MEPACT är indicerat för barn, ungdomar och unga vuxna för behandling av resektabelt ickemetastaserat osteosarkom med hög malignitetsgrad efter makroskopiskt komplett kirurgisk resektion. Det används tillsammans med postoperativ kombinationskemoterapi. Säkerhet och effekt har bedömts i studier av patienter i åldrarna 2–30 år vid initial diagnos (se Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämne.

Samtidig användning av ciklosporin eller andra kalcineurinhämmare (se Interaktioner).

Samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID, cyklooxygenashämmare) i hög dos (se Interaktioner).

Behandling med mifamurtid ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnos och behandling av osteosarkom.

Dosering

Rekommenderad dos av mifamurtid för alla patienter är 2 mg/m² kroppsyta. Det ska administreras som adjuvant terapi efter resektion: två gånger i veckan med minst 3 dagars mellanrum i 12 veckor, följt av behandlingar en gång i veckan i ytterligare 24 veckor, till totalt 48 infusioner under 36 veckor.

Särskilda populationer

Vuxna >30 år

Ingen av de patienter som behandlades i osteosarkomstudierna var 65 år eller äldre och i den randomiserade fas III-studien ingick endast patienter upp till 30 års ålder. Därför finns det inte tillräckliga data för att rekommendera användning av MEPACT på patienter >30 år.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Det finns inga kliniskt relevanta effekter på mifamurtids farmakokinetik hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njur- (kreatininclearance ≥ 30 ml/min) eller leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B), varför dosjustering inte är nödvändig för dessa patienter. Men då variabiliteten i farmakokinetik är större hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se Farmakokinetiska egenskaper) och då säkerhetsdata för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade, ska försiktighet iakttas när mifamurtid ges till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Då det inte finns farmakokinetiska data för mifamurtid hos patienter med kraftigt nedsatt njur- eller leverfunktion ska försiktighet iakttas vid administrering av mifamurtid till dessa patienter. Fortsatt övervakning av njur- och leverfunktionen rekommenderas om mifamurtid används efter avslutad kemoterapi till dess att all behandling är avslutad.

Pediatrisk population <2 år

Mifamurtids säkerhet och effekt har inte fastställts hos barn yngre än 2 år då data saknas.

Administreringssätt

MEPACT administreras genom intravenös infusion under 1 timme.

MEPACT får inte administreras som en bolusinjektion.

För ytterligare instruktioner avseende beredning, filtrering med hjälp av det medföljande filtret och spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Andnöd

Hos patienter med anamnes på astma eller annan kronisk obstruktiv lungsjukdom bör profylaktisk administrering av bronkdilaterare övervägas. Två patienter med preexisterande astma utvecklade lindrig till måttlig andnöd i samband med behandlingen (se Biverkningar). Om en svår respiratorisk reaktion uppstår, ska administreringen av mifamurtid avbrytas och lämplig behandling initieras.

Neutropeni

Administreringen av mifamurtid var ofta förknippad med övergående neutropeni, vanligtvis när det användes tillsammans med kemoterapi. Episoder med neutropen feber ska övervakas och behandlas på lämpligt sätt. Mifamurtid kan ges under perioder med neutropeni, men efterföljande feber som tillskrivs behandlingen ska noggrant övervakas. Feber eller frossbrytningar som kvarstår i mer än 8 timmar efter administrering av mifamurtid ska utvärderas med avseende på eventuell sepsis.

Inflammatoriskt svar

Det var ovanligt att mifamurtid förknippades med tecken på uttalat inflammatoriskt svar, inklusive perikardit och pleurit. Mifamurtid ska ges med försiktighet till patienter med anamnes på autoimmuna, inflammatoriska eller andra kollagena sjukdomar. Under administrering av mifamurtid ska patienterna övervakas med avseende på ovanliga tecken eller symtom, såsom artrit eller synovit, vilka tyder på okontrollerade inflammatoriska reaktioner.

Kardiovaskulära störningar

Patienter med anamnes på ventrombos, vaskulit eller instabila kardiovaskulära störningar ska noggrant övervakas under administrering av mifamurtid. Om symtomen kvarstår och förvärras, ska administreringen uppskjutas eller avbrytas. Blödningar observerades hos djur vid mycket höga doser. Detta förväntas inte vid rekommenderad dos, men övervakning av koagulationsparametrar efter första dosen och på nytt efter flera doser rekommenderas.

Allergiska reaktioner

Enstaka allergiska reaktioner har varit förknippade med mifamurtid-behandling, inklusive hudutslag, andfåddhet och hypertoni av grad 4. Det kan vara svårt att skilja allergiska reaktioner från kraftiga inflammatoriska svar, men patienterna ska övervakas med avseende på tecken på

allergiska reaktioner.

Gastrointestinal toxicitet

Illamående, kräkningar och aptitförlust är mycket vanliga biverkningar av mifamurtid (se Biverkningar). Den gastrointestinala toxiciteten kan förvärras när mifamurtid används tillsammans med kombinationskemoterapi i hög dos och var förknippad med ökad användning av parenteral nutrition.

MEPACT innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dosenhet.

Begränsade studier på mifamurtids interaktion med kemoterapi har genomförts. Även om dessa studier inte är avgörande, finns det inga bevis på att mifamurtid påverkar kemoterapins antitumöreffekter och vice versa.

Det rekommenderas att tidpunkterna för administrering av mifamurtid och doxorubicin eller andra lipofila läkemedel separeras om de används i samma kemoterapiregim.

Användning av mifamurtid samtidigt med ciklosporin eller andra kalcineurinhämmare är kontraindicerat på grund av deras förmodade effekt på makrofager i mjälten och mononukleär fagocytfunktion (se Kontraindikationer).

Dessutom har det visats in vitro att NSAID (cyklooxygenashämmare) i hög dos kan blockera den makrofagaktiverande effekten av liposomalt mifamurtid. Därför är användning av NSAID i hög dos kontraindicerat (se Kontraindikationer).

Eftersom mifamurtid verkar genom att stimulera immunsystemet, ska kronisk eller rutinmässig användning av kortikosteroider undvikas under behandling med mifamurtid.

Interaktionsstudier in vitro visade att liposomalt och icke-liposomalt mifamurtid inte hämmar den metaboliska aktiviteten hos cytokrom P450 i poolade humana levermikrosomer. Liposomalt och icke-liposomalt mifamurtid inducerar inte metabolisk aktivitet eller transkription av cytokrom P450 i primärkulturer av nyligen isolerade humana hepatocyter. Mifamurtid förväntas därför inte interagera med metabolismen av substanser som är hepatiska cytokrom P450-substrat.

I en stor kontrollerad randomiserad studie, där mifamurtid användes i enlighet med rekommenderad dos och behandlingsschema tillsammans med andra läkemedel med känd renal (cisplatin, ifosfamid) eller hepatisk (metotrexat i hög dos, ifosfamid) toxicitet, förvärrades inte denna toxicitet och mifamurtiddosen behövde inte justeras.

Data från behandling av gravida kvinnor med mifamurtid saknas. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). Det är inte rekommenderat att använda mifamurtid under graviditet eller av fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod.

Det är inte känt om mifamurtid utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av mifamurtid i mjölk har inte studerats hos djur. Ett beslut om huruvida amning ska fortsätta/avbrytas eller om behandling ska fortsätta/avbrytas ska tas, där hänsyn tas till amningens nytta för barnet och mifamurtid-behandlingens nytta för kvinnan.

Specifika studier inriktade på reproduktionsförmåga har inte utförts med mifamurtid (se Prekliniska uppgifter).

MEPACT har måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, vertigo, trötthet och dimsyn har framkommit som mycket vanliga eller vanliga biverkningar av mifamurtidbehandling.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Mifamurtid har studerats som enskild behandling i var och en av de 248 patienter med huvudsakligen avancerade maligniteter i de enarmade fas I- och II-studierna. De mest frekventa biverkningarna var frossa, feber, trötthet, illamående, takykardi och huvudvärk. Många av de mycket vanliga biverkningar som visas i nedanstående sammanfattningstabell (se tabell 1) anses ha samband med mifamurtids verkningsmekanism. De flesta av dessa biverkningar rapporterades vara lindriga eller måttliga.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna klassificeras efter organsystem och frekvens. Frekvensgrupperna definieras på följande sätt: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar

Organsystem	Frekvenskategori	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Vanliga	Sepsis, cellulit, nasofaryngit, infektion på kateterstället, övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, faryngit, Herpes simplex-infektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Vanliga	Cancersmärta
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Anemi
	Vanliga	Leukopeni, trombocytopeni, granulocytopeni, febril neutropeni
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Anorexi
	Vanliga	Dehydrering, hypokalemi, minskad aptit
Psykiska störningar	Vanliga	Förvirringstillstånd, depression, insomni, ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk, yrsel
	Vanliga	Parestesi, hypestesi, tremor, somnolens, letargi
Ögon	Vanliga	Dimsyn
Öron och balansorgan	Vanliga	Vertigo, tinnitus, hörselförlust
Hjärtat	Mycket vanliga	Takykardi
	Vanliga	Cyanos, palpitationer
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypertoni, hypotoni
	Vanliga	Flebit, rodnad, blekhet
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Dyspné, takypné, hosta
	Vanliga	Pleurautgjutning, förvärrad dyspné, produktiv hosta, hemoptys, väsande andning, epistaxis, ansträngningsdyspné, sinuskongestion, nästäppa, faryngolaryngeal smärta
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärtor, illamående
	Vanliga	Övre buksmärta, dyspepsi, uppspänd buk, nedre buksmärta
Lever och gallvägar	Vanliga	Leversmärta
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Hyperhidros
	Vanliga	Hudutslag, klåda, erytem, alopeci, torr hud
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Myalgi, artralgi, ryggsmärta, extremitetssmärta
	Vanliga	Muskelkramper, nacksmärta, ljumsksmärta, skelettsmärta, skuldersmärta, bröstväggssmärta, muskuloskeletal stelhet
Njurar och urinvägar	Vanliga	Hematuri, dysuri, pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga	Dysmenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Feber, frossbrytningar, trötthet, hypotermi, smärta, sjukdomskänsla, asteni, bröstsmärta
	Vanliga	Perifert ödem, ödem, slemhinneinflammation, erytem på infusionsstället, reaktion på infusionsstället, smärta på kateterstället, bröstobehag, frusenhet
Undersökningar	Vanliga	Viktminskning
Kirurgiska och medicinska åtgärder	Vanliga	Smärta efter ingrepp

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Anemi har ofta rapporterats när mifamurtid har använts tillsammans med kemoterapeutiska medel. I en randomiserad kontrollerad studie var incidensen av myeloisk malignitet (akut myeloisk leukemi/myeloplastiskt syndrom) densamma hos patienter som fick MEPACT plus kemoterapi som hos patienter som enbart fick kemoterapi (2,1 %).

Metabolism och nutrition

Anorexi (21 %) rapporterades mycket ofta i fas I och II studier med mifamurtid.

Centrala och perifera nervsystemet

I överensstämmelse med andra generaliserade symtom var de mycket vanliga biverkningarna i nervsystemet huvudvärk (50 %) och yrsel (17 %). En patient i fas III studien drabbades av 2 episoder med epileptiska anfall grad 4 i samband med behandling av kemoterapi och mifamurtid. Den andra episoden omfattade multipla toniska-kloniska anfall under loppet av dagar. Behandlingen med mifamurtid fortsatte under återstående studietid utan återkommande anfall.

Öron och balansorgan

Även om hörselförlust kan tillskrivas ototoxisk kemoterapi, såsom cisplatin, är det oklart huruvida MEPACT tillsammans med kombinationskemoterapi kan öka hörselförlusten.

En högre andel av objektiv och subjektiv hörselförlust observerades allmänt hos patienter som fick MEPACT och kemoterapi (12 % respektive 4 %) i fas III-studien (se avsnitt Farmakodynamik för en beskrivning av studien) jämfört med de patienter som endast fick kemoterapi (7 % och 1 %). Samtliga patienter fick en totaldos av cisplatin på 480 mg/m² som del av sin induktions- (neoadjuvant) och/eller underhållskemoterapibehandling (adjuvant).

Hjärta och blodkärl

Lindrig till måttlig takykardi (50 %), hypertoni (26 %) och hypotoni (29 %) rapporterades mycket ofta i okontrollerade studier med mifamurtid. En allvarlig händelse med subakut trombos rapporterades i tidiga studier, men inga allvarliga hjärthändelser var förknippade med mifamurtid i en stor randomiserad kontrollerad studie (se Varningar och försiktighet).

Andningsvägar

Respiratoriska störningar, inklusive dyspné (21 %), hosta (18 %) och takypné (13 %) rapporterades mycket ofta och 2 patienter med preexisterande astma utvecklade lindrig till måttlig andnöd i samband med MEPACT-behandling i en fas II-studie.

Magtarmkanalen

Gastrointestinala störningar var ofta förknippade med administrering av mifamurtid, inklusive illamående (57 %) och kräkningar (44 %) hos omkring hälften av patienterna, förstoppning (17 %), diarré (13 %) och buksmärtor (se Varningar och försiktighet).

Hud och subkutan vävnad

Hyperhidros (11 %) förekom mycket ofta hos patienter som fick mifamurtid i okontrollerade studier.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Lindrig smärta var mycket vanligt hos patienter som fick mifamurtid, inklusive myalgi (31 %), ryggsmärta (15 %), extremitetssmärta (12 %) och artralgi (10 %).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

De flesta patienter drabbas av frossbrytningar (89 %), feber (85 %) och trötthet (53 %). Dessa biverkningar är vanligtvis lindriga till måttliga, av övergående natur och svarar i allmänhet på palliativ behandling (t.ex. paracetamol mot feber). Andra generaliserade symptom som vanligtvis var lindriga till måttliga och mycket vanliga omfattade hypotermi (23 %), sjukdomskänsla (13 %), smärta (15 %), asteni (13 %) och bröstsmärta (11 %). Ödem, bröstobehag, lokala reaktioner på infusions- eller kateterstället och ”frusenhet” förekom mindre ofta hos dessa patienter, som främst hade malign sjukdom i sent stadium.

Undersökningar

I en fas II-studier uppvisade en patient med osteosarkom, som haft höga kreatininnivåer under rekrytering, förhöjda nivåer av blodurea och blodkreatinin som var förknippade med användning av mifamurtid.

Immunsystemet

Under en fas I-studie, rapporterades ett fall av allvarlig allergisk reaktion som uppkom efter den första infusionen av 6 mg/m² mifamurtid. Patienten upplevde skakningar, frossbrytningar, feber, illamående, kräkningar, okontrollerade hostningar, andnöd, cyanotiska läppar, yrsel, svaghet, hypotension, takykardi, hypertension och hypotermi vilket ledde till att patientens deltagande i studien avbröts. Under fas III studien förekom också en rapport om en allergisk reaktion grad 4 (hypertension) som krävde sjukhusvård (se Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta tolererade dosen i fas I-studier var 4–6 mg/m² kroppsyta, med stor variation när det gäller biverkningar. De tecken och symtom som var förknippade med högre doser och/eller var dosbegränsande var inte livshotande och omfattade feber, frossbrytningar, trötthet, illamående, kräkningar, huvudvärk och hypo- eller hypertoni.

En frisk frivillig vuxen fick av misstag en singeldos med 6,96 mg mifamurtid och drabbades av en övergående behandlingsrelaterad ortostatisk hypotension.

Vid överdosering rekommenderas att lämplig stödjande behandling initieras. Stödjande åtgärder ska grunda sig på institutionella riktlinjer och de kliniska symtom som observeras. Exempel på stödjande åtgärder är bland annat paracetamol vid feber, frossbrytningar och huvudvärk och antiemetikum (ej steroider) vid illamående och kräkningar.

Verkningsmekanism

Mifamurtid (muramyltripeptid-fosfatidyletanolamin, MTP-PE) är ett helt syntetiskt derivat av muramyldipeptid (MDP), den minsta naturligt förekommande immunstimulerande komponenten i cellväggarna hos Mycobacterium sp. Det har liknande immunstimulerande effekter som naturligt MDP. MEPACT är en liposomformulering som är speciellt utformad för att in vivo inrikta sig på makrofager genom intravenös infusion.

MTP-PE är en specifik NOD2-ligand, en receptor som huvudsakligen finns på monocyter, dendritiska celler och makrofager. MTP-PE är en kraftfull monocyt- och makrofagaktivator. Aktivering av humana makrofager genom mifamurtid hör samman med produktion av cytokiner, inklusive tumörnekrosfaktor (TNF-α), interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, och IL-12 samt adhesionsmolekyler, bland annat lymfocytfunktionsassocierat antigen-1 (LFA-1) och intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1). In vitro-behandlade humana monocyter dödade allogena och autologa tumörceller (inklusive melanom, ovarial-, tjocktarms- och njurkarcinom) men hade ingen toxicitet mot normala celler.

In vivo-administration av mifamurtid resulterade i att tumörtillväxt hämmades hos möss- och råttmodeller av lungmetastaser, hud- och levercancer samt fibrosarkom. Betydande förbättring av sjukdomsfri överlevnad visades också vid behandling av osteosarkom och hemangiosarkom hos hund med mifamurtid som adjuvant behandling. Den exakta mekanismen för hur mifamurtid-aktivering av monocyter och makrofager leder till antitumöraktivitet hos djur och människor är ännu inte känd.

Klinisk säkerhet och effekt

Liposomalt mifamurtids säkerhet har utvärderats hos mer än 700 patienter med olika typer och stadier av cancer och hos 21 friska vuxna försökspersoner (se avsnitt Biverkningar).

I en randomiserad fas III-studie på 678 patienter (i åldrarna 1,4 till 30,6 år) med nydiagnostiserat resektabelt osteosarkom med hög malignitetsgrad, resulterade tillägg av adjuvant mifamurtid till kemoterapi, bestående av doxorubicin, cisplatin eller metotrexat med eller utan ifosfamid, till en signifikant ökning av 6-årsöverlevnaden och en relativ minskning av risken för död med 28 % (p = 0,0313, riskkvot (HR) = 0,72 [95 % konfidensintervall (KI): 0,53; 0,97]).

Pediatrisk population

Baserat på sjukdomens prevalens studerades barn och unga vuxna i den pivotala prövningen. Dock finns det inga specifika undergruppsanalyser avseende effekten hos patienter <18 år respektive ≥18 år.

Mifamurtids farmakokinetik har studerats hos friska vuxna personer efter intravenös infusion av 4 mg och hos barn och vuxna patienter med osteosarkom efter intravenös infusion av 2 mg/m².

Hos 21 friska vuxna personer eliminerades mifamurtid snabbt från serum (minuter) med en halveringstid på 2,05 ± 0,40 timmar, vilket resulterade i mycket låga serumkoncentrationer av totalt (liposomalt och fritt) mifamurtid. Genomsnittlig area under kurvan (AUC) var 17,0 ± 4,86 h x nM och Cmax (maximal koncentration) var 15,7 ± 3,72 nM.

Hos 28 osteosarkompatienter mellan 6 och 39 år minskade de totala serumkoncentrationerna av mifamurtid (liposomalt och fritt) snabbt med en genomsnittlig halveringstid på 2,04 ± 0,456 timmar. BSA-normaliserat clearance och halveringstid var oförändrade över ålder och överensstämde med det som fastställts hos friska vuxna personer, vilket stöder den rekommenderade dosen på 2 mg/m².

En separat studie på 14 patienter visade att de genomsnittliga serumkoncentration/tidkurvorna för totalt och fritt mifamurtid, vilka bestämdes efter den första infusionen av mifamurtid och efter en sista infusion 11 eller 12 veckor senare, nästan överlappade varandra och att de genomsnittliga AUC-värdena för fritt mifamurtid efter den första och sista infusionen var likartade. Dessa data indikerar att varken totalt eller fritt mifamurtid ackumulerades under behandlingsperioden.

Sex timmar efter injektion av radioaktivt märkta liposomer innehållande 1 mg mifamurtid, fanns det radioaktivitet i lever, mjälte, nasofarynx, tyreoidea och i mindre utsträckning i lungorna. Liposomerna fagocyterades av celler i det retikuloendoteliala systemet. Hos 2 av 4 patienter med lungmetastaser var radioaktiviteten associerad med lungmetastaser.

Metabolismen av liposomalt-MTP-PE har inte studerats på människa.

Efter injektion av radioaktivt märkta liposomer innehållande mifamurtid var den genomsnittliga halveringstiden för radioaktivt material bifasisk med en alfafas på ca 15 minuter och en terminal halveringstid på ca 18 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken av en singeldos 4 mg mifamurtid efter en timmes intravenös infusion utvärderades hos vuxna frivilliga med lindrigt (n = 9) eller måttligt (n = 8) nedsatt njurfunktion jämfört med ålder-, kön- och viktmatchade friska vuxna med normal njurfunktion (n = 16). Clearance av totalt MTP–PE påverkades inte av lindrigt (50 ml/min ≤kreatininclearance [CLcr] ≤80 ml/min) eller måttligt (30 ml/min ≤CLcr <50 ml/min) nedsatt njurfunktion jämfört med det som sågs hos vuxna friska frivilliga med normal njurfunktion CLcr >80 ml/min). Dessutom liknade den systemiska exponeringen AUC från noll till oändligheten (AUCinf) av fritt (icke-liposombundet) MTP–PE vid lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion den hos vuxna friska frivilliga med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av en singeldos 4 mg mifamurtid efter en timmes intravenös infusion utvärderades hos vuxna frivilliga med lindrigt (Child-Pugh klass A; n = 9) eller måttligt (Child‑Pugh klass B; n = 8) nedsatt leverfunktion jämfört med ålder-, kön- och viktmatchade friska vuxna med normal leverfunktion (n = 19). Lindrigt nedsatt leverfunktion påverkade inte systemisk exponering (AUCinf) av totalt MTP–PE. Måttligt nedsatt leverfunktion ledde till en liten ökning av AUCinf av totalt MTP–PE. Geometriskt medelvärde enligt minsta kvadratmetoden (uttryckt i %) för måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med den matchade gruppen med normal leverfunktion var 119 % (90 % konfidensintervall [KI]: 94,1 %‑151 %). Den farmakokinetiska variabiliteten var högre i gruppen med måttligt nedsatt leverfunktion (variationskoefficient för systemisk exponering [AUCinf] var 50 % jämfört med <30 % i de andra leverfunktionsgrupperna).

Medelhalveringstiderna för totalt och fritt MTP–PE vid lindrigt nedsatt leverfunktion var 2,02 resp. 1,99 timmar och var jämförbara med värdena hos personer med normal leverfunktion (2,15 resp. 2,26 timmar). Medelhalveringstiderna för totalt och fritt MTP–PE vid måttligt nedsatt leverfunktion var 3,21 resp. 3,15 timmar. Dessutom var det geometriska medelvärdet av AUCinf i plasma av fritt (icke-liposombundet) MTP–PE vid lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion 47 % högre än motsvarande värden i de matchade grupperna med normal leverfunktion. Dessa skillnader ansågs inte vara kliniskt relevanta då maximal tolerabel dos mifamurtid (4‑6 mg/m²) är 2–3 gånger högre än rekommenderad dos (2 mg/m²).

Hos känsliga arter (kanin och hund) var den högsta dagliga dosen av liposomalt mifamurtid, vilken inte gav biverkningar, 0,1 mg/kg, motsvarande 1,2 respektive 2 mg/m². Den mifamurtid-nivå som inte gav några biverkningar hos djur motsvarar grovt räknat den rekommenderade dosen på 2 mg/m² kroppsvikt hos människa.

Data från en sexmånaders hundstudie med dagliga intravenösa injektioner av upp till 0,5 mg/kg (10 mg/m²) av mifamurtid ger en 8- till 19-faldig säkerhetsmarginal avseende kumulativ exponering för uppenbar toxicitet vid avsedd klinisk dos hos människa. Huvudsakliga toxiska effekter förknippade med dessa höga dagliga och kumulativa doser av mifamurtid var främst kraftigt ökade farmakologiska effekter: pyrexi, tecken på uttalat inflammatoriskt svar som manifesterade sig som synovit, bronkopneumoni, perikardit och inflammatorisk nekros i lever och benmärg. Följande händelser observerades också: blödningar och förlängda koagulationstider, infarkter, morfologiska förändringar i väggen hos små artärer, ödem och kongestion i centrala nervsystemet, mindre hjärteffekter och lätt hyponatremi. Mifamurtid var inte mutagent och hade inte några teratogena effekter hos råtta och kanin. Embryotoxiska effekter observerades endast vid maternellt toxiska nivåer.

Det fanns inte några resultat från studier avseende allmäntoxicitet som tydde på skadliga effekter på hanars eller honors fortplantningsorgan. Specifika studier inriktade på reproduktionsförmåga, perinatal toxicitet och karcinogen potential har inte utförts.

En injektionsflaska innehåller 4 mg mifamurtid (helt syntetisk analog till en komponent i cellväggen hos Mycobacterium sp.), 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfokolin (POPC), 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-fosfo-L-serinmononatriumsalt (OOPS).

Efter beredning innehåller varje ml suspension i injektionsflaskan 0,08 mg mifamurtid.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

Oöppnad injektionsflaska med pulver:

3 år

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Färdigberedd suspension:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 6 timmar upp till 25°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel rekommenderas omedelbar användning.

Om den beredda, filtrerade och utspädda lösningen inte används omedelbart får förvaringstider och förhållanden före användning inte överstiga 6 timmar vid 25°C.

Förvara inte lösningen i kylskåp och frys den inte.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering 

MEPACT måste beredas, filtreras med hjälp av det medföljande filtret och spädas ytterligare med hjälp av aseptisk teknik före administreringen.

Varje injektionsflaska ska beredas med 50 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion. Efter beredning innehåller varje ml suspension 0,08 mg mifamurtid. Den volym av färdigberedd suspension som motsvarar den beräknade dosen dras upp genom det medföljande filtret och späds ytterligare med 50 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion enligt de detaljerade instruktioner som visas nedan.

Den färdigberedda, filtrerade och utspädda suspensionen för infusion är en homogen, vit till benvit, opak liposomsuspension, fri från synliga partiklar, skum och lipidklumpar.

Instruktioner för beredning av MEPACT för intravenös infusion

Material som medföljer varje förpackning:

• MEPACT pulver till koncentrat till infusionsvätska, dispersion (injektionsflaska).

• Filter för MEPACT

Material som behövs men inte medföljer:

• Natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, 100 ml påse

• 1 steril 60 eller 100 ml engångsspruta med Luer-lock-fattning

• 2 medelgrova (18 G) sterila injektionsnålar

Det rekommenderas att beredningen av liposomsuspensionen sker i ett skåp med laminärt luftflöde med användning av sterila handskar och aseptisk teknik.

Det frystorkade pulvret ska tillåtas anta en temperatur på ca 20°C–25°C före beredning, filtrering med det medföljande filtret och spädning. Detta tar ungefär 30 minuter. 

1. Injektionsflaskans lock ska tas av och proppen rengöras med hjälp av en spritsudd.

2. Filtret ska tas ut ur blisterförpackningen och locket tas av från filterspetsen. Spetsen ska därefter föras in i injektionsflaskans septum tills den sitter fast. Locket på filtrets Luer-anslutning ska inte tas bort ännu.

3. Påsen med 100 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion, nål och spruta ska packas upp (medföljer inte förpackningen).

4. Det ställe på påsen med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion där nålen ska stickas in ska torkas av med en spritsudd.

5. Med hjälp av nålen och sprutan ska 50 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion dras upp från påsen.

6. Efter att nålen har avlägsnats från sprutan ska sprutan fästas på filtret genom att öppna locket på filtrets Luer-anslutning (bild 1).

Bild 1

7. Natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9 %) för injektion ska tillsättas i injektionsflaskan genom långsam, bestämd nedtryckning av sprutkolven. Filtret och sprutan får inte avlägsnas från injektionsflaskan.

8. Injektionsflaskan ska stå orörd i 1 minut för att säkerställa fullständig hydratisering av den torra substansen.

9. Injektionsflaskan ska därefter skakas kraftigt i 1 minut med fastsatt filter och spruta. Under denna tid bildas liposomerna spontant (bild 2).

Bild 2

10. Önskad dos kan dras upp från injektionsflaskan genom att vända injektionsflaskan upp och ned och långsamt dra tillbaka sprutkolven (bild 3). Varje ml färdigberedd suspension innehåller 0,08 mg mifamurtid. Den volym suspension som ska dras upp för olika dosmängder beräknas enligt följande:

Volym som ska dras upp = [12,5 x beräknad dos (mg)] ml

För bekvämlighetens skull tillhandahålls följande konkordanstabell:

Dos	Volym
1,0 mg	12,5 ml
2,0 mg	25 ml
3,0 mg	37,5 ml
4,0 mg	50 ml

Bild 3

11. Sprutan ska därefter tas bort från filtret och en ny nål placeras på den suspensionsfyllda sprutan.Påsens injektionsställe torkas med en spritsudd och suspensionen i sprutan injiceras i originalpåsen innehållande återstående 50 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion (bild 4).

Bild 4

12. Påsen ska snurras försiktigt så att lösningen blandas.

13. Patientidentifikation, tid och datum skrivs på etiketten på påsen som innehåller den färdigberedda, filtrerade och utspädda liposomsuspensionen.

14. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 6 timmar vid rumstemperatur (ca 20°C–25°C).

15. Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 6 timmar vid rumstemperatur.

16. Med tanke på produktens liposomegenskaper rekommenderas inte användning av infusionsset med inbyggt filter under administreringen.

17. Liposomsuspensionen ges som intravenös infusion under ca 1 timme.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras i enlighet med gällande anvisningar.