MabThera är indicerat för vuxna i kombination med kemoterapi vid tidigare obehandlad och recidiverad/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Endast begränsade data finns tillgängliga avseende effekt och säkerhet för patienter som tidigare behandlats med monoklonala antikroppar inklusive MabThera, eller för patienter refraktära till tidigare behandling med MabThera plus kemoterapi.

Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper för ytterligare information.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot murina proteiner, hyaluronidas eller mot något  annat hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Aktiva, svåra infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med svår immunsuppression.

MabThera ska administreras under noggrann övervakning av erfaren sjukvårdspersonal och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till fullständig återupplivningsutrustning (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Premedicinering bestående av ett antipyretikum och ett antihistaminläkemedel, t ex. paracetamol och difenhydramin, bör alltid administreras före varje administrering med MabThera.

Premedicinering med glukokortikoider bör övervägas om MabThera inte ges i kombination med glukokortikoidinnehållande kemoterapi.

Dosering

Den rekommenderade dosen av MabThera subkutan formulering som används för vuxna patienter är en subkutan injektion med en fast dos på 1600 mg oavsett patientens kroppsyta.

Innan behandling med MabThera subkutana injektioner inleds, måste alla patienter alltid först ha fått en fullständig dos av MabThera givet som intravenös infusion med MabThera intravenös formulering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om patienterna inte fick en fullständig dos av MabThera som intravenös infusion innan övergången till subkutan administrering, ska patienterna under de efterföljande behandlingscyklerna fortsätta med MabThera intravenös formulering till dess att en fullständig intravenös dos framgångsrikt har kunnat ges.
Byte till MabThera subkutan formulering kan därför endast ske inför den andra eller efterföljande behandlingscykler.

Det är viktigt att kontrollera produktens märkning för att säkerställa att korrekt formulering (intravenös eller subkutan formulering) och styrka ges till patienten såsom förskrivet.

MabThera subkutan formulering är inte avsett för intravenös administrering och ska enbart ges via subkutan injektion. Styrkan 1600 mg är enbart avsedd för subkutan injektion vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL).

Profylax med adekvat hydrering och administrering av medel som minskar urinsyraproduktionen bör påbörjas 48 timmar innan behandlingen påbörjas för KLL-patienter för att minska risken för tumörlyssyndrom. För KLL-patienter vars lymfocytnivåer är >25 x 10⁹/l rekommenderas att administrera prednison/prednisolon 100 mg intravenöst strax innan administrering med MabThera för att minska frekvensen och svårighetsgraden av akuta infusionsreaktioner och/eller cytokinfrisättningssyndrom.

Den rekommenderade dosen av MabThera i kombination med kemoterapi vid tidigare obehandlad KLL och vid återfall/refraktär sjukdom är: MabThera intravenös formulering 375 mg/m² kroppsyta administrerat dag 0 i den första behandlingscykeln följt av MabThera subkutan formulering injicerat med en fast dos på 1600 mg per cykel på dag 1 i varje efterföljande cykel (totalt 6 cykler). Kemoterapin bör ges efter MabThera-administreringen.

Dosjusteringar under behandling

Ingen dosjustering av MabThera rekommenderas. När MabThera ges i kombination med kemoterapi, bör standardiserade dosjusteringar för de kemoterapeutiska läkemedlen tillämpas (se avsnitt Biverkningar).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av MabThera hos barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre 

Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (> 65 år).

Administreringssätt

Subkutana injektioner
MabThera 1600 mg subkutan formulering ska endast ges som subkutan injektion, under ca 7 minuter. Den subkutana injektionsnålen får endast fästas på sprutan omedelbart före administrering för att undvika en potentiell tilltäppning av kanylen.

MabThera subkutan formulering ska injiceras subkutant i bukväggen men aldrig i områden där huden är röd, har blåmärken, är öm, hård eller i områden där det finns födelsemärken eller ärr.

Inga data finns tillgängliga på huruvida man kan utföra injektionen på andra ställen på kroppen, därför ska injektionerna begränsas till bukväggen.

Under behandlingsomgången med MabThera subkutan formulering, bör andra läkemedel för subkutan administrering helst ges på andra områden.

Om en injektion avbryts kan den om lämpligt återupptas på samma eller ett annat ställe.

Intravenös infusion

För information om doseringsanvisningar och administreringssätt för MabThera 100 mg och 500 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning, hänvisas till deras respektive produktresuméer (SPC).

Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedel ska produktnamnet och batchnumret (Sats/Lot) på det administrerade läkemedlet tydligt noteras.

Den information som lämnas i avsnitt Varningar och försiktighet avser användning av MabThera subkutan formulering på de godkända indikationerna dvs Behandling av non-Hodgkins lymfom (styrka 1400 mg) och Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (styrka 1600 mg). För information om de övriga indikationerna, hänvisas till produktresuméerna (SPC) för MabThera intravenös formulering.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Användning av MabThera kan associeras med en ökad risk för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Patienter måste övervakas med regelbundna intervaller för nya eller förrvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan tyda på PML. Om PML misstänks, måste fortsatt behandling avbrytas till dess att PML har uteslutits. Läkaren ska utvärdera patienten för att avgöra om symtomen visar på neurologisk nedsättning, och om så är fallet, om dessa symtom möjligen skulle kunna tyda på PML. Konsultation med en neurolog bör övervägas om det är kliniskt indicerat.

Om det finns några tvivel ska ytterligare utredning inklusive MRI företrädelsevis med kontrast, CSF-test för JC-virus DNA och upprepade neurologiska utredningar, övervägas.

Läkaren ska vara särskilt observant på symtom som tyder på PML som patienten kanske inte märker själv (t ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom). Patienter ska också få rådet att informera sin partner eller vårdgivare om sin behandling eftersom de kan upptäcka symtom som patienten inte själv är medveten om.

Om en patient utvecklar PML måste behandling med MabThera sättas ut permanent.

Efter återställande av immunsystemet hos immunförsvagde patienter med PML har stabilisering eller förbättring setts. Det är fortfarande okänt om tidig upptäckt av PML och avbruten MabThera-behandling kan leda till liknande stabilisering eller förbättring.

Infusions-/administrationsrelaterade reaktioner

MabThera associeras med infusions-/administrationsrelaterade reaktioner, vilka kan vara relaterade till frisättning av cytokiner och/eller andra kemiska mediatorer. Cytokinfrisättningssyndrom kan kliniskt sett vara svårskiljbara från akuta överkänslighetsreaktioner.

Dessa reaktioner som inkluderar cytokinfrisättningssyndrom, tumörlyssyndrom och anafylaktiska och överkänslighetsreaktioner, beskrivs nedan. De är inte specifikt relaterade till administreringssättet av MabThera och kan observeras med båda formuleringarna.

Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner med dödlig utgång har rapporterats efter marknadsintroduktionen av den intravenösa formuleringen av MabThera, vilka inträder från 30 minuter till 2 timmar efter start av den första intravenösa infusionen med MabThera. Dessa reaktioner kännetecknades av pulmonella händelser och i vissa fall ingick snabb tumörlys och tecken på tumörlyssyndrom i tillägg till feber, frossa, stelhet, hypotension, urtikaria, angioödem och andra symtom (se avsnitt Biverkningar ).

Allvarligt cytokinfrisättningssyndrom karakteriseras av svår dyspné ofta förenad med bronkospasm och hypoxi. Dessutom förekommer feber, frossa, stelhet, urtikaria och angioödem. Syndromet kan uppvisa tecken på tumörlyssyndrom såsom hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperfosfatemi, akut njurinsufficiens och laktatdehydrogenas (LDH)-stegring och kan vara associerat med akut andningsinsufficiens och död. Med den akuta respiratoriska svikten kan pulmonella lunginfiltrat eller ödem förekomma (fynd vid lungröntgen). Syndromet uppkommer vanligen inom en till två timmar efter att första infusionen påbörjats. Patienter med känd lunginsufficiens eller med tumörinfiltrat i lungorna kan löpa större risk och ska behandlas med stor försiktighet. Infusionen ska omedelbart avbrytas om patienten utvecklar symtom på svår cytokinfrisättning (se avsnitt Dosering) och ges optimal symtomatisk behandling. Då en initial förbättring av kliniska symtom kan följas av en försämring av tillståndet ska dessa patienter kontrolleras noga tills tecken på tumörlyssyndrom och lunginfiltrat försvunnit eller uteslutits. Det är ovanligt att upprepad behandling av patienter, vars reaktioner helt gått tillbaka, på nytt gett upphov till allvarligt cytokinfrisättningssyndrom.

Patienter med stor tumörbörda eller ett stort antal (≥ 25 x 10⁹/l) cirkulerande maligna celler, så som patienter med KLL vilka kan löpa större risk för utveckling av särskilt allvarligt cytokinfrisättningssyndrom, bör behandlas med yttersta försiktighet. Dessa patienter måste övervakas mycket noggrant under den första infusionen. För dessa patienter bör man överväga en reducerad infusionshastighet under den första infusionen eller en delad dosering under två dygn under den första cykeln och de efterföljande cyklerna om antalet lymfocyter fortfarande är >25 x 10⁹/l.

Anafylaktiska och andra överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter intravenös administrering av proteiner till patienter. Typiskt för dessa reaktioner är att de, i motsats till cytokinfrisättnings-syndromet, inträffar inom några minuter efter det att infusionen påbörjats. Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner, som t ex. epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider, ska finnas tillgängliga för akut insättande i händelse av en allergisk reaktion orsakad av MabThera. Kliniska tecken på anafylaxi kan likna de vid ett cytokinfrisättningssyndrom
(se ovan). Reaktioner som hänför sig till överkänslighet har rapporterats mindre frekvent än de som relateras till cytokinfrisättning.

I vissa fall rapporterades ytterligare reaktioner vilka var hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni.

Eftersom hypotension kan inträffa vid administrering av MabThera bör utsättning av antihypertensiva läkemedel övervägas 12 timmar innan MabThera ges.

Infusionsrelaterade biverkningar av alla typer har observerats hos 77 % av patienterna behandlade med intravenös fomulering av MabThera (inklusive cytokinfrisättningssyndrom med hypotension och bronkospasm hos 10 % av patienterna) se avsnitt Biverkningar. Dessa symtom är vanligtvis reversibla efter avbrytande av infusionen och följt av behandling med ett antipyretikum och ett antihistamin. I vissa fall kan behandling med syrgas, koksaltinfusion, bronkdilaterare och glukokortikoider behövas. För svåra reaktioner hänvisas till texten ovan om cytokinfrisättningssyndromet.

Administrationsrelaterade reaktioner har observerats hos upp till 50 % av patienterna som behandlats med MabThera subkutan formulering i kliniska studier. De reaktioner som uppträdde inom 24 timmar efter den subkutana injektionen bestod främst av rodnad, klåda, utslag och reaktioner på injektionsstället såsom smärta, svullnad och rodnad. Reaktionerna var i allmänhet milda eller måttliga (grad 1 eller 2) samt av övergående natur (se avsnitt Biverkningar).

Lokala hudreaktioner var mycket vanligt hos patienter som fick subkutant MabThera i kliniska studier. Symptomen inkluderade smärta, svullnad, induration, blödning, rodnad, klåda och utslag (se avsnitt Biverkningar ). Vissa lokala hudreaktioner inträffade mer än 24 timmar efter subkutan administrering med MabThera. Majoriteten av lokala hudreaktioner som sågs efter administrering av MabThera subkutan formulering var milda eller måttliga och försvann utan någon särskild behandling.

Innan behandling med MabThera subkutana injektioner inleds, måste alla patienter alltid först ha erhållit en fullständig dos av MabThera som intravenös infusion med MabThera intravenös formulering. Den största risken att drabbas av en administrationsrelaterad reaktion ses i allmänhet under första cykeln. Genom att inleda behandlingen med MabThera som intravenös infusion kan detta möjliggöra en bättre hantering av administrationsreaktionerna genom att bromsa eller stoppa den intravenösa infusionen.

Om patienterna inte fick en fullständig dos av MabThera som intravenös infusion innan övergången till subkutan administrering, ska patienterna under de efterföljande behandlingscyklerna fortsätta med MabThera intravenös formulering till dess att en fullständig intravenös dos framgångsrikt har kunnat ges. Byte till MabThera subkutan formulering kan därför endast ske inför den andra eller efterföljande behandlingscykler.

Liksom för den intravenösa formuleringen bör MabThera subkutan formulering administreras i en miljö där det finns omedelbar tillgång till fullständig återupplivningsutrustning och under noggrann övervakning av erfaren sjukvårdspersonal. Premedicinering bestående av ett analgetikum/ antipyretikum och ett antihistamin bör alltid administreras före varje dos av MabThera subkutan formulering. Premedicinering med glukokortikoider bör också övervägas.

Patienterna bör observeras under minst 15 minuter efter subkutan administrering av MabThera. En längre period kan vara lämplig hos patienter med en ökad risk för överkänslighetsreaktioner.

Patienter ska instrueras att omedelbart kontakta sin behandlande läkare om symptom som tyder på allvarlig överkänslighetsreaktion eller cytokinfrisättningssyndrom inträffar någon gång efter administrering av läkemedlet.

Hjärtat

Angina pectoris, hjärtarytmier såsom förmaksfladder och -flimmer, hjärtsvikt och/eller hjärtinfarkt har förekommit hos patienter behandlade med MabThera. Patienter med kardiell anamnes och/eller som behandlats med kardiotoxisk kemoterapi ska övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Även om MabThera i monoterapi inte är myelosuppressiv, ska försiktighet iakttas när behandling av patienter med neutrofiler < 1,5 x 10⁹/l och/eller trombocyter < 75 x 10⁹/l övervägs eftersom klinisk erfarenhet från denna patientgrupp är begränsad. MabThera intravenös formulering har använts hos 21 patienter som genomgick autolog benmärgstransplantation och hos andra riskgrupper med en förmodad reducerad benmärgsfunktion utan att inducera myelotoxicitet.

Komplett blodstatus, inklusive neutrofil- och trombocyträkning, bör kontrolleras regelbundet vid MabThera-behandling.

Infektioner

Allvarliga infektioner, inklusive de med dödlig utgång, kan inträffa vid behandling med MabThera (se avsnitt Biverkningar). MabThera ska inte administreras till patienter med en aktiv svår infektion (t ex. tuberkulos, sepsis och oppotunistiska infektioner, se avsnitt Kontraindikationer).

Läkare ska iaktta försiktighet vid övervägande av användning av MabThera på patienter med en anamnes av återkommande eller kroniska infektioner eller med bakomliggande tillstånd som ytterligare kan öka mottagligheten för allvarliga infektioner (se avsnitt Biverkningar).

Fall av hepatit B-reaktivering inklusive fulminant hepatit med dödlig utgång har rapporterats hos patienter som fått MabThera intrevenös formulering. Majoriteten av dessa patienter var även exponerade för cytostatika. Begränsad information från en studie hos patienter med återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi antyder att MabThera-behandling även kan försämra utfallet av primära hepatit-B infektioner. Screening för hepatit B-virus (HBV) ska utföras hos alla patienter innan behandling med MabThera inleds. Screening bör åtminstone omfatta HBsAg-status och antiHBc-status, vilka kan kompletteras med andra lämpliga markörer enligt lokala riktlinjer. Patienter med aktiv hepatit B-infektion bör inte behandlas med MabThera. Patienter med positiv hepatit B-serologi (antingen HBsAg eller antiHBc) ska konsultera experter på leversjukdomar innan behandling startas och ska övervakas samt omhändertas enligt lokala medicinska riktlinjer för att förhindra hepatit B-reaktivering.

Mycket sällsynta fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter marknadsintroduktionen av MabThera intravenös formulering vid behandling av KLL (se avsnitt Biverkningar). Majoriteten av patienterna hade fått rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation.

Fall av enteroviral meningoencefalit, inklusive dödsfall, har rapporterats efter användning av rituximab.

Falskt negativ serologisk testning av infektioner

På grund av risken för falskt negativa serologiska tester av infektioner bör alternativa diagnostiska verktyg övervägas hos patienter som uppvisar symtom som tyder på sällsynt infektionssjukdom, t.ex. West Nile-virus och neuroborrelios.

Immunisering

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner efter behandling med MabThera har inte studerats hos patienter med NHL och KLL och vaccination med levande virusvacciner rekommenderas inte. Patienter som behandlas med MabThera kan få vaccinationer med avdödade vacciner. Svarsfrekvensen kan emellertid vara lägre med avdödade vacciner. I en icke randomiserad studie, hade patienter med relapserad låggradig NHL, som fick MabThera intravenös formulering i monoterapi vid jämförelse med friska obehandlade kontroller, lägre svarsfrekvens på stelkrampsvaccination (16 % jämfört med 81 %) och Keyhole Limpet-hemocyanin (KLH) neoantigen (4 % jämfört med 69 % vid en uppskattning av >2 gånger så stor ökning i antikroppstiter). För patienter med KLL är resultaten troligen liknande med tanke på likheterna mellan de båda sjukdomarna, men detta har inte studerats i kliniska studier.

Medelvärdet av pre-terapeutisk antikroppstiter mot en rad olika antigener (streptokockpneumoni, influensa A, påssjuka, röda hund och vattkoppor) kvarstod under minst 6 månader efter behandling med MabThera.

Hudreaktioner

Svåra hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, varav några fall med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Om reaktionerna misstänks kunna associeras till MabThera bör behandlingen sättas ut permananet.

För tillfället finns begränsade data över möjliga interaktioner med MabThera.

Hos KLL patienter, verkade samtidig behandling med MabThera inte ha någon effekt på fludarabins eller cyklofosfamids farmakokinetik. Dessutom var det heller ingen tydlig effekt av fludarabin och cyklofosfamid på MabTheras farmakokinetik.

Patienter med titrar av humana antimusantikroppar (HAMA) eller anti‑läkemedelsantikropp (ADA) kan få allergiska- eller överkänslighetsreaktioner vid behandling med andra diagnostiska eller terapeutiska monoklonala antikroppar.

Preventivmedel för män och kvinnor

På grund av den långa retentionstiden för rituximab hos patienter med låga halter av B-celler ska fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel under behandling och i 12 månader efter avslutad behandling med MabThera.

Graviditet

IgG immunoglobuliner passerar placentabarriären.

B-cellsnivåerna hos nyfödda barn vars mamma exponerats för MabThera har inte undersökts i kliniska studier. Det finns inte tillräckliga och välkontrollerade data från studier på gravida kvinnor, däremot har övergående förlust av B-celler och lymfocytopeni rapporterats hos några nyfödda vars mödrar har exponerats för MabThera under graviditeten. Liknande effekter har observerats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av detta ska MabThera inte administreras till gravida kvinnor om inte de möjliga fördelarna överväger den eventuella risken.

Begränsade data på utsöndring av rituximab i bröstmjölk tyder på mycket låga rituximabkoncentrationer i mjölken (relativ spädbarnsdos mindre än 0,4%). Några få fall av spädbarn som ammar har följts upp och dessa har beskrivits ha en normal tillväxt och utveckling upp till 2 års ålder. Eftersom dessa data är begränsade och effekterna på längre sikt hos spädbarn som ammats fortfarande är okända rekommenderas emellertid inte amning vid behandling med rituximab och optimalt inte på 6 månder efter avslutad behandling med rituximab.

Djurstudier har inte visat på skadliga effekter av rituximab eller rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20) på fortplantningsorganen.

Inga studier om effekterna av MabThera på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts, men den farmakologiska effekten och de biverkningar som hittills rapporterats tyder på ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De uppgifter som lämnas i detta avsnitt avser användning av MabThera inom onkologi.
För information om de autoimmuna indikationerna hänvisas till produktresuméerna för MabThera intravenös formulering.

Summering av säkerhetsprofilen

Under utvecklingsprogrammet var säkerhetsprofilen för MabThera subkutan formulering jämförbar med den för intravenösa formuleringen med undantag för lokala hudreaktioner.
Lokala hudreaktioner, inklusive reaktioner vid injektionsstället, var mycket vanligt hos patienter som fick MabThera subkutan formulering. I NHL fas 3 studien SABRINA (BO22334) rapporterades lokala hudreaktioner hos upp till 20 % av patienterna som fick subkutant MabThera. De vanligaste lokala hudreaktionerna i den behandlingsgrupp som behandlats med MabThera subkutant var rodnad vid injektionsstället (13%), smärta vid injektionsstället (7%) och ödem vid injektionsstället (4%). Biverkningar som sågs efter subkutan administrering var milda eller måttliga, bortsett från en patient som rapporterade en lokal hudreaktion (utslag vid injektionsstället) av intensitet motsvarande grad 3 efter den första administeringen av MabThera subkutant (cykel 2). I gruppen som behandlats med MabThera subkutant var lokala hudreaktioner av alla grader vanligast under den första subkutana behandlingscykeln (cykel 2), följt av den andra subkutana behandlingscykeln och minskade därefter vid efterföljande injektioner. Liknande biverkningar observerades i KLL studien SAWYER (BO25341) och rapporterades hos upp till 42% av patienterna i gruppen som fick MabThera subkutant. De vanligaste lokala hudreaktionerna var rodnad (26%), smärta (16%) och svullnad (5%) vid injektionsstället. Två patienter i SAWYER studien fick lokala hudreaktioner (rodnad, smärta och svullnad vid injektionsstället) av grad 3.

Biverkningar som rapporterats för MabThera subkutan formulering

Risken för akuta administrationsrelaterade reaktioner i samband med den subkutana formuleringen av MabThera utvärderades i tre kliniska studier: SparkThera och SABRINA (två NHL-studier) och KLL studien SAWYER.

I SABRINA studien rapporterades svåra administrationsrelaterade reaktioner (grad ≥ 3) hos två patienter (2%) efter administrering av MabThera subkutan formulering. Dessa biverkningar var utslag vid injektionsstället och muntorrhet av grad 3.
I SparkThera studien rapporterades inga allvarliga administrationsrelaterade reaktioner.

I studien SAWYER (BO25341) rapporterades allvarliga administreringsrelaterade reaktioner (grad ≥3) hos 4 patienter (5%) efter MabThera subkutan administrering. Dessa biverkningar var trombocytopeni av grad 4 och ångest av grad 3, rodnad vid injektionsstället och urtikaria.

Biverkningar som rapporterats för MabThera intravenös formulering

Erfarenhet från non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi

Den sammantagna säkerhetsprofilen av MabThera vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi är baserad på data från patienter från kliniska studier och från data som inkommit efter marknadsintroduktionen. Dessa patienter var behandlade med antingen MabThera i monoterapi (som induktionsbehandling eller underhållningsbehandling efter induktionsbehandlingen) eller i kombination med kemoterapi.

De mest frekvent observerade biverkningarna hos patienter som fick MabThera var infusionsrelaterade reaktioner som uppstod hos majoriteten av patienterna under den första infusionen. Incidensen av infusionsrelaterade symtom minskar väsentligt med efterföljande infusioner och är mindre än 1 % efter åtta doser av MabThera.

Infektioner (framförallt bakteriella och virala) uppstod hos ungefär 30-55 % av patienterna med NHL och hos 30-50 % av patienterna med KLL i kliniska studier.

De mest frekventa rapporterade eller observerade, allvarliga biverkningarna var:

• Infusionsrelaterade reaktioner (inklusive cytokinfrisättningssyndrom, tumörlyssyndrom), se avsnitt Varningar och försiktighet

• Infektioner, se avsnitt Varningar och försiktighet

• Hjärt-kärlrubbningar, se avsnitt Varningar och försiktighet

Andra allvarliga biverkningar som rapporterats är hepatit B-reaktivering och PML (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Förekomsten av biverkningar som har rapporterats med MabThera enbart eller i kombination med cytostatika summeras i tabell 1. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde och är presenterade efter minskande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De biverkningar som bara indentifierats efter marknadsintroduktion, och där frekvens inte kunnat uppskattats, är listade under ”Ingen känd frekvens”.

Tabell över biverkningar

Tabell 1 Biverkningar som rapporterats i kliniska studier eller efter marknadsintroduktion hos patienter med NHL och KLL behandlade med MabThera monoterapi/underhållsbehandling eller i kombination med kemoterapi

MedDRA- klassificering av organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer	bakteriella infektioner , virala infektioner, +bronkit	sepsis, +pneumoni, +febril infektion, +herpes zoster, +infektion i andningsvägarna, svampinfektioner, infektioner av okänt ursprung, +akut bronkit, sinuit, hepatit B1		allvarlig virus- infektion2		enteroviral meningoen-cefalit2, 3
Blodet och lymfsystemet	neutropeni, leukopeni, +febril neutropeni, +trombocyto-peni	anemi, +pancytopeni, +granulocytopeni	koagulations-rubbningar, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, lymfadenopati		övergående IgM-stegring i serum4	fördröjd neutropeni4
Immunsystemet	infusions- relaterade reaktioner5, angioödem	hypersensitivitet		anafylaxi	tumörlys-syndrom, cytokin-frisättnings-syndrom5, serumsjuka	infusionsrel-aterad akut reversibel trombocyto-peni5
Metabolism och nutrition		hyperglykemi, viktminskning, perifert ödem, ansiktsödem, LDH-stegring, hypokalcemi
Psykiska störningar			depression, nervositet
Centrala och perifera nervsystemet		parestesi, hypestesi, agitation, sömnlöshet, vasodilatation, yrsel, oro	dysgeusi		perifier neuropati, facialisför-lamning6	kranial neuropati, förlust av andra sinnes-förnimmelser6
Ögon		lakrimations- störningar, konjunktivit			svår förlust av synförmågan6
Öron och balansorgan		tinnitus, smärta i öronen				förlust av hörseln6
Hjärtat		+hjärtinfarkt5 och 7, arytmi, +förmaksflimmer, takykardi, +hjärtpåverkan	+vänster hjärtkammar-svikt, +supraventri-kulär takykardi, +ventrikulär takykardi, +angina, +myokard-ischemi, bradykardi	svåra hjärt-rubbningar5 och 7	hjärtsvikt 5 och 7
Blodkärl		hypertension, ortostatisk hypotension, hypotension			vaskulit (övervägande kutan), leukocyto-klastisk vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		bronkospasm5, respiratorisk sjukdom, bröstsmärta, dyspné, ökad hosta, rinit	astma, bronkiolitis obliterans, lungsjukdom, hypoxi	interstitiell lung-sjukdom8	andnings-insufficiens5	lung- infiltration
Magtarm-kanalen	illamående	kräkning, diarré, buksmärta, dysfagi, stomatit, förstoppning, dyspepsi, anorexi, halsirritation	förstorad buk		gastro- intestinal perforation8
Hud och subkutan vävnad	pruritus, hudutslag , +alopeci	urtikaria, svettningar, nattliga svettningar, +hudpåverkan			svåra bullösa hudreaktioner, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal-nekrolys (Lyells syndrom)8
Muskuloskele-tala systemet och bindväv		hypertoni, myalgi, artralgi, ryggvärk, ont i nacken, värk
Njurar och urinvägar					njurinsuffi-ciens5
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	feber , frysningar, asteni, huvudvärk	tumörsmärta, rodnad, sjukdomskänsla, förkylnings-syndrom, +trötthet, +frossa, +multi-organsvikt5	smärta vid infusions-stället
Undersökningar	minskade IgG-nivåer
För varje biverkning baserades den beräknade frekvensen på alla grader av reaktioner (från mild till svår), förutom för biverkningar markerade med "+" där frekvensen endast baserades på svåra (≥ grad 3 NCI common toxicity criteria) reaktioner. Endast den högsta frekvensen som observerades i studierna har rapporterats 1 innefattar reaktivering och primära infektioner; frekvens baserad på R-FC regimen vid återfall/refraktär KLL 2 se också avsnitt infektioner nedan 3 observerats under övervakning efter marknadsintroduktion 4 se också avsnitt hematologiska biverkningar nedan 5 se också avsnitt infusionrelaterade reaktioner nedan. Sällsynta fall med dödlig utgång har rapporterats 6 tecken och symtom på kranial neuropati. Uppkommen vid olika tidpunkter upp till flera månader efter avslutad behandling med MabThera 7 observerat huvudsakligen hos patienter med tidigare hjärtproblem och/eller hjärttoxisk kemoterapi och var främst associerade med infusionsrelaterade reaktioner 8 inkluderar fall med dödlig utgång

Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier, men rapporterades med en likvärdig eller lägre incidens i behandlingsgruppen med MabThera jämfört med kontrollgruppen: hematotoxicitet, neutropen infektion, urinvägsinfektion, sensorisk störning, pyrexi.

Tecken och symtom på en infusionsrelaterad reaktion rapporterades hos mer än 50 % av patienterna i kliniska studier med MabThera intravenös formulering. Dessa sågs främst under den första infusionen, vanligen under de första en till två timmarna. Dessa symtom omfattade i huvudsak feber , frossa och stelhet. Andra symtom inkluderade hudrodnad, angioödem, bronkospasm,  kräkningar, illamående, urtikaria/utslag, trötthet, huvudvärk, halsirritation, rinit, klåda, värk, takykardi, hypertension, hypotension, dyspné, dyspepsi, asteni och tecken på tumörlyssyndrom. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (såsom bronkospasm, hypotension) förekom i upp till 12 % av fallen. Ytterligare reaktioner som rapporterats i några fall var hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni. Försämring av existerande hjärtproblem såsom angina pectoris eller hjärtsvikt eller allvarliga hjärtrubbningar (hjärtsvikt, hjärtinfarkt, förmaksflimmer), lungödem, multipel organsvikt, tumörlyssyndrom, cytokinfrisättningssyndrom, njursvikt och respiratorisk svikt rapporterades i lägre eller okänd frekvens. Incidensen av infusionsrelaterade symtom minskade väsentligt med efterföljande intravenösa infusioner och utgör < 1 % av patienterna efter den åttonde cykeln av MabThera (-innehållande) behandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

MabThera framkallade B-cellsdepletion hos ca 70-80 % av patienterna men associerades med en minskad mängd immunoglobuliner i serum hos endast en minoritet av patienterna.

Lokaliserad candidainfektion och Herpes zoster rapporterades med en högre incidens i gruppen behandlad med MabThera i randomiserade studier. Svåra infektioner rapporterades hos cirka 4 % av patienterna som behandlats med MabThera i monoterapi. Högre frekvens av infektioner överlag, inklusive grad 3- och 4-infektioner, observerades vid underhållsbehandling med MabThera upp till 2 år vid jämförelse med kontrollgruppen. Ingen kumulativ toxicitet i form av infektioner rapporterades över en 2-årig behandlingsperiod. Dessutom har andra allvarliga virusinfektioner antingen nya, reaktiverade eller försämrade, några med dödlig utgång, rapporterats vid MabThera-behandling. Majoriteten av patienterna hade behandlats med MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation. Exempel på dessa allvarliga virusinfektioner är infektioner orsakade av herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster-virus och Herpes Simplex-virus), JC-virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)), enterovirus (meningoencefalit) och hepatit C-virus (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fall av PML med dödlig utgång som uppkommit efter sjukdomsprogression och upprepad behandling har även rapporterats i kliniska studier. Fall av hepatit B-reaktivering har rapporterats, majoriteten av de patienterna fick MabThera i kombination med cytotoxisk kemoterapi. Hos patienter med återfall/refraktär KLL var incidensen av hepatit B infektion av grad 3/4 (reaktivering och primär infektion) 2% i R-FC gruppen jämfört med 0% i FC gruppen. Progression av Kaposis sarkom har observerats vid behandling med MabThera hos patienter med existerande Kaposis sarkom. Dessa fall uppstod vid ej godkända indikationer och majoriteten av patienterna var HIV-positiva.

Hematologiska biverkningar

I kliniska studier med MabThera i monoterapi givet i 4 veckor, uppstod i en minoritet av patienterna hematologiska abnormaliteter och de var vanligen milda och reversibla. Svår (grad 3/4) neutropeni rapporterades hos 4,2 %, anemi hos 1,1 % och trombocytopeni hos 1,7 % av patienterna. Vid underhållsbehandling med MabThera i upp till 2 år, rapporterades leukopeni (5 % jämfört med 2 %, grad 3/4) och neutropeni (10 % jämfört med 4 %, grad 3/4) vid en högre incidens i jämförelse med kontrollgruppen. Incidensen av trombocytopeni var låg (<1 %, grad 3/4) och det fanns ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna. I studier med MabThera i kombination med kemoterapi, rapporterades under behandlingens gång oftare grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88 % jämfört med CHOP 79 %, R-FC 23% jämfört med FC 12%), grad 3/4 neutropeni (R-CVP 24 % jämfört med CVP 14 %; R-CHOP 97 % jämfört med CHOP 88 %, R-FC 30% jämfört med FC 19% hos tidigare obehandlad KLL), grad 3/4 pancytopeni (R-FC 3% jämfört med FC 1% hos tidigare obehandlad KLL) med högre frekvens jämfört med enbart kemoterapi. Däremot var den högre incidensen neutropeni hos patienter behandlade med MabThera och kemoterapi inte associerad med en högre incidens av infektioner och infestationer i jämförelse med patienter behandlade med enbart kemoterapi. Studier med MabThera intravenös formulering på tidigare obehandlad och återfall/refraktär KLL har visat att i upp till 25% av patienterna behandlade med R-FC var neutropenin förlängd (definierat som neutrofilantal under 1 x 10⁹/l som kvarstod mellan dag 24 och 42 efter sista dosen) eller inträffade med sen debut (definierat som neutrofilantal under 1 x 10⁹/l efter dag 42 efter sista dosen hos patienter utan tidigare förlängd neutropeni eller som återhämtat sig före dag 42) efter behandling med MabThera plus FC. Ingen skillnad rapporterades för incidensen av anemi. Några fall av fördröjd neutropeni, som uppstått mer än fyra veckor efter sista infusionen av MabThera har rapporterats. I studien för första linjens behandling av KLL, upplevde patienterna i Binet stadium C mer biverkningar i R-FC-behandlingsgruppen jämfört med FC-behandlingsgruppen (R-FC 83 % jämfört med FC 71 %). I studien med återfall/refraktär KLL, rapporterades trombocytopeni av grad 3/4 hos 11 % av patienterna i R-FC-gruppen jämfört med 9 % av patienterna i FC-gruppen.

I studier med MabThera på patienter med Waldenströms makroglobulinemi, observerades övergående IgM-stegringar i serum efter behandlingens början, vilket kan vara associerad med hyperviskositet och relaterade symtom. Den övergående ökningen av IgM återgick vanligen till åtminstonde de ursprungliga nivåerna inom 4 månader.

Hjärt-kärlbiverkningar

Hjärt-kärlbiverkningar rapporterades hos 18,8 % av patienterna under kliniska studier med MabThera i monoterapi varav de mest frekvent rapporterade händelserna var hypotension och hypertension. Fall av grad 3- eller 4-arytmi (inklusive ventrikulär och supraventrikulär takykardi) och angina pectoris under infusion rapporterades. Vid underhållsbehandling var incidesen av grad 3/4 hjärtfel jämförbar mellan patienter behandlade med MabThera och kontrollgruppen. Kardiella händelser rapporterades som allvarliga biverkningar (inklusive förmaksflimmer, myokardinfarkt, vänsterkammarsvikt, myokard ischemi) hos 3 % av patienterna som behandlades med MabThera jämfört med <1 % av de i kontrollgruppen. I studier som utvärderar MabThera i kombination med kemoterapi, var incidensen av grad 3 och 4 hjärtarytmier, övervägande supraventrikulära arytmier såsom takykardi och förmaksflimmer/-fladder, högre i R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) i jämförelse med CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Alla dessa arytmier uppstod antingen i samband med en MabThera-infusion eller var associerade med predisponerade tillstånd såsom feber, infektion, akut hjärtinfarkt eller existerande respiratorisk- och kardiovaskulär sjukdom. Ingen skillnad observerades i incidensen av andra grad 3 och 4 hjärthändelser inklusive hjärtsvikt, myokardsjukdom och manifest kranskärlssjukdom mellan R-CHOP- och CHOP-gruppen. Vid KLL var den totala incidensen av hjärtbiverkningar av grad 3 eller 4 låg både i studien för första linjens behandling (4% R-FC, 3% FC) och i studien med återfall/refraktär KLL (4% R-FC, 4% FC).

Andningsvägar

Fall av interstitiell lungsjukdom, några med dödlig utgång, har rapporterats.

Neurologiska rubbningar

Under behandlingsperioden (induktionsbehandling med R-CHOP i som mest åtta cykler) upplevde fyra patienter (2 %), som alla hade kardiovaskulära riskfaktorer och behandlades med R-CHOP, tromboembolisk cerebrovaskulära händelser under första behandlingscykeln. Det var ingen skillnad i incidensen av andra tromoemboliska händelser mellan behandlingsgrupperna. Däremot fick tre patienter (1,5 %) i CHOP-gruppen cerebrovaskulära händelser, som alla uppstod under uppföljningstiden. Vid KLL var den totala incidensen av nervsystembiverkningar av grad 3 eller 4 låg både i studien för första linjens behandling (4% R-FC, 4% FC) och i studien med återfall/refraktär KLL (3% R-FC, 3% FC).

Fall av PRES (posteriort reversibelt encefalopatisyndrom)/ RPLS (reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörning, huvudvärk, krampanfall och förändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En PRES/RPLS-diagnos behöver bekräftas genom bilddiagnostik av hjärnan. De rapporterade fallen hade kända riskfaktorer för PRES/RPLS, inkluderande patientens bakomliggande sjukdom, hypertoni, immunosuppressiv behandling och/eller kemoterapi.

Gastrointentiella rubbningar

Gastrointestial perforation som i vissa fall lett till dödsfall har observerats hos patienter som behandlats med MabThera mot non-Hodgkins lymfom (NHL). I majoriteten av dessa fall administrerades MabThera tillsammans med kemoterapi.

IgG-nivåer

I de kliniska studierna som studerade MabThera som underhållsbehandling vid relapserande/refraktära follikulära lymfom var de mediana IgG-nivåerna under den lägsta gränsen för normalvärdet (LLN) (<7 g/l) i både observationsgruppen och MabThera-gruppen efter induktionsbehandling. I observationsgruppen ökade IgG nivåerna efterhand till över LLN, men i MabThera-gruppen förblev de konstanta. Andelen patienter med IgG-nivåer under LLN var ungefär 60 % i MabThera-gruppen under hela den 2 åriga behandlingsperioden, medan andelen minskade i observationsguppen (36 % efter 2 år).

Hud och subkutan vävnad
Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, vissa med dödlig utgång, har rapporterats i mycket sällsynta fall.

Patientundergrupper - MabThera i monoterapi

Äldre (≥ 65 år):

Incidensen av biverkningar av alla grader och grad 3/4 var lika hos äldre patienter jämfört med yngre patienter (< 65 år).

Stor tumörbörda:

Det var en högre incidens av grad 3/4 biverkningar hos patienter med stor tumörbörda än hos patienter utan stor tumörbörda (25,6 % jämfört med 15,4 %) Incidensen av biverkningar av någon grad var liknande i de två grupperna.

Förnyad behandling:

Andelen patienter som rapporterade biverkningar efter förnyad behandling med ytterligare kurer av MabThera var ungefär densamma som andelen patienter som rapporterade biverkningar efter initial exponering (för någon grad och för grad 3/4 biverkningar).

Patientundergrupper – MabThera i kombinationsbehandling

Äldre (≥65 år)

Incidensen av grad 3/4 blod- och lymfatiska biverkningar var högre hos äldre patienter jämfört med yngre patienter (<65 år) med tidigare obehandlad KLL eller återfall/refraktär KLL.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Begränsad erfarenhet med doser högre än den godkända dosen av MabThera intravenös formulering är tillgängliga från kliniska studier på människa. Den högsta intravenösa dosen av MabThera som  testats på människor hittills är 5000 mg (2250 mg/m²). Denna dos testades i en dosupptrappningsstudie hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Inga ytterligare säkerhetssignaler identifierades.
Hos patienter som får en överdos bör infusionen omedelbart avbrytas och patienterna noga övervakas.

Tre patienter i studien SABRINA (BO22334) med MabThera subkutan NHL formulering fick oavsiktligt subkutan formulering administrerat intravenöst med en maximal dos av 2780 mg rituximab, utan någon ogynnsam effekt.
Patienter som får en överdos eller felmedicinering med MabThera ska noga övervakas.

Fem fall av överdosering med MabThera har rapporterats efter marknadsintroduktion. Tre fall hade inga rapporterade biverkningar. De två fall av biverkningar som rapporterades var influensaliknande symtom efter en dos på 1,8 g rituximab och fatal andningssvikt efter en dos på 2 g rituximab.

MabThera subkutan formulering innehåller rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20), ett enzym som används för att öka spridningen och absorptionen av samtidigt administrerade substanser när de ges subkutant.

Rituximab binder specifikt till det transmembrana antigenet, CD20, ett icke glykosylerat fosfoprotein, lokaliserat på pre-B- och mogna B-lymfocyter. Antigenet uttrycks på > 95 % av alla B-cells non-Hodgkins lymfom.

CD20 återfinns både på normala och maligna B-celler, men inte på hematopoietiska stamceller, pro‑B‑celler, normala plasmaceller eller annan normal vävnad. Detta antigen internaliseras inte vid antikroppsbindning och secerneras inte från cellytan. CD20 cirkulerar inte i plasma som ett fritt antigen och konkurrerar således inte om antikroppsbindningen.

Fab-domänen hos rituximab binder till CD20 antigenet på B-lymfocyter och Fc-domänen kan inrikta immunsystemets effektorsteg till att mediera B-cellslys. Möjliga mekanismer för effektormedierad lys av celler inkluderar komplement-beroende cytotoxicitet (CDC) som ett resultat av C1q-bindningen och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) medierad av en eller flera Fcγ-receptorer på ytan av granulocyter, makrofager och NK-celler. Genom bindning till CD20 antigenet på B-lymfocyter har rituximab även visats inducera celldöd via apoptos.

Antalet perifera B-celler sjönk under normalvärdet efter att den första infusionen med MabThera fullföljts. Hos patienter behandlade för hematologiska maligniteter började B-cellsnivåerna att återhämta sig inom 6 månader efter avslutad behandling och generellt återgå till normala värden inom 12 månader efter avslutad behandling, även om det hos vissa patienter kan ta längre tid (upp till en median återhämtningstid på 23 månader efter induktionsbehandling). Hos patienter med reumatoid artrit observerades en omedelbar minskning av antalet B-celler i perifert blod efter två MabThera-infusioner på 1000 mg givna med 14 dagars intervall. Antalet B-celler i perifert blod började återkomma från vecka 24 och normalisering av B-cellsnivåerna observerades hos majoriteten av patienterna efter 40 veckor, oavsett om MabThera gavs som monoterapi eller i kombination med metotrexat.

Klinisk erfarenhet av MabThera subkutan formulering hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi

En fas Ib, multicenter, randomiserad, öppen studie i två delar med parallella grupper (SAWYER BO25341) utfördes på patienter med tidigare obehandlad KLL, för att att undersöka ”non inferiority” av den farmakokinetiska profilen samt effekt och säkerhet för MabThera subkutan formulering i kombination med kemoterapi.

Målet med den första delen av studien var att välja en dos för MabThera subkutan formulering som resulterade i jämförbara dalkoncentrationer (C_trough) i serum för MabThera subkutan formulering jämfört med MabThera intravenös formulering. Totalt 64 patienter med KLL inkluderades vid något tillfälle innan cykel 5 under deras behandling med MabThera intravenös formulering i kombination med kemoterapi. Dosen 1600 mg för MabThera subkutan formulering valdes för den andra delen av studien.

Målet med den andra delen av studien var att fastställa ”non inferiority” för observerade dalkoncentrationer (C_trough) för den valda MabThera subkutana dosen och referensen MabThera intravenös dos.

Totalt 176 patienter med KLL randomiserades till följande två behandlingsgrupper:

• MabThera subkutant (n = 88): en första cykel med 375 mg/m² MabThera intravenöst i kombination med kemoterapi plus efterföljande cykler (2-6) med 1600 mg MabThera subkutant i kombination med kemoterapi.

  
  

• MabThera intravenöst (n = 88): en första cykel med 375 mg/m² MabThera intravenöst i kombination med kemoterapi följt av upp till 5 cykler med 500 mg/m² MabThera intravenöst i kombination med kemoterapi.

Responsfrekvensen vid analysen av 176 patienter i andra delen av SAWYER visas i tabell 2.

Tabell 2. Effektresultat för SAWYER (BO25341) (intention-to-treat-populationen)

		Del 2 N = 176
		Rituximab intravenös formulering (n = 88)	Rituximab subkutan formulering (n = 88)
ORRa	Punktskattning	80,7% (n = 71)	85,2% (n = 75)
	95% KI	[70,9%, 88,3%]	[76,1%, 91,9%]
CRRa	Punktskattning	31,8% (n = 28)	27,3% (n = 24)
	95% KI	[22,3%, 42,6%]	[18,3%, 37,8%]
PFSb	Andel med händelser av PFS	42,0% (n = 37)	34,1% (n = 30)
	95% KI	0,76 [0,47%, 1,23%]

ORR – Totala responsfrekvensen (Overall Response Rate)

CRR – Komplett responsfrekvens (Complete Response Rate)

PFS – Progressionsfri överlevnad (Progression-Free Survival) (andel med händelser, sjukdomsprogression/relaps eller död av någon orsak)

^a – Vid 3 månaders uppföljning (Del 2)

^b – Vid tidpunkt för final analys (median uppföljningstid 53 månader)

Resultaten bekräftar att 1600 mg MabThera subkutan formulering har en jämförbar nytta/risk profil med den för 500 mg/m² MabThera intravenös formulering.

Immunogenicitet
Data från utvecklingsprogrammet för MabThera subkutan formulering tyder på att bildandet av anti-rituximab-antikroppar efter subkutan administrering är jämförbar med det som observerades efter intravenös administrering. I studien SAWYER (BO25341) var incidensen av behandlingsinducerade/ökade anti-rituximab-antikroppar jämförbara i de båda behandlingsgrupperna; 15% i den intravenös behandlingsgruppen jämfört med 12% i den subkutana behandlingsgruppen. Incidensen av behandlingsinducerade/ökade anti-rHuPH20-antikroppar mättes bara i den subkutana behandlingsgruppen och var 12%. Ingen av de patienter som testades positiva för anti-rHuPH20-antikroppar testades positiva för neutraliserande antikroppar.

Den kliniska relevansen av utveckling av anti-rituximab-antikroppar eller anti-rHuPH20-antikroppar efter behandling med MabThera subkutan formulering är inte känd. Förekomsten av anti-rituximab-antikroppar eller anti-rHuPH20-antikroppar hade ingen inverkan på säkerhet, effekt eller farmakokinetiken för MabThera.

Klinisk erfarenhet av MabThera koncentrat till infusionsvätska hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi

I två öppna randomiserade studier randomiserades totalt 817 tidigare obehandlade patienter och 552 patienter med återfall/refraktär KLL till att antingen få FC-kemoterapi (fludarabin 25 mg/m², cyklofosfamid 250 mg/m², dag 1-3) var 4:e vecka i 6 cykler eller MabThera i kombination med FC (R-FC). MabThera administrerades med en dos på 375 mg/m² under den första cykeln en dag före kemoterapin och med en dos på 500 mg/m² dag 1 i varje efterföljande behandlingscykel. Patienter exkluderades från studien med återfall/refraktär KLL om de tidigare behandlats med monoklonala antikroppar, eller om de var refraktära (definierat som oförmåga att uppnå partiell remission under minst 6 månader) mot fludarabin eller någon nukleosidanalog. Totalt analyserades 810 patienter (403 R-FC, 407 FC) för effekt i studien för första linjens behandling (tabell 2a och tabell 2b) och 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) i studien med återfall/refraktär KLL (tabell 3).

I studien för första linjens behandling, efter en medianobservationstid på 48,1 månader var mediantiden för progressionsfri överlevnad 55 månader i R-FC-gruppen och 33 månader i FC-gruppen (p<0,0001, log-rank test). Analysen av överlevnad visade en signifikant nytta med R-FC-behandling jämfört med enbart FC kemoterapi (p=0,0319, log-rank test) (tabell 2a). Nyttan i form av progressionsfri överlevnad observerades genomgående i de flesta patientsubgrupperna och analyserades i enlighet med sjukdomsrisken innan behandling (dvs Binet stadium A-C) (tabell 2b).

Tabell 2a Första linjens behandling av kronisk lymfatisk leukemi

Översikt av effektresultat för MabThera plus FC jämfört med enbart FC - 48,1 månaders medianobservationstid

Effektparameter	Kaplan-Meier estimat av mediantid till händelse (månader)			Risk-reduktion
	FC (n = 409)	R-FC (n=408)	Log-rank p-värde
Progressionsfri överlevnad (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45 %
Överlevnad	NR	NR	0,0319	27 %
Händelsefri överlevnad	31,3	51,8	<0,0001	44 %
Responsfrekvens (CR, nPR eller PR)	72,6 %	85,8 %	<0,0001	n.a.
CR frekvens	16,9 %	36,0 %	<0,0001	n.a.
Responsduration*	36,2	57,3	<0,0001	44 %
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31 %
Tid till ny behandling	47,2	69,7	<0,0001	42 %

Responsfrekvens och CR frekvens analyserades genom att använda Chi-square test. NR (not reached): inte uppnått;

n.a. (not applicable): inte applicerbart

*: bara applicerbar på patienter som uppnått CR, nPR, PR

**: bara applicerbart på patienter som uppnått CR

Tabell 2b Första linjens behandling av kronisk lymfatisk leukemi

Hazard ratio för progressionsfri överlevnad enligt Binet stadium (ITT) – 48,1 månaders medianobservationstid

Progressionsfri överlevnad (PFS)	Antal patienter		Hazard Ratio (95 % KI)	p-värde (Wald test, inte justerat)
	FC	R-FC
Binet stadium A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet stadium B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	<0,0001
Binet stadium C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

KI: Konfidensintervall

I studien med återfall/refraktär KLL, var mediantid för progressionsfri överlevnad (primär effektvariabel) 30,6 månader i R-FC-gruppen och 20,6 månader i FC-gruppen (p=0,0002, log-rank test). Nyttan i form av progressionsfri överlevnad observerades i nästan alla patientundergrupper som analyserades enligt sjukdomsrisk vid studiestart. En liten men inte signifikant förbättring i överlevnad rapporterades i R-FC gruppen jämfört med FC-gruppen.

Inga farmakokinetiska/kliniska data finns tillgängliga för patienter med återfall eller refraktär sjukdom.

Tabell 3 Behandling av återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi – översikt över effektresultat för MabThera plus FC jämfört med FC i monoterapi (25,3 månader i medianobservationstid)

Effektparameter	Kaplan-Meier estimat av mediantid till händelse (månader)			Risk-reduktion
	FC (n = 276)	R-FC (n=276)	Log-rank p-värde
Progressionsfri överlevnad (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35 %
Överlevnad	51,9	NR	0,2874	17 %
Händelsefri överlevnad	19,3	28,7	0,0002	36 %
Responsfrekvens (CR, nPR eller PR)	58,0 %	69,9 %	0,0034	n.a.
CR frekvens	13,0 %	24,3 %	0,0007	n.a.
Responsduration*	27,6	39,6	0,0252	31 %
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6 %
Tid till ny KLL-behandling	34,2	NR	0,0024	35 %

Responsfrekvens och CR frekvens analyserades genom att använda Chi-square test.

*: bara applicerbar på patienter som uppnått CR, nPR, PR; NR (not reached): inte uppnått n.a. (not applicable): inte applicerbart

**: bara applicerbart på patienter som uppnått CR;

Resultat från andra stödjande studier där MabThera används i kombination med andra kemoterapiregimer (inklusive CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin och kladribin) för behandling av patienter med tidigare obehandlad KLL och/eller vid återfall/refraktär KLL har också visat hög responsfrekvens totalt med nytta i form av progressionsfri överlevnad, om än med måttligt högre toxicitet (särskilt myelotoxicitet). Dessa studier stödjer användningen av MabThera med kemoterapi. Data från cirka 180 patienter som tidigare behandlats med MabThera har visat klinisk nytta (inklusive CR) och styrker återbehandling med MabThera.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultaten för rituximab för alla undergrupper av den pediatriska populationen för KLL. Se avsnitt Dosering och administreringssätt för information om pediatrisk användning.

Absorption

Efter en första behandlingscykel med MabThera intravenös formulering administrerades MabThera subkutant i en fast dos på 1600 mg i de efterföljande 5 behandlingscyklerna med 4-veckorsintervall hos patienter med tidigare obehandlad KLL, i kombination med kemoterapi (fludarabin och cyklofosfamid (FC)). C_max för MabThera i serum vid behandlingscykel 6 var lägre i den subkutana behandlingsgruppen än i den intravenösa behandlingsgruppen, med geometriska medelvärden (CV %) på 202 (36,1) μg/ml och 280 (24,6) μg/ml och med en resulterande geometrisk medelkvot (C_max, _SC/ C_max, _IV) på 0,719 (90 % KI; 0,653; 0,792). Det geometriska medelvärdet för t_max i MabThera subkutana gruppen var ungefär 3 dagar, jämfört med det t_max som inföll nära slutet av eller vid slutet av infusionen i MabThera intravenösa gruppen. Det geometriska medelvärdet för dalkoncentrationen C_trough (CV %) vid cykel 5 (före dosering vid cykel 6) var högre i MabThera subkutana gruppen jämfört med MabThera intravenösa gruppen; 97,5 µg/ml (42,6) respektive 61,5 µg/ml (63,9) med ett resulterande justerat geometriskt medelvärde för kvoten [90% KI] på 1,53 [1,27-1,85]. På liknande sätt var det geometriska medelvärdet för AUC (CV %) vid cykel 6 högre i MabThera subkutana gruppen jämfört med MabThera intravenösa gruppen; 4088 µg • dag/ml (34,2) respektive 3630 µg • dag/ml (32,8) med en resulterande justerat geometriskt medelvärde för kvoten [90% KI] på 1,10 [0,98-1,24].

Baserat på data från populationsfamakokinetiska analyser i studie BO25341 (SAWYER) uppskattades en absolut biotillgänglighet på 68,4%.

Distribution/Elimination

Halveringstiden för MabThera subkutan formulering på 1600 mg är uppskattad till 30 dagar, clearance är uppskattad till 0,22 l/dag och central kompartment distributionsvolym är uppskattad till 4,65 l.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetiska parametrar för rituximab var beroende av kroppsstorlek, vilket är typiskt för monoklonala antikroppar. Samtliga clearance- och volymparametrar ökade med kroppsytan (BSA). Dessutom var centrala distributionsvolumen något (9%) lägre för kvinnor jämfört med män. Absorptionsparametrar för subkutan formulering minskade med en ökande BMI. Villkorade simuleringar som sammanfattade påverkan av kroppsstorlekar på effekten av rituximabexponering visade att en fast subkutan dos leder till större skillnader i exponering (C_trough och AUC_τ) mellan individer med låg och hög kroppsstorlek jämfört med vad en intravenös dos justerad för kroppsvikt gör. Men för samtliga grupper av kroppsstorlekar kunde värden för C_trough och AUC_τ ändå bibehållas vid nivåer som inte var lägre än de efter en intravenös dos, vilket därmed ger minst samma målmättnad vid subkutan dosering som vid intravenös dosering. För personer som vägde > 90 kg var C_trough värdena samma vid intravenös som vid subkutan dosering. För personer som vägde mellan 60-90 kg och < 60 kg var genomsnittliga C_trough värden efter en intravenös dosering ungefär 16% lägre respektive 34% lägre jämfört med en subkutan dosering. Likaså var värden för C_trough densamma för intravenös och subkutan dosering för personer i tredjedelen med högst BSA (kroppsyta). För personer i den mellersta och i den lägre BSA tredjedelen var genomsnittligt C_trough värde efter en intravenös dosering ungefär 12% lägre respektive 26% lägre jämfört med efter en subkutan dosering.

Utöver kroppsstorlekens påverkan, var även tidsberoende clearance högre hos personer med högre tumörstorlek vid behandlingsstart, vilket överensstämmer med en målmedierad eliminering. Högre tidsberoende clearance hos personer med högre sjukdomsbörda skulle leda till lägre initial exponering och längre tid som behövs för att uppnå samma exponering som hos personer med lägre sjukdomsbörda.

Rituximab har visat sig ha hög specificitet för CD20 antigenet på B-celler. Toxicitetsstudier hos cynomolgusapor har inte visat några andra effekter förutom den förväntade farmakologiska elimineringen av B-celler i perifert blod och lymfatisk vävnad.

Toxicitetsstudier har utförts med cynomolgusapor i doser upp till 100 mg/kg (behandling på gestationsdag 20-50) och visade inga tecken på toxicitet hos fostret förorsakat av rituximab. Däremot har farmakologiskt dosberoende låga nivåer av B-celler i de lymfoida organen observerats hos fostret, som kvarstod postnatalt och följdes av en minskning av IgG-nivåer i de nyfödda djuren som berördes. Antalet B-celler återgick till det normala hos dessa djur inom 6 månader efter födseln och påverkade inte reaktionen vid vaccinering.

Standardtester för att undersöka mutageniciteten har inte utförts eftersom sådana tester inte är relevanta för denna molekyl. Inga långtidsstudier på djur har utförts för att fastställa karcinogeniciteten hos rituximab.

Specifika studier för att fastställa effekten av rituximab eller rHuPH20 på fertilitet har inte utförts. I allmänna toxicitetsstudier hos cynomolgusapor observerades inga skadliga effekter på fortplantningsorganen hos hanar eller honor. Dessutom har inga effekter på spermakvalitet visas för rHuPH20.

I embryofetala utvecklingsstudier på möss orsakade rHuPH20 minskad fostervikt och förlust av implantationer vid systemisk exponering som var tillräcklig för att överskrida terapeutisk exponering på människa. Det finns inga belägg för att exponering för rHuPH20 ger upphov till dysmorfogenes (dvs teratogenes).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml innehåller 120 mg rituximab.

En injektionsflaska innehåller 1600 mg/13,4 ml rituximab.

Rituximab är en genetiskt framställd chimär mus/human monoklonal antikropp som består av ett glykosylerat immunglobulin med humana IgG1 konstanta regioner och murina variabla regioner av de lätta och tunga kedjorna. Antikroppen produceras av mammalie- (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renas med affinitetskromatografi och jonbytare, samt specifik viral inaktivering och reningssteg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

Rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20)

L-histidin

L-histidinhydrokloridmonohydrat

α,α-trehalosdihydrat

L-metionin

Polysorbat 80 (E433)

Vatten för injektionsvätskor

Ingen inkompatibilitet har observerats mellan MabThera subkutan formulering och sprutans polypropen- eller polykarbonatmaterial, överföringskanyl eller injektionsnålar i rostfritt stål eller Luer-kolvproppar i polyeten.

Rituximab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter injektionsflaskan öppnats

När lösningen för MabThera subkutan formulering har överförts från injektionsflaskan till sprutan, är produkten fysikaliskt och kemiskt stabil i 48 timmar vid 2 °C – 8 °C och därefter under 8 timmar vid 30 °C i svagt dagsljus.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart ska beredningen ske i kontrollerad och validerad aseptisk miljö. Tillämpad förvaringstid och förvaring innan administrering är användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion

MabThera tillhandahålls i sterila, konserveringsmedelsfria, pyrogenfria, injektionsflaskor för engångsbruk. Använd steril nål och spruta vid beredning av MabThera. På injektionsflaskorna finns en avtagbar klisteretikett som anger styrkan, administreringsväg samt indikation. Denna klisteretikett ska tas av från injektionsflaskan och sättas på sprutan innan användning. Följande punkter ska efterföljas strikt när det gäller användning och kassering  av sprutor och andra medicinska vassa föremål:

• Nålar och sprutor ska aldrig återanvändas

• Placera alla använda nålar och sprutor i en avfallsbehållare (punkteringssäkra engångsbehållare).

Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.