VPRIV är indicerat för långsiktig enzymersättningsbehandling (ERT) hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1.

Allvarlig allergisk reaktion mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med VPRIV ska övervakas av läkare med erfarenhet av hantering av patienter med Gauchers sjukdom.

Dosering

Rekommenderad dos är 60 enheter/kg administrerad varannan vecka.

Dosjusteringar kan ske på individuell basis baserat på om terapeutiska mål uppnås och upprätthålls. Kliniska studier har utvärderat doser som varierat mellan 15 och 60 enheter/kg varannan vecka. Doser över 60 enheter/kg har inte studerats.

Patienter som för närvarande får enzymersättningsbehandling med imiglukeras för Gauchers sjukdom typ 1 kan byta till VPRIV och använda samma dos och frekvens.

Särskilda populationer

Äldre patienter (≥ 65 år)

Äldre patienter kan behandlas inom samma dosområde (15 till 60 enheter/kg) som andra vuxna patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion baserat på nuvarande kunskap om farmakokinetiken och farmakodynamiken för velaglukeras alfa (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion baserat på nuvarande kunskap om farmakokinetiken och farmakodynamiken för velaglukeras alfa (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Tjugo av de 94 patienter (21 %) som fick velaglukeras alfa under kliniska studier tillhörde den pediatriska åldersgruppen (4 till 17 år). Säkerhets- och effektprofilerna var likartade för pediatriska och vuxna patienter (se avsnitt Farmakodynamik för ytterligare information).

Velaglukeras alfas säkerhet och effekt för barn under 4 år har inte ännu fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för intravenös infusion.

Ska administreras som en 60 minuters intravenös infusion.

Måste administreras genom ett 0,2 eller 0,22 μm filter.

Administrering i hemmet under överinseende av sjukvårdspersonal kan endast övervägas för patienter som har fått minst tre infusioner och som tolererat sina infusioner väl. Lämplig medicinsk stödbehandling och personal utbildad i akut omhändertagande ska finnas lätt tillgänglig när velaglukeras alfa administreras. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig reaktion uppstår ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

SpårbarhetFör att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner, inklusive symtom som överensstämmer med anafylaxi, har rapporterats hos patienter i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. Flertalet överkänslighetsreaktioner uppträder vanligtvis upp till 12 timmar efter en infusion. De vanligaste rapporterade symtomen på överkänslighet omfattar illamående, hudutslag, dyspné, ryggsmärta, obehagskänsla i bröstkorgen (inklusive tryck över bröstet), urtikaria, artralgi och huvudvärk.

Infusionsrelaterade reaktioner

En infusionsrelaterad reaktion definieras som en läkemedelsbiverkning som uppträder inom 24 timmar efter att infusion med velaglukeras alfa har påbörjats. Ínfusionsrelaterade reaktioner (IRR) var de vanligaste observerade biverkningarna hos patienter som behandlades i kliniska studier. En IRR uppkommer ofta i form av en överkänslighetsreaktion. De vanligaste rapporterade symtomen på överkänslighet omfattar illamående, utslag, dyspné, ryggsmärta, obehagskänsla i bröstkorgen (inklusive tryck över bröstet), urtikaria, artralgi och huvudvärk. Symtom som överensstämmer med anafylaxi har rapporterats hos patienter i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. Utöver symtom som associeras med överkänslighetsreaktioner kan IRR visa sig som trötthet, yrsel, feber, förhöjt blodtryck, klåda, dimsyn eller kräkning. Hos behandlingsnaiva patienter uppstod flertalet infusionsrelaterade reaktioner under de första 6 månadernas behandling.

Prevention och behandling av infusionsrelaterade reaktioner inklusive överkänslighetsreaktioner

Behandlingen av infusionsrelaterade reaktioner ska baseras på reaktionens svårighetsgrad och inkludera sänkt infusionshastighet, behandling med läkemedel såsom antihistaminer, antipyretika och/eller kortikosteroider och/eller avbrytande och återupptagande av behandling med förlängd infusionstid.

På grund av risken för överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi, ska lämplig medicinsk behandling och adekvat personal utbildad i akut omhändertagande finnas lätt tillgänglig när velaglukeras alfa administreras. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig reaktion uppstår, på en klinik eller i hemmet, ska infusionen omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. För patienter som utvecklar anafylaxi i hemmet bör man överväga att fortsätta behandlingen i klinisk miljö.

Behandling ska ske med försiktighet hos patienter som har visat symtom på överkänslighet mot velaglukeras alfa eller annan enzymersättningsbehandling.

Förbehandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förhindra efterföljande reaktioner i de flesta fall där symtomatisk behandling krävs.

Immunogenitet

Utveckling av antikroppar mot velaglukeras alfa kan ha koppling till infusionsrelaterade reaktioner inklusive överkänslighetsreaktioner av allergityp. I de kliniska studierna inför godkännande av försäljning utvecklade en av 94 (1 %) patienter antikroppar av IgG‑klass mot velaglukeras alfa. I detta enda fall fastställdes i en in vitro-analys att antikropparna var neutraliserande. Inga patienter utvecklade IgE‑antikroppar mot velaglukeras alfa.

Efter godkännande av försäljning

Under en förlängningsstudie efter beviljat godkännande av försäljning utvecklade en patient IgG‑antikroppar mot VPRIV. Efter godkännande av försäljning rapporterades dessutom ett fåtal händelser med positivt neutraliserande antikroppar och brist på effekt vid användning i klinisk praxis.
Om läkaren misstänker avsaknad/förlust av effekt som kan vara relaterad till antikroppsbildning kan patienten testas för antikroppar enligt läkarens bedömning. Kontakta medinfoEMEA@takeda.com för ytterligare information om beställning av tjänster gällande antikroppstestning.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 12,15 mg natrium per injektionsflaska. Detta motsvarar 0,6 % av WHOs högsta rekommenderade dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Fertila kvinnor

Patienter som har Gauchers sjukdom och blir gravida kan uppleva en period av ökad sjukdomsaktivitet under graviditet och puerperium. Det behövs en risk/nytta-bedömning för kvinnor med Gauchers sjukdom som planerar att bli gravida.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av velaglukeras alfa hos gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Noggrann övervakning av graviditeten och kliniska manifestationer av Gauchers sjukdom är nödvändig för individualisering av behandlingen. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.

Det finns inte tillräckligt med information om huruvida  velaglukeras alfa eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Velaglukeras är en syntetisk form av beta-glukocerebrosidas, som är en normal komponent i bröst mjölk. Studier med andra former av enzymet har funnit mycket låga nivåer av enzymet i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med VPRIV efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Djurstudier visar inga tecken på försämrad fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

VPRIV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste biverkningarna hos patienter i kliniska studier var överkänslighetsreaktioner (2,1 %).

De vanligaste biverkningarna var infusionsrelaterade reaktioner (39,4 %). De vanligaste observerade symtomen på infusionsrelaterade reaktioner var: huvudvärk, yrsel, hypotoni, hypertoni, illamående, trötthet/asteni och feber/förhöjd kroppstemperatur (se avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information). Den enda biverkning som ledde till att behandling avbröts var en infusionsrelaterad reaktion.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som rapporterats hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 anges i tabell 1. Informationen presenteras efter organsystem och frekvens i enlighet med MedDRA-konventionen. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats med VPRIV hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1

Organsystem	Biverkningar
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre Vanliga
Immunsystemet		Överkänslighet (reaktionerna innefattar allergisk dermatit och anafylaktiska*/ anafylaktoida reaktioner)
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk, yrsel
Ögon			dimsyn*
Hjärtat		takykardi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		dyspné*
Blodkärl		hypertoni, hypotoni, rodnad
Magtarmkanalen	buksmärta/smärta i bukens övre del	illamående	kräkning*
Hud och subkutan  vävnad		utslag, urtikaria, pruritus*
Muskuloskeletala systemet och bindväv	skelettsmärta, artralgi, ryggsmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	infusionsrelaterad  reaktion, asteni/trötthet, feber/förhöjd kroppstemperatur	obehag i bröstkorgen*
Undersökningar		förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, positiv för neutraliserande antikroppar

* Biverkningar från rapporter efter godkännande för försäljning 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Kräkning

I vissa fall kan kräkningarna vara allvarliga och svåra. Kräkning förekommer oftast under infusionen och upp till 24 timmar efter infusionen.

Andra särskilda populationer

Äldre population (≥65 år)

Säkerhetsprofilen för VPRIV i kliniska studier med patienter i åldern 65 år och äldre liknade den som observerats hos andra vuxna patienter.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för VPRIV i kliniska studier med barn och ungdomar i åldern 4 till ≤17 år liknade den som observerats hos vuxna patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsad information tillgänglig angående överdosering med velaglukeras alfa. I de flesta fallen som rapporterar överdosering observerades inga ytterligare biverkningar. Vid oavsiktlig- eller avsiktlig överdosering ska patienten dock övervakas noga och behandlingen vara symtomatiskt och understödjande . Det finns ingen antidot. Den högsta dosen av velaglukeras alfa i kliniska studier var 60 enheter/kg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Gauchers sjukdom är en autosomal recessiv sjukdom som orsakas av mutationer i GBA-genen, vilket medför brist på det lysosomala enzymet beta-glukocerebrosidas. Denna enzymbrist leder till en ackumulering av glukocerebrosid främst i makrofager, vilket ger upphov till skumceller eller ”Gaucherceller”. Vid denna lysosomala upplagringssjukdom återspeglar kliniska tecken fördelningen av Gaucherceller i levern, mjälten, benmärgen, skelettet och lungorna. Ackumuleringen av glukocerebrosid i levern och mjälten leder till organomegali. Skelettengagemang leder till skelettabnormiteter och deformiteter liksom svår skelettsmärta (s.k. benkriser). Avlagringar i benmärgen och mjältsekvestrering leder till kliniskt signifikant anemi och trombocytopeni.

Den aktiva substansen i VPRIV är velaglukeras alfa, som produceras med genaktiveringsteknik i en human cellinje. Velaglukeras alfa är ett glykoprotein. Monomeren är ungefär 63 kDa, har 497 aminosyror och samma aminosyrasekvens som det naturligt förekommande humana enzymet, glukocerebrosidas. Det finns 5 möjliga N-bundna glykosyleringsställen, varav fyra är upptagna. Velaglukeras alfa är tillverkat för att innehålla främst glykaner med högt mannosinnehåll för att underlätta enzymets internalisering av de fagocytiska målcellerna via mannosreceptorn.

Velaglukeras alfa kompletterar eller ersätter beta-glukocerebrosidas, det enzym som katalyserar hydrolysen av glukocerebrosid till glukos och ceramid i lysosomen, vilket minskar mängden ackumulerad glukocerebrosid och korrigerar patofysiologin vid Gauchers sjukdom. Velaglukeras alfa ökar hemoglobinkoncentrationen och trombocytantalet, samt minskar lever- och mjältvolymen hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1.

I studierna 025EXT och 034 erbjöds patienterna hemmabehandling. I studien 025EXT fick 7 av 10 patienter hemmabehandling minst en gång under 60 månaders behandling. I studien 034 fick 25 av 40 patienter hemmabehandling minst en gång under den 12 månader långa studien.

Klinisk effekt och säkerhet

Studier på behandlingsnaiva patienter

Studie 025 var en öppen 9-månadersstudie på 12 vuxna (≥18 år) patienter som var naiva för ERT (definierat som ingen behandling med ERT i minst 12 månader före inträde i studien). Velaglukeras alfa administrerades initialt på ett doseskalerande sätt hos de första 3 patienterna (15, 30, 60 enheter/kg) och de 9 återstående patienterna började behandlingen med 60 enheter/kg.

Kliniskt betydelsefulla förbättringar från utgångsvärdet observerades för hemoglobinkoncentration och trombocytantal redan efter 3 månader och för lever- och mjältvolymer vid både 6 månader och 9 månader efter påbörjad behandling med velaglukeras alfa.

Tio patienter som fullföljde studie 025 rekryterades till en öppen förlängningsstudie (025EXT), varav 8 fullföljde studien. Efter minst 12 månaders kontinuerlig behandling med velaglukeras alfa uppfyllde alla patienter kraven för att få dosen av velaglukeras alfa stegvis sänkt från 60 till 30 enheter/kg efter att ha uppnått minst 2 av de 4 terapeutiska ”år 1”-målen för ERT vid Gauchers sjukdom typ 1. Patienterna fick doser som varierade mellan 30 och 60 enheter/kg (mediandos 35 enheter/kg) varannan vecka i upp till 84 månader (7 år). Oförminskad klinisk aktivitet fortsatte att visas under behandling som observerade förbättringar i hemoglobinkoncentrationer och trombocytantal, samt minskade lever- och mjältvolymer.

Vid månad 57 hade 8 av de 8 patienterna uppnått en minskning på minst 2 poäng i BMB (Bone Marrow Burden) för ländryggraden fastställt med MRT-undersökning. Förbättring från utgångsvärdet i genomsnittlig Z-poäng för ländryggradens och lårbenshalsens benmineraltäthet observerades vid månad 24 (0,4; 95 % KI 0,1; 0,7) respektive månad 33 (0,4; 95 % KI 0,2; 0,6). Efter sju års behandling var den genomsnittliga ökningen från utgångsvärdet i Z-poäng 0,7 (95 % KI 0,4; 1,0) för ländryggraden och 0,5 (95 % KI 0,2; 0,7) för lårbenshalsen. Inga patienter klassificerades med en allvarligare nedsättning i bentäthet enligt WHO:s klassificering jämfört med utgångsvärdet.

Studie 032 var en 12 månader lång, randomiserad, dubbelblind effektstudie med parallella grupper som omfattade 25 patienter i åldern 4 år och äldre, vilka var naiva för ERT (definierat som ingen behandling med ERT i minst 30 månader före inträdet i studien). Patienterna måste ha anemi som hade samband med Gauchers sjukdom och antingen trombocytopeni eller organomegali. Patienterna randomiserades till att få velaglukeras alfa i en dos på antingen 45 enheter/kg (n=13) eller 60 enheter/kg (n=12) varannan vecka.

Velaglukeras alfa 60 enheter/kg administrerat intravenöst varannan vecka visade kliniskt betydelsefulla ökningar från utgångsvärdet för genomsnittlig hemoglobinkoncentration (+2,4 g/dl) och trombocytantal (+50,9 x 10⁹/liter), levervolymen minskade från 1,46 till 1,22 gånger den normala (en genomsnittlig minskning på 17 %) och mjältvolymen minskade från 14,0 till 5,75 gånger den normala (en genomsnittlig minskning på 50 %). Betydelsefulla ökningar från utgångsvärdet observerades i gruppen som fick dosen 45 enheter/kg när det gällde hemoglobinkoncentration (+2,4 g/dl) och trombocytantal (+40,9 x 10⁹/liter), levervolymen minskade från 1,40 till 1,24 gånger den normala (en genomsnittlig minskning på 6 %) och mjältvolymen minskade från 14,5 till 9,50 gånger den normala (en genomsnittlig minskning på 40 %).

Studie 039 var en 9 månader lång, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, ”non-inferiority”-effektstudie med aktiv komparator (imiglukeras) och parallella grupper som omfattade 34 patienter i åldern 4 år och äldre, vilka var naiva för ERT (definierat som ingen behandling med ERT i minst 12 månader före inträdet i studien). Patienterna måste ha anemi som hade samband med Gauchers sjukdom och antingen trombocytopeni eller organomegali. Patienterna fick antingen 60 enheter/kg av velaglukeras alfa (n=17) eller 60 enheter/kg av imiglukeras (n=17) varannan vecka.

Den genomsnittliga absoluta ökningen från studiestart av hemoglobinkoncentrationerna var 1,624 g/dl (±0,223 SE) efter 9 månaders behandling med velaglukeras alfa. Denna ökning i hemoglobinkoncentration visade sig inte vara kliniskt och statistiskt sämre (”non-inferior”) än med imiglukeras (genomsnittlig skillnad mellan behandlingar från studiestart till 9 månader [velaglukeras alfa – imiglukeras]: 0,135 g/dl). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan velaglukeras alfa och imiglukeras när det gällde skillnader i trombocytantal, samt lever- och mjältvolymer efter 9 månaders velaglukeras alfa-behandling, och i tiden till första hemoglobinsvar (definierat som 1 g/dl ökning från utgångsvärdet).

Studie på patienter som bytte behandling från imiglukeras till VPRIV

Studie 034 var en 12 månader lång, öppen säkerhetsstudie som omfattade 40 patienter i åldern 4 år och äldre, vilka hade fått behandling med imiglukeras i doser som varierade mellan 15 och 60 enheter/kg i minst 30 månader i följd. Patienterna måste ha haft en stabil dos av imiglukeras i minst 6 månader före studierekrytering. Behandlingen med velaglukeras alfa administrerades med samma antal enheter och regim som deras imiglukerasdos. Hemoglobinkoncentrationen och trombocytantalet utvärderades som förändringar från utgångsvärdet, som definierades som värdet vid slutet av patientens behandling med imiglukeras.

Hos patienter som bytte från imiglukeras till velaglukeras alfa kvarstod hemoglobinkoncentrationerna och trombocytantalen på terapeutiska nivåer under alla 12 månadernas behandling.

Studie 058 var en öppen klinisk säkerhetsstudie på 211 patienter, däribland 205 patienter som tidigare behandlats med imiglukeras, 6 behandlingsnaiva patienter och 57 patienter i åldern 65 år eller äldre (56/57 hade bytt från imiglukeras till velaglukeras alfa). Patienter som gick över från imiglukeras fick velaglukeras alfa-infusioner varannan vecka med samma antal enheter som imiglukeras inom området 15 till 60 enheter/kg. Patienter som gick över från en dos på <15 enheter/kg av imiglukeras fick 15 enheter/kg av velaglukeras alfa.

Patienter som tidigare behandlats med imiglukeras fick ett medianantal av 8 velaglukeras alfa-infusioner med en medianduration för behandlingen på 15,1 veckor. Säkerhetsprofilen hos dessa patienter liknade den som observerats i andra kliniska studier. Endast 1 av 163 utvärderade patienter utvecklade antikroppar mot velaglukeras alfa under studien.

Den genomsnittliga hemoglobinkoncentrationen och trombocytantalet hos patienter som tidigare behandlats med imiglukeras bibehölls under hela studien och låg kvar inom referensintervallen.

Förlängningsstudie 044

Totalt 95 patienter (73 vuxna och 22 pediatriska) som deltog i studierna 032, 034 och 039 rekryterades till den öppna förlängningsstudien och behandlades med velaglukeras alfa. 57 patienter var behandlingsnaiva. Alla patienter fick ERT i minst 2 år och följdes i genomsnitt i 4,5 år (min. 2,3 år, max. 5,8 år).

I denna studie bestämdes hemoglobinkoncentration, trombocytantal, levervolym och mjältvolym hos behandlingsnaiva patienter efter 24 månaders behandling. Resultaten presenteras i tabell 2.

Tabell 2: Resultat vid 24 månader – förändring från studiestart – ITT population i studie 044

Kliniska parametrar	Total velaglukeras alfa grupp (n=39) - Genomsnittlig förändring från studiestart (95 % KI)	Patienter som behandlades med imigluceras i 9 månader och därefter velaglukeras alfa i 15 månader (n=16) - Genomsnittlig förändring från studiestart (95 % KI)	Patienter som bytte från långtidsbehandling med imigluceras till velaglukeras alfa (n=38) - Genomsnittlig förändring från studiestart (95 % KI)
Hemoglobinkoncentration (g/dl)	2,75 (2,28; 3,22)	2,00 (1,25; 2,75)	−0,05 (−0,34; 0,25)
Trombocytantal (× 109/liter)	87,85 (72,69; 103,00)	160,94 (117,22; 204,66)	9,03 (−2,60; 20,66)
Normaliserad levervolym* (% av kroppsvikten)	−1,21 (−1,50; −0,91 )	−1,69 (−2,16; −1,21)	−0,03 (−0,10; 0,05)
Normaliserad mjältvolym* (% av kroppsvikten)§	−2,66 (−3,50; −1,82)	−3,63 (−7,25; −0,02)	−0,11 (−0,19; −0,03)
§ Exkluderar patienter med splenektomi. N=30, 6 och 34 för de 3 ovanstående grupperna. * Lever- och mjältvolym är normaliserad i procent av kroppsvikten. Normal mjälte definieras som 0,2 % av kroppsvikten, normal lever som 2,5 % av kroppsvikten. Observera: Imputering användes på intermittenta saknade data.

I denna studie bestämdes BMD med hjälp av dubbelenergiröntgenabsorptiometri av ländryggen och lårbenshalsen. Hos de 31 behandlingsnaiva vuxna patienter som behandlades med velaglukeras alfa var den genomsnittliga Z-poängen för ländryggens BMD −1,820 (95 % KI: −2,21; −1,43) och ökade med 0,62 (95 % KI: 0,39; 0,84) från studiestart efter 24 månaders behandling med velaglukeras alfa. Liknande resultat sågs hos behandlingsnaiva patienter som fick imiglukeras i 9 månader följt av velaglukeras alfa i 15 månader. Hos patienter som bytte från långtidsbehandling med imiglukeras till velaglukeras alfa, bibehölls BMD i ländryggen vid 24 månader. Däremot observerades ingen signifikant förändring av lårbenshalsens BMD.

I den pediatriska populationen (åldrarna 4 till 17 år studerades) sågs ökningar av den genomsnittliga Z-poängen för kroppslängd under 60 månaders behandling hos den totala behandlingsnaiva populationen, vilket tyder på en fördelaktig behandlingseffekt av velaglukeras alfa på linjär tillväxt. Liknande behandlingseffekter sågs under 48 månader i den pediatriska populationen som fick 9 månaders behandling med imiglukeras följt av velaglukeras alfa. Pediatriska försökspersoner som bytte från långtidsbehandling med imiglukeras till velaglukeras alfa i studie 034 hade högre genomsnittliga Z-poäng för kroppslängd vid studiestart och deras genomsnittliga Z-poäng var stabila över tid.

Dessa behandlingseffekter på hemoglobin, trombocytantal, organvolymer, benmineraltäthet och kroppslängd kvarstod till slutet av studien.

Studie 402

Studie 402 var en öppen fas IV-studie med en arm där man utvärderade effekten av VPRIV på benrelaterad patologi hos 21 behandlingsnaiva vuxna forskningspersoner med Gauchers sjukdom typ 1. Den primära effektanalysen utfördes på 16 forskningspersoner som slutförde 24 månaders VPRIV-behandling och hade en medianålder på 46 år vid baslinjen och en genomsnittlig (SD) Z‑poäng för BMD vid baslinjen på -1,93 (0,876).

Det primära utfallsmåttet avseende effekt i studien var förändringen i Z‑poäng för BMD i LS från baslinjen till 24 månader, mätt med DXA-metoden. En positiv trend för det primära utfallsmåttet avseende effekt sågs [genomsnittlig (SD) förändring i Z‑poäng för BMD i LS från baslinjen till 24 månader 0,17 (0,394), 95 % KI -0,04; 0,38, men effekten var inte statistiskt signifikant (p-värde 0,1077). Ingen relevant effekt av VPRIV på Z‑poängen för BMD i LS sågs efter 1 års behandling.

De sekundära utfallsmåtten [ITT-population: OC (observerade fall)] som anges i tabell 3 nedan var i linje med de tidigare studierna.

Tabell 3: Sekundära utfallsmått i studien SHP-GCB-402 – genomsnitt (SD) vid baslinjen, genomsnittlig förändring från baslinjen till månad 24, 95 % KI

Kliniska parametrar	Genomsnitt (SD) vid baslinjen	Genomsnittlig förändring från baslinjen till månad 24 [95 % KI]
BMB-poäng (Bone Marrow Burden) (n = 13)	7,8 (2,61)	-3,0 [-4,4; -1,6]
Hemoglobinkoncentration (g/dl) (n = 18)	13,1 (1,30)	0,90 [0,29; 1,51]
Trombocytantal (× 109/liter) (n = 16)	135,3 (47,94)	69,16 [40,67; 97,64]
Normaliserad levervolym (% av kroppsvikten) (n = 15)	2,8 (0,59)	-0,45 [-0,67; -0,22]
Normaliserad mjältvolym (% av kroppsvikten) (n = 15)	1,0 (0,86)	-0,56 [-0,97; -0,15]
KI = konfidensintervall; SD = standardavvikelse

Säkerhetsprofilen överensstämde även med data från tidigare studier. Inga nya säkerhetssignaler observerades.

Pediatrisk population

Användning i åldersgruppen 4 till 17 år stöds av bevis från kontrollerade studier på vuxna och pediatriska [20 av 94 (21 %)] patienter. Säkerhets- och effektprofilerna var likartade för pediatriska och vuxna patienter. Studierna tillät inklusion av patienter som var 2 år och äldre, och säkerhets- och effektprofilerna förväntas vara likartade ned till 2 års ålder. Inga data finns dock tillgängliga för barn under 4 års ålder. Effekten på kroppslängd bestämdes i studie 044 (se , förlängningsstudie 044).

Fas I/II-studien HGT-GCB-068 genomfördes för att undersöka effekten och säkerheten för ERT med velaglukeras alfa hos behandlingsnaiva barn och ungdomar med Gauchers sjukdom typ 3. Detta var en öppen multicenterstudie i vilken velaglukeras alfa 60 E/kg gavs som intravenös infusion varannan vecka under 12 månader till 6 patienter (i åldern 2 till 17 år vid registreringen) med en bekräftad diagnos på Gauchers sjukdom typ 3.

I denna lilla explorativa studie var de icke-neurologiska fynden avseende effekt samt säkerhetsprofilen för intravenöst velaglukeras alfa hos patienter med Gauchers sjukdom typ 3 överensstämmande med de som observerades hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Det fanns ingen indikation på avsevärd förbättring av de neurologiska manifestationerna av Gauchers sjukdom typ 3, förutom för en patient, i den här studien.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för VPRIV för alla grupper av den pediatriska populationen för Gauchers sjukdom typ 2 (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Det fanns inga synbara farmakokinetiska skillnader mellan manliga och kvinnliga patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Inga försökspersoner i de farmakokinetiska studierna var positiva för antikroppar mot velaglukeras alfa de dagar farmakokinetisk utvärdering gjordes. Det var därför inte möjligt att utvärdera effekten av antikroppssvar på den farmakokinetiska profilen för velaglukeras alfa.

Absorption

Serumkoncentrationerna av velaglukeras alfa steg snabbt under de första 20 minuterna av 60-minutersinfusionen innan de planade ut och C_max uppnåddes vanligtvis mellan 40 och 60 minuter efter att infusionen startat. Efter att infusionen avslutats sjönk serumkoncentrationerna av velaglukeras alfa snabbt på ett monofasiskt eller bifasiskt sätt med en genomsnittlig t_1/2 som varierade mellan 5 och 12 minuter vid doserna 15, 30, 45 och 60 enheter/kg.

Distribution

Velaglukeras alfa uppvisade en tillnärmelsevis linjär (dvs. första ordningens) farmakokinetisk profil, och C_max och AUC ökade ungefär proportionellt med dosen i dosområdet 15 till 60 enheter/kg. Distributionsvolymen vid steady state var ungefär 10 % av kroppsvikten. Det höga clearance av velaglukeras alfa från serum (i genomsnitt 6,7 till 7,6 ml/min/kg) överensstämmer med det snabba upptaget av velaglukeras alfa i makrofager via mannosreceptorer.

Eliminering

Spridningen för clearance av velaglukeras alfa hos pediatriska patienter (n=7, åldersområde 4 till 17 år) höll sig inom spridningen för clearancevärden hos vuxna patienter (n=15, åldersområde 19 till 62 år).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 400 enheter* velaglukeras alfa**.

Efter beredning innehåller en ml av lösningen 100 enheter velaglukeras alfa.

*En enzymenhet definieras som den mängd enzym som krävs för att omvandla en mikromol p-nitrofenyl-β-D-glukopyranosid till p-nitrofenol per minut vid 37 ºC.

**framställs i en HT-1080 human fibroblastcellinje med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 12,15 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Sackaros

Natriumcitratdihydrat (E331)

Citronsyramonohydrat (E330)

Polysorbat 20

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Färdigberedd och utspädd infusionsvätska, lösning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 24 timmar vid 2 °C till 8 °C i skydd mot ljus.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och får inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

VPRIV kräver beredning och spädning och är endast avsett för intravenös infusion. Det är enbart avsett för engångsbruk och administreras genom ett 0,2 eller 0,22 μm filter.

Aseptisk teknik måste användas.

VPRIV måste beredas enligt följande:

1. Det antal injektionsflaskor som ska beredas bestäms baserat på den enskilde patientens vikt och den ordinerade dosen.

2. Nödvändigt antal injektionsflaskor tas ut ur kylskåpet. Varje injektionsflaska innehållande 400 enheter bereds med 4,3 ml sterilt vatten för injektionsvätskor.

3. Vid beredning ska injektionsflaskorna blandas försiktigt. Injektionsflaskorna får inte skakas. Varje injektionsflaska kommer att innehålla en extraherbar volym på 4,0 ml (100 enheter/ml).

4. Före ytterligare spädning ska lösningen i injektionsflaskorna inspekteras visuellt. Lösningen ska vara klar till lätt opaliserande och färglös; lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller om den innehåller främmande partiklar.

5. Den beräknade volymen läkemedel dras upp ur lämpligt antal injektionsflaskor och den totala volym som krävs späds i 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusionsvätskor. Den spädda lösningen ska blandas försiktigt. Den får inte skakas. Infusionen ska påbörjas inom 24 timmar från tidpunkten för beredning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till infusionsvätska, lösning

Vitt till benvitt pulver