner som gavs 60, 300 och 1500 mg/kg/dag under organogenesen. Dessa doser är cirka 1/4 till 8 gånger den dagliga humandosen på 3600 mg till människa baserat på mg/m2.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 100 mg, 300 mg eller 400 mg gabapentin.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat

Förteckning över hjälpämnen

Kapslar 100 mg: laktosmonohydrat, majsstärkelse, talk, gelatin, titandioxid (E171).

Kapslar 300 mg: laktosmonohydrat, majsstärkelse, talk, gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172).

Kapslar 400 mg: laktosmonohydrat, majsstärkelse, talk, gelatin, titandioxid (E171), gul och röd järnoxid (E172).

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Delarit 100 mg: vita och omärkta kapslar.

Delarit 300 mg: gula och omärkta kapslar.

Delarit 400 mg: orange och omärkta kapslar.