Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zinbryta


ÄndringsmarkeringUtökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Biogen Sweden

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 150 mg
(färglös till svagt gulaktig, klar till svagt ogenomskinlig)

immunhämmande läkemedel, interleukinhämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AC01
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2017-07-18: Viktig säkerhetsinformation
Begränsad användning av Zinbryta (daclizumab) med anledning av ett dödsfall av fulminant leversvikt
2017-11-27: Viktig säkerhetsinformation
Zinbryta (daclizumab): begränsad användning på grund av risken för fulminant leversvikt
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Subventioneras endast vid behandling av patienter som inte uppnått behandlingsmålen vid behandling med interferon ß-preparat, glatirameracetat, teriflunomid eller dimetylfumarat, eller vid behandling av patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros.


Texten är baserad på produktresumé: 01/2018.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Zinbryta är avsett för behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande former av multipel skleros som har fått ett otillräckligt svar på minst två sjukdomsmodifierande behandlingar (DMT) och för vilka andra DMT är kontraindicerade eller olämpliga på annat sätt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

Zinbryta är kontraindicerat till patienter med tidigare svåra överkänslighetsreaktioner (t ex anafylaxi eller anafylaktoida reaktioner) mot daclizumab eller mot något hjälpämne (se Hjälpämnen).


Befintlig leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Behandling bör sättas in under övervakning av en läkare med erfarenhet av att behandla multipel skleros.


Dosering

Den rekommenderade dosen av Zinbryta är 150 mg som injiceras subkutant en gång i månaden.


Om en dos missas och det är inom 2 veckor sedan dosen missades ska patienten instrueras att administrera den missade dosen utan dröjsmål, och därefter fortsätta med nästa schemalagda dos som planerat.

Om en dos missas och det har gått mer än 2 veckor sedan dosen missades, ska patienten hoppa över den missade dosen, vänta till nästa schemalagda dosadministrering, och därefter fortsätta i enlighet med doseringsschemat.

Endast en dos i taget ska administreras för att ersätta en missad dos.


Särskilda populationer


Äldre population

Begränsade antal patienter som var 55 år och äldre exponerades i studier av daclizumab beta. Det  har därför inte kunnat avgöras om dessa patienter svarar på daclizumab beta behandling på ett annorlunda sätt än yngre patienter.


Nedsatt njurfunktion

Daclizumab beta har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom renal eliminering inte är en av de huvudsakliga elimineringsvägarna anses inte dosjustering vara nödvändig (se Farmakokinetik).


Nedsatt leverfunktion

Daclizumab beta har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion. Zinbryta är kontraindicerat till patienter med nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Zinbryta hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Zinbryta är avsett för subkutan användning.


Det rekommenderas att hälso- och sjukvårdspersonal lär patienterna rätt teknik för att ge sig själva subkutana injektioner med den den förfyllda injektionspennan. Subkutana injektioner kan ges i låret, buken eller överarmens baksida.


Zinbryta levereras med nålen fastsatt. Förfyllda injektionspennor innehåller endast en engångsdos och ska kasseras efter användning.


Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

När Zinbryta har tagits ut ur kylskåpet ska läkemedlet värmas till rumstemperatur (20 °C–30 °C) (cirka 30 minuter) före injektion. Yttre värmekällor, såsom varmt vatten, får inte användas för att värma Zinbryta.


Detta läkemedel ska inte användas om:

  • injektionspennan är sprucken eller trasig

  • lösningen är grumlig eller innehåller flytande partiklar

  • lösningen har någon annan färg än färglös till svagt gulaktig

  • injektionspennan har tappats eller har synliga skador.

Varningar och försiktighet

Leverskada

Användningen av Zinbryta är begränsad på grund av risken för leverskada (se avsnitt Indikationer). Allvarlig leverskada, inklusive förhöjda serumnivåer av transaminaser samt fall med autoimmun hepatit och fulminant leversvikt med dödlig utgång, har uppkommit hos patienter som behandlats med Zinbryta (se avsnitt Biverkningar). Fallen uppkom tidigt efter insättande av behandling, hos patienter som fick upprepade behandlingar och flera månader efter utsättning.


Nivåerna av serumtransaminaser (ALAT och ASAT) och totalt bilirubin ska mätas innan behandling med Zinbryta inleds och patienterna ska screenas för hepatit B (HBV) och hepatit C (HCV). Det rekommenderas inte att behandling sätts in hos patienter med ALAT eller ASAT på ≥2 gånger den övre normalgränsen (ULN) och behandling är kontraindicerad hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer). För patienter som testas positiva för infektion med HBV eller HCV rekommenderas att en läkare som är specialiserad på behandling av HBV eller HCV konsulteras. Det rekommenderas inte att behandling sätts in hos patienter med anamnes på andra samtidiga autoimmuna tillstånd än multipel skleros.

 

Patientens nivåer av serumtransaminaser och totalt bilirubin ska monitoreras minst månadsvis och så nära före varje administreringstillfälle som möjligt och oftare vid behov under behandlingen och upp till 6 månader efter sista dosen Zinbryta. Utsättande av behandling rekommenderas hos patienter som uppnår ALAT eller ASAT på >3×ULN oavsett bilirubinnivåer.

 

Patienterna ska informeras om risken för leverskada, behovet av regelbundna kontroller och varnas för tecken och symtom som tyder på leverdysfunktion. Om en patient utvecklar kliniska tecken eller symtom som tyder på leverdysfunktion (t ex oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexia eller gulsot och/eller mörk urin) rekommenderas omedelbar mätning av nivåerna av serumtransaminaser, att behandling med Zinbryta avbryts i förekommande fall samt omedelbar remittering av patienten till en hepatolog.


Utsättande av behandling ska övervägas om otillräckligt svar inte har uppnåtts eller om patienten inte fullföljt den planerade levermonitoreringen. 


Försiktighet bör iakttas vid administrering av läkemedel med känd levertoxisk risk, inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel, samtidigt med Zinbryta (se avsnitt Interaktioner).


Se avsnittet ”Utbildningsmaterial” nedan för Läkarinformation gällande hantering av risk för leverbiverkningar och det Patientkort som rekommenderas för användning med detta läkemedel.


Utbildningsmaterial

Alla läkare som har för avsikt att förskriva Zinbryta måste säkerställa att de känner till Läkarinformation gällande hantering av risk för leverbiverkningar för detta läkemedel.


Läkaren ska diskutera risken för leverskada med patienterna och förse dem med ett Patientkort. Patientkortet informerar patienterna om risken för allvarlig leverskada och möjliga symtom, så att patienterna har kännedom om situationer då de ska kontakta sjukvården i god tid. Patientkortet förklarar även behovet av monitorering av leverfunktionen och betydelsen av dessa månatliga blodprover.


Hudreaktioner

Hudreaktioner, vissa av dem svåra (t ex exfoliativa utslag eller exfoliativ dermatit, toxisk huderuption), har rapporterats vid behandling med Zinbryta. Hudreaktioner behandlas vanligen med rutinvård, däribland behandling med topiska eller systemiska steroider. Om en patient utvecklar ett diffust eller mycket inflammatoriskt utslag kan remiss till dermatolog eller utsättning av behandlingen med Zinbryta krävas (se avsnitt Biverkningar).


Depression

Zinbryta bör administreras med försiktighet till patienter som har eller har haft depressiva sjukdomar. Patienter som behandlas med Zinbryta bör uppmanas att omedelbart rapportera alla symtom på ny eller förvärrad depression och/eller självmordstankar till sin förskrivande läkare. Om en patient utvecklar svår depression och/eller självmordstankar bör man överväga att sätta ut behandlingen med Zinbryta (se avsnitt Biverkningar).


Infektioner

Infektioner, vissa av dem svåra (t ex lunginflammation och bronkit) har rapporterats vid behandling med Zinbryta. Om en allvarlig infektion uppstår kan det vara nödvändigt med behandlingsuppehåll tills infektionen har upphört.

 

Tuberkulos har rapporterats hos patienter som behandlats med Zinbryta. Hos patienter som har haft tuberkulos eller som bor i endemiska områden , bör screening för aktiv tuberkulos utföras innan behandlingen påbörjas, och patienter ska övervakas under behandlingen.


Hos patienter med allvarlig aktiv infektion bör man överväga att fördröja behandlingsstart med Zinbryta (se avsnitt Biverkningar).


Zinbryta har inte studerats på patienter med immunbristsyndrom.


Autoimmun hemolytisk anemi

Autoimmun hemolytisk anemi har rapporterats hos patienter som behandlats med Zinbryta, och dessa har blivit återställda med standardbehandling och utsättande av Zinbryta.

Om en patient utvecklar tecken eller symtom på autoimmun hemolytisk anemi (t ex blekhet, trötthet, mörk urin, gulsot, andnöd), överväg remittering till en specialist och sätt ut Zinbryta (se avsnitt Biverkningar).


Magtarmkanalen

Kolit har rapporterats vid behandling med Zinbryta. Tillståndet förbättrades vid utsättning av Zinbryta och med hjälp av rutinvård. Det rekommenderas att remittera patienter som utvecklar symtom på kolit (t ex buksmärta, feber, långvarig diarré) till specialistläkare (se avsnitt Biverkningar).  


Lymfopeni

Lymfopeni som observerades under kliniska studier med Zinbryta var mestadels lindrig till måttlig (≥500/mm3). Ihållande svår lymfopeni (<500/mm3 ) observerades inte i kliniska studier med Zinbryta. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas dock övervakning av fullständigt blodstatus var 3:e månad.


Risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) till följd av behandling med Zinbryta har inte fastställts.


Att överväga i förhållande till hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 0,14 mmol natrium per dos. Det är näst intill ”natriumfritt” och kan användas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Interaktioner

Zinbryta förväntas inte genomgå metabolism med hjälp av leverenzymer eller genom renal eliminering. Det finns inte tillräckligt med data om samtidig användning av Zinbryta med symtomatisk MS-behandling.


Leverskada

Fall med leverskada har förekommit hos patienter som tar Zinbryta samtidigt med andra levertoxiska läkemedel, även om betydelsen av dessa läkemedel är oklar. Försiktighet rekommenderas vid administrering av läkemedel med känd levertoxisk risk, inklusive receptfria läkemedel och naturläkemedel, samtidigt med Zinbryta (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Immuniseringar

Säkerheten för immunisering med levande virusvaccin under behandling med Zinbryta har inte studerats. Vaccinering med levande vaccin rekommenderas inte under behandlingen och i upp till 4 månader efter utsättning av behandlingen.


I en klinisk studie uppvisade patienter (n = 90) som genomgick långvarig behandling med Zinbryta lämpliga immunsvar mot ett inaktiverat trevärt vaccin mot säsongsinfluensa. Omfattningen av immunsvaret mot vaccinet mot säsongsinfluensa och proportionen av patienter med serokonversion och seroskydd var förenlig med de svar som observerades hos friska frivilliga populationer. Patienter som behandlas med Zinbryta kan få icke-levande vaccin.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:1.

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zinbryta hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).


Zinbryta ska användas under graviditet endast om den möjliga nyttan uppväger den potentiella risken för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Tillgängliga toxikologiska data rörande lakterande apor (krabbmakaker) har påvisat utsöndring av daclizumab beta i mjölken (se Prekliniska uppgifter). Det är okänt om Zinbryta utsöndras i bröstmjölk. Även om humant IgG utsöndras i bröstmjölken tyder publicerade data på att antikroppar i bröstmjölken inte går över till för tidigt födda barns eller spädbarns blodomlopp i betydande mängder. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.


Om en kvinna önskar amma sitt barn under behandling med Zinbryta ska man ta hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Ingen påverkan på manlig eller kvinnlig fertilitet såsom utvärderats med hjälp av fertilitetsindex har upptäckts i studier på djur (se Prekliniska uppgifter). Det finns inga data om effekten av Zinbryta på human fertilitet.

Trafik

Zinbryta har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

I den placebokontrollerade SELECT-studien fick 417 patienter Zinbryta (150 mg, n = 208; 300 mg, n = 209; var 4:e vecka) i upp till ett år. I DECIDE-studien med aktiv kontrollarm fick 919 patienter Zinbryta (150 mg var 4:e vecka) och 922 patienter interferon beta-1a intramuskulärt (30 mg varje vecka) i minst 2 år och i upp till 3 år.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till utsättning av Zinbryta var leverreaktioner, däribland förhöjda nivåer av serumtransaminaser (5 %) och hudreaktioner (4 %) (se Varningar och försiktighet).


De vanligaste biverkningarna som rapporterades för Zinbryta var utslag, förhöjd alaninaminotransferas (ALAT), depression, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion, influensa, halsont och lymfadenopati.


Biverkningslista i tabellform

Biverkningarna presenteras som MedDRA-rekommenderade termer under MedDRA-klassificeringen av organsystem efter frekvens och incidens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Incidensen av biverkningarna uttrycks enligt följande kategorier:

  • Mycket vanliga (≥ 1/10)

  • Vanliga (≥ 1/100, <1/10)

  • Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

  • Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

  • Mycket sällsynta (<1/10 000)

  • Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Tabell 1: Biverkningar som har rapporterats för Zinbryta 150 mg

Organsystemklass

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion †

Mycket vanliga

Nasofaryngit †

Mycket vanliga

Lunginflammation

Vanliga

Luftvägsinfektion

Vanliga

Bronkit

Vanliga

Virusinfektion

Vanliga

Influensa †

Vanliga

Laryngit

Vanliga

Tonsillit †

Vanliga

Faryngit

Vanliga

Follikulit

Vanliga

Rinit*

Vanliga

Blodet och lymfsystemet

Lymfadenopati †

Vanliga

Lymfadenit

Vanliga

Anemi*

Vanliga

Autoimmun hemolytisk anemi 

Mindre vanliga

Psykiska störningar

Depression*

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Halsont †

Vanliga

Magtarmkanalen

Diarré

Vanliga

Hud och subkutan vävnad

Dermatit

Vanliga

Allergisk kontaktdermatit

Vanliga

Eksem †

Vanliga

Psoriasis

Vanliga

Seborroisk dermatit †

Vanliga

Hudfjällning

Vanliga

Hudutslag*†

Vanliga

Makulopapulösa utslag

Vanliga

Akne †

Vanliga

Erytem

Vanliga

Klåda

Vanliga

Torr hud

Vanliga

Exfoliativa utslag

Mindre vanliga

Toxisk huderuption

Mindre vanliga

Nummulärt eksem

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Pyrexi*

Vanliga

Lever och gallvägar



Förhöjda transaminaser

Mycket vanliga

Autoimmun hepatit

Mindre vanliga

Fulminant hepatit

Ingen känd frekvens

Undersökningar

Onormalt leverfunktionstest

Mycket vanliga

Minskat lymfocytantal

Vanliga

*Observerad med en ≥2 % högre incidens än vid placebo

†Observerad med en ≥2 % högre incidens än vid interferon beta-1a (intramuskulärt)


Beskrivning av selekterade biverkningar


Leverskada

Allvarlig leverskada, inklusive fall med autoimmun hepatit och fulminant leversvikt med dödlig utgång, har uppkommit hos patienter som behandlats med Zinbryta. Allvarliga reaktioner, däribland autoimmun hepatit, hepatit och gulsot, har observerats hos 1,7 % av patienterna i kliniska prövningar


I kliniska studier förekom förhöjda nivåer av serumtransaminaser när som helst under behandling och i upp till 4 månader efter den sista dosen Zinbryta. De flesta patienterna hade lindrigt förhöjda nivåer som låg under eller upp till 3×ULN och som upphörde spontant. En ökad incidens av förhöjda nivåer av ALAT eller ASAT rapporterades i kliniska prövningar oftare hos patienter som behandlades med Zinbryta jämfört med placebo eller interferon beta-1a (intramuskulärt). Incidensen av utsättning på grund av läkemedelsrelaterade leversjukdomar var 5 % hos patienter som behandlades med Zinbryta och 4 % hos patienter som behandlades med interferon beta-1a (intramuskulärt).


Tabell 2. Kumulativa händelser med högsta förhöjning av ALAT eller ASAT (baserat på laboratoriedata) som observerats i kliniska prövningar

Daclizumab 150 mg

(n=1 943)

Interferon beta-1a

(n=922)

Placebo

(n=204)

Total exponering (patientår i studien)

7 011

1 884

210

≥3×ULN

13,6 %

8,5 %

3,4 %

>5×ULN

9,0 %

3,4 %

0,5 %

>10×ULN

4,3 %

1,3 %

0,0 %

>20×ULN

1,4 %

0,4 %

0,0 %

ASAT eller ALAT ≥3×ULN OCH totalt bilirubin ≥×2 ULN

0,77 %

0,1 %

0,5 %

Hudreaktioner

I kliniska studier ökade Zinbryta incidensen av hudreaktioner [18 % respektive 13 % (placebo); 37 % respektive 19 % (interferon beta-1a (intramuskulärt))] och allvarliga hudreaktioner [<1 % respektive 0 % (placebo); 2 % respektive <1 % (interferon beta-1a (intramuskulärt))] jämfört med placebo och interferon beta-1a (intramuskulärt).


De vanligaste hudreaktionerna var utslag, dermatit och eksem. Majoriteten av patienterna fick hudreaktioner av lindrig eller måttlig allvarlighetsgrad. Incidensen av utsättning på grund av hudreaktioner var 4 % hos patienter som behandlades med Zinbryta.


Depression

I kliniska studier ökade Zinbryta incidensen av depression [5 % respektive 1 % (placebo); 8 % respektive 6 % (interferon beta-1a (intramuskulärt))]; incidensen av allvarliga depressiva symtom var <1 % med Zinbryta.


Infektioner

I kliniska studier ökade Zinbryta incidensen av infektioner [50 % respektive 44 % (placebo); 65 % respektive 57 % (interferon beta-1a (intramuskulärt))] och allvarliga infektioner [3 % respektive 0 % (placebo); 4 % respektive 2 % (interferon beta-1a (intramuskulärt))] jämfört med placebo och interferon beta-1a (intramuskulärt). De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektioner och virusinfektioner. Mediandurationen var liknande i de olika behandlingsgrupperna. Frekvensen för infektioner och allvarliga infektioner ökade inte med tiden. Majoriteten av patienterna som drabbades av infektioner fortsatte behandlingen med Zinbryta. Incidensen av utsättning av Zinbryta på grund av infektioner var <1 %.


Autoimmun hemolytisk anemi

Autoimmun hemolytisk anemi rapporterades hos <1 % av patienterna som behandlades med Zinbryta i kliniska studier.


Magtarmkanalen

En ökad incidens av allvarlig kolit (<1 %) rapporterades hos patienter som behandlades med Zinbryta i kliniska studier.


Lymfadenopati

I kliniska studier visade sig Zinbryta öka incidensen av lymfadenopati, med förekomster under hela behandlingsperioden. Incidensen av utsättning av behandling på grund av lymfadenopati var <1 % hos patienter som behandlades med Zinbryta. Majoriteten av patienterna med lymfadenopati fortsatte behandlingen med Zinbryta, och majoriteten av fallen förbättrades inom 3 månader.


Immunogenicitet

I DECIDE-studien (se Farmakodynamik) testades patienterna för läkemedelsbindande antikroppar (för daclizumab beta) i vecka 4 och därefter ungefär var 3:e månad. Läkemedelsbindande antikroppar och neutraliserande antikroppar observerades hos 19 % (175/913) respektive 8 % (71/913) av studiepatienterna. Majoriteten av de läkemedelsbindande antikroppssvaren var övergående (12 % [110/913]) och den återstående minoriteten (7 % [65/913]) var ihållande. Bland de utvärderingsbara patienterna var majoriteten av de neutraliserande antikroppssvaren övergående (6 % [56 av 913]) och 2 % av patienterna (15 av 913) uppvisade ihållande svar. Läkemedelsbindande antikroppssvar och neutraliserande antikroppssvar förekom huvudsakligen under det första behandlingsåret och frekvensen minskade med fortsatt Zinbryta-behandling.


Hos patienter med neutraliserande antikroppar ökade daclizumab beta clearance i genomsnitt med 19 % (se Farmakokinetik). Det fanns ingen uppenbar korrelation mellan utvecklingen av anti-läkemedelsantikroppar eller neutraliserande antikroppar och kliniskt svar, biverkningar eller daclizumab betas farmakodynamiska profil.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Den rapporterade erfarenheten av överdosering är begränsad. Säkerheten för doser större än 300 mg som administreras subkutant och 400 mg som administreras intravenöst har inte utvärderats. Doser upp till den nivån har tolererats väl utan tecken på akut toxicitet. Potentiella biverkningar över denna nivå förväntas överensstämma med säkerhetsprofilen för daclizumab hos MS-patienter.


Behandling

Vid överdos kan patienten behöva läkarvård, och lämplig stödjande behandling ska sättas in.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Daclizumab beta är en human IgG1 monoklonal antikropp som binder till CD25 (IL-2Rα) och förhindrar att IL-2 binder till CD25. Daclizumab beta modulerar IL-2-signalering genom att blockera CD25-beroende, högaffinitets IL-2-receptorsignalering, vilket resulterar i att högre nivåer av IL-2 finns tillgängliga för signalering genom mellanaffinitets IL-2-receptorn. Nyckeleffekterna av denna IL-2-vägmodulering som potentiellt kan kopplas till daclizumab betas terapeutiska effekter på MS innefattar selektiv antagonism av aktiverade T-cellsvar och expansion av immunreglerande CD56bright naturliga mördarceller (NK), vilka har visat sig selektivt minska aktiverade T-celler. Tillsammans tros dessa immunmodulerande effekter hos daclizumab beta minska CNS-patologi i MS och därigenom minska förekomsten av skov och progression av funktionsnedsättningen.


Farmakodynamisk effekt

I kliniska studier visade sig de farmakodynamiska effekterna av Zinbryta 150 mg som administrerades subkutant var 4:e vecka vara förenliga med modulering av IL-2-signalering vilket bevisades av den snabba och ihållande mättnaden av mål-CD25-receptorer på cirkulerande T-celler och en ihållande ungefärlig 2-faldig ökning i serumkoncentrationen av IL-2. Dessutom observerades en ökning av CD56bright NK-celler och en minskning av regulatoriska T-celler (definierade som CD4+CD127lowFoxP3+ T-celler) inom 2 veckor efter den första dosen, med en ihållande 5-faldig ökning av CD56bright NK-celler över baslinjen och en ungefärlig 60-procentig minskning av regulatoriska T-celler i behandlingsfasen, med en återgång till baslinjevärden ungefär 20–24 veckor efter sista dosen. Under behandlingen med Zinbryta förblev medelcellantalet för de största immungrupperna (T-, B- och NK-celler) inom normalintervallen; det totala antalet lymfocyter, T- och B-celler minskade i genomsnitt med ≤10 % från nivåerna vid baslinjen under det första behandlingsåret. Det totala antalet lymfocyter återgick till nivåerna vid baslinjen ungefär 8–12 veckor efter sista dosen Zinbryta (150 mg). Totalt antal lymfocyter <0,8 x 109 celler/l ([Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE] grad 2; minst en mätning) förekom hos 4 % av de placebobehandlade och 5 % av de Zinbrytabehandlade patienterna i SELECT-studien, och hos 9 % av de interferon beta-1a (intramuskulärt)-behandlade och 8 % av de Zinbrytabehandlade patienterna i DECIDE-studien. Det totala antalet NK-celler ökade ungefär 1,5-faldigt som ett resultat av förändringen av CD56bright NK-celler.


Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Zinbryta visades i två studier (SELECT och DECIDE) på patienter med RMS. SELECT-studien var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie med antingen Zinbryta 150 mg (n = 208) eller 300 mg (n = 209) jämfört med placebo (n = 204) var 4:e vecka under 52 veckor. DECIDE-studien var en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad parallellgruppsstudie med Zinbryta 150 mg var 4:e vecka (n = 919) jämfört med interferon beta-1a (intramuskulärt) 30 mg varje vecka (n = 922) i minst 2 och maximalt 3 år (96 till 144 veckor). Studiedesign och baslinjeegenskaper presenteras i tabell 3.


Tabell 3: Studiedesign och baslinjeegenskaper för studierna SELECT och DECIDE

Studiens namn

SELECT

DECIDE

Studiedesign

Behandling

52 veckor

96 till 144 veckor

Sjukdomshistoria

Patienter med RMS och minst 1 skov (kliniskt och/eller MRT) under året före randomiseringen, och med en EDSS-poäng mellan 0 och 5,0. I DECIDE-studien krävdes minst 2 skov (varav ett var ett kliniskt skov) under de föregående 3 åren.

Baslinjeegenskaper

Genomsnittlig ålder (år)

35,7

36,3

Medelvärde för sjukdomens varaktighet (år)

4,1

4,2

Medelantal skov under 12 månader före studiens början

1,4

1,6

Median-EDSS-poäng

2,5

2,0

Procent med EDSS-poäng ≥3,5

36 %

30 %

Procent med ≥1 kontrastladdande lesion (i genomsnitt)

44 % (1,8)

46 % (2,1)

Procent ≥2 skov under året före studiens början

31 %

46 %

Procent tidigare DMT (%)

20 %

41 %

Resultaten för SELECT-studien visas i tabell 4. Behandling med Zinbryta 150 mg var 4:e vecka minskade den årliga skovfrekvensen (ARR) och risken för skov betydligt jämfört med placebo. Dessutom fanns en statistiskt signifikant effekt på 24-veckors bekräftad försämring av funktionsnedsättning hos Zinbryta-behandlade patienter med en hazard ratio på 0,24 [95 % KI: 0,09, 0,63]. Dosen på 300 mg gav inga extra fördelar jämfört med dosen på 150 mg.


Tabell 4: SELECT-studiens kliniska resultat och MRT-resultat (vid 52 veckor)

Placebo

Zinbryta 150 mg

p-värde

Kliniska effektmått

Antal patienter

196

201


Årlig skovfrekvens

Frekvenskvot [95 % KI]

0,458

0,211

0.461 [0.318, 0.668]

p <0,0001

Andel av patienterna som är skovfria

Hazard ratio*

[95 % KI]

64 %

81 %

0.45

[0.30, 0.67]

p <0,0001

Andel med 24-veckors bekräftad försämring av funktionsnedsättning

Hazard ratio [95 % KI]

11 %

2,6 %

0.24

[0.09, 0.63]

p = 0,0037

Andel med 12-veckors bekräftad försämring av funktionsnedsättning

Hazard ratio [95 % KI]

13 %

6 %

0.43

[0.21, 0.88]

p = 0,0211

Medelförändring på fysiska skalan MSIS-29

3,0 poängs försämring

1,0 poängs förbättring

p = 0,0008

MRT-effektmått #

Medelvärde för nya eller nyligen förstorade hyperintensiva T2-lesioner

Lesionsmedelkvot [95 % KI]

8,13

2,4

0.30

[0.22, 0.40]

p <0,0001

Medelvärde för nya kontrastladdande T1-lesioner mellan 8 och 24 veckor (på månadsvis MRT-undersökningar)

Lesionsmedelkvot [95 % KI]

4,79

1,46

0.31

[0.20, 0.48]

p <0,0001

*Hazard ratio för minskning av skovrisk

#MRT-analyser har använts för att utvärdera dataset för varje specifikt effektmått; T1 kontrastladdande lesion: MRT-intensiv population


Tabell 5 och bild 1–2 visar resultaten för DECIDE-studien. Zinbryta minskade den årliga skovfrekvensen och skovrisken betydligt, jämfört med interferon beta-1a (intramuskulärt)-behandlade patienter. Dessutom fanns en statistiskt signifikant effekt på 24-veckors bekräftad försämring av funktionsnedsättning hos Zinbryta-behandlade patienter med en hazard ratio på 0,73 [95 % KI: 0,55, 0,98]. I vecka 96 visade Zinbryta en statistiskt signifikant minskning i antalet nya eller nyligen förstorade hyperintensiva T2-lesioner, antalet nya kontrastladdande T1-lesioner och det genomsnittliga antalet nya hypointensiva T1-lesioner. Dessutom minskade Zinbryta den kliniskt relevanta försämringen av patientrapporterad fysisk påverkan av MS (≥7,5 poängs försämring från baslinjen till vecka 96 på den fysiska skalan MSIS-29) jämfört med interferon beta-1a (intramuskulärt).


Tabell 5: DECIDE-studiens kliniska resultat och MRT-resultat (96 till 144 veckor) (Värdena avser resultatet vid 96 veckor, om inte annat anges.) 


Interferon

beta-1a (intramuskulärt)

30 mikrogram

Zinbryta 150 mg

p-värde

Kliniska effektmått

Antal patienter

922

919


Årlig skovfrekvens*

Frekvenskvot*

[95 % KI]

0,393

0,216

0.550

[0.469, 0.645

p <0,0001

Andel av patienterna som är skovfria

Hazard ratio# *

[95 % KI]

59 %

73 %

0.59

[0.50, 0.69]

p <0,0001

Andel med 24-veckors bekräftad progression av funktionsnedsättning

Hazard ratio*

[95 % KI]

12 %

9 %

0.73

[0.55, 0.98]

p = 0,03

Andel med 12-veckors bekräftad progression av funktionsnedsättning

Hazard ratio*

[95 % KI]

14 %

12 %

0.84

[0.66, 1.07]

p = 0,16

Andel patienter med kliniskt betydelsefull försämring på den fysiska skalan MSIS-29 (≥7,5 poäng)

Odds ratio

[95 % KI]

23 %

19 %

0.76

[0.60, 0.95]

p = 0,018

MRT-effektmått­

Medelvärde för nya eller nyligen förstorade hyperintensiva T2-lesioner

Lesionsmedelkvot

[95 % KI]

9,44

4,31

0.46

[0.39, 0.53]

p <0,0001

Medelvärde för nya kontrastladdande T1-lesioner

Odds ratio

[95 % KI]

1,0

0,4

0.25

[0.20, 0.32]

p <0,0001

Medelvärde för nya hypointensiva T1-lesioner

Lesionsmedelkvot [95 % KI]

4,43

2,13

0.48

[0.42, 0.55]

p <0,0001

*Frekvenser och riskreduktion/effektmått beräknas under behandlingsperioden i upp till 144 veckor.

# Hazard ratio för risken för skov.

†­ MRT-analyser har använts för att utvärdera dataset för varje specifikt effektmått.


Subgruppssanalyser av SELECT- och DECIDE-studierna visade en konsistent effekt av Zinbryta jämfört med placebo och interferon beta-1a (intramuskulärt) för alla subgrupper definierade med demografiska egenskaper och MS-sjukdomsegenskaper.  I DECIDE-studiens subgruppsanalys observerades en statistiskt signifikant minskning jämfört med interferon beta-1a (intramuskulärt) av den årliga skovfrekvensen och antalet nya eller nyligen förstorade T2- hyperintensiva lesioner för alla subgrupper (kön, ålder, tidigare behandling med sjukdomsmodifierande terapi mot MS, samt sjukdomsaktivitetsnivåer).


Även om effekten på försämring av funktionsnedsättning i huvudsak observerades hos patienter med ett EDSS-utgångsvärde <3,5, påvisades effekt hos patienter med skovvis sekundärprogressiv MS (SPMS) enligt definitionen ett EDSS-utgångsvärde ≥3,5 och minst ett av följande tre kännetecken: försämrat EDSS som bekräftas efter 24 veckor, ≥20 % minskning av Timed 25-fots Walk (T25FW) eller ≥20 % minskning av 9-håls Peg Test (9-HPT).


Effekt på patienter med högaktiv sjukdom

Högaktiv sjukdom definierades som följande:

  • Patienter med 2 eller fler skov under 1 år, och med 1 eller fler kontrastladdande lesioner på MRT-undersökning av hjärnan, eller

  • Patienter som inte hade svarat på en fullständig och adekvat behandlingskur (minst ett år) med sjukdomsmodifierande terapi, som hade haft minst 1 skov under föregående år under behandling, och som hade visat minst 9 hyperintensiva T2-lesioner på kranial MRT-undersökning eller minst 1 kontrastladdande lesion, eller som hade haft en oförändrad eller ökad skovfrekvens under föregående år jämfört med de tidigare 2 åren.

Kliniska data från DECIDE-studien visade konsistenta behandlingseffekter i subgruppen med högaktiv sjukdom. Jämfört med interferon beta-1a-behandling (intramuskulärt) (n = 440), ledde behandling med Zinbryta (n = 404) till minskningar i den årliga skovfrekvensen (rate ratio 0.52 [95 % KI: 0.42, 0.64], p <0,0001), antalet nya eller nyligen förstorade T2- hyperintensiva lesioner (lesion mean ratio 0.46 [95 % KI: 0.37, 0.57], p <0,0001), samt 24-veckors bekräftad progression av funktionsnedsättning (hazard ratio 0.60 [95 % KI: 0.40, 0.89],  p = 0,012).


Bild 1: Andel av patienterna som är skovfria (DECIDE-studien)

Bild 1.

Bild 2: Andel patienter med 24-veckors bekräftad funktionsnedsättning (DECIDE-studien)

Bild 2


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zinbryta för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för multipel skleros (information om pediatrisk användning finns i avsnittet Dosering).

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för daclizumab beta beskrivs väl i en tvåkompartmentmodell med första gradens absorption och eliminering.


Absorption

Efter subkutan administrering av daclizumab beta var mediantiden mellan 5 och 7 dagar tills maximala serumkoncentrationer (Tmax) hade uppnåtts. Den absoluta biotillgängligheten för subkutant administrerad daclizumab beta 150 mg var ungefär 90 % baserat på en farmakokinetisk analys av populationen i ett flertal studier rörande subkutan och intravenös dosering.


Distribution

Efter subkutan administrering av daclizumab beta 150 mg var 4:e vecka nåddes steady-state-serumkoncentrationer av daclizumab beta vid 4:e dosen och daclizumab beta ackumulerades till en nivå ungefär 2,5-faldig jämfört med en engångsdos. Vid steady-state var medelvärdena för maximal serumkoncentration (Cmax), minimal serumkoncentration (Cmin) och arean under serumkoncentrationstidskurvan för doseringsintervallet (AUCtau) ungefär 30 mikrogram/ml, 15 mikrogram/ml respektive 640 dag*mikrogram/ml, med en variation mellan patienterna (% CV) på cirka 40 %.


Baserat på en farmakokinetisk analys av populationen i ett flertal studier är distributionsvolymen för daclizumab beta vid steady-state 6,34 l hos en patient som väger 68 kg (ungefärlig median hos utvärderade patienter). Denna låga distributionsvolym indikerar att daclizumab beta primärt begränsas till vaskulära och interstitiella utrymmen.


Metabolism

Den exakta metabolismen för daclizumab beta har inte karakteriserats. Eftersom daclizumab är en IgG1 monoklonal antikropp förväntas den genomgå katabolism till peptider och aminosyror på samma sätt som endogen IgG. Daclizumab beta förväntas inte genomgå metabolism med hjälp av leverenzymer såsom CYP-isoenzymer (se Interaktioner).


Eliminering

I egenskap av IgG1 monoklonal antikropp förväntas daclizumab beta inte genomgå renal eliminering.


Baserat på den farmakokinetiska analysen av populationen i ett flertal studier är clearance för daclizumab beta 0,212 l/dag med en terminal halveringstid på ungefär 21 dagar. Clearance av daclizumab beta hos patienter som utvecklade neutraliserande antikroppar var i genomsnitt 19 % högre (se Biverkningar, Immunogenicitet).


Linjäritet/icke-linjäritet

En farmakokinetisk analys av populationen i ett flertal studier, som var förenlig med resultat från individuella studier, indikerade att daclizumab beta exponeringen är mer än dosproportionell i dosintervallet 50 mg–100 mg subkutant, och dosproportionell i dosintervallet 100 mg–300 mg subkutant.


Farmakokinetiskt (Farmakokinetiska)/farmakodynamiskt (farmakodynamiska) förhållande(n)

Inom de studerade behandlingsregimerna med daclizumab beta 150 mg och 300 mg som administrerades subkutant var 4:e vecka på MS-patienter fanns det inget tydligt samband mellan daclizumab beta exponering och kliniska effektmått (ARR, T2-lesioner och Gd-förstärkta lesioner) eller säkerhetseffektmått av intresse (allvarlig infektionsstatus, måttlig till svår kutan biverkning, samt ASAT/ALAT >5 gånger ULN).


Särskilda populationer


Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för daclizumab beta på patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Daclizumab beta förväntas inte genomgå renal eliminering eller metabolism med hjälp av leverenzymer (se Dosering).


Vikt

Baserat på den farmakokinetiska analysen av populationen i ett flertal studier stod kroppsvikten för mindre än 40 % av variationen mellan patienterna gällande clearance av daclizumab beta. Inga betydelsefulla skillnader i klinisk effekt eller säkerhet observerades i subgrupperna av MS-patienterna indelade i viktkvartiler i DECIDE-studien.


Ålder och kön

Baserat på den farmakokinetiska analysen av populationen i ett flertal studier påverkades inte farmakokinetiken för daclizumab beta av ålder (intervall: 18–66 år; n = 1670) eller kön (n = 567 män och 1103 kvinnor).


Etnisk tillhörighet

Inga farmakokinetiska skillnader observerades mellan japanska och kaukasiska friska försökspersoner.

Prekliniska uppgifter

Prekliniska säkerhetsstudier genomfördes på apor (krabbmakaker) på grund av en artspecificitet som gör att daclizumab beta endast binder till human- eller primat-CD25.


Karcinogenes

Inga karcinogenicitetsstudier med daclizumab beta har genomförts. I två 9-månadersstudier på apor observerades ingen preneoplastisk eller neoplastisk vävnad.


Mutagenes

Inga gentoxicitetsstudier har utförts.


Reproduktionstoxicitet

Daclizumab beta påverkade inte reproduktionsförmågan hos hon- och han-krabbmakaker (AUC hos honor och hanar var upp till 85 respektive 100 gånger högre än exponeringen vid den kliniska dosen). Ingen påverkan på fosterutvecklingen kunde påvisas, och det fanns inga belägg för teratogenicitet. Daclizumab beta hade ingen påverkan på den peri- och postnatala utvecklingen från födelsen till upp till 6 månaders ålder hos avkomman. Exponeringen (AUC) i dessa studier var mellan 55 till 140 gånger högre än den som observerats med den kliniska dosen. Daclizumab beta upptäcktes i mjölken hos 11 av 14 lakterande apor vid nivåer som var <0,122 % av serumnivåerna hos modern, men inga biverkningar observerades hos avkomman.


Toxikologi

I två 9-månadersstudier på krabbmakaker administrerades daclizumab beta subkutant två gånger i veckan i doser på 10–200 mg/kg.

Kronisk administrering av daclizumab beta vid alla doser ökade incidensen av hudåkommor (jämfört med dem som observerades hos kontrolldjur). Dessa åkommor (torra, röda, upphöjda fläckar på huden, jämfört med kontrolldjur, som korrelerade mikroskopiskt med akantos/hyperkeratos och subakut till kronisk inflammation) karakteriserades huvudsakligen som lindriga till måttliga, med ett fall som bedömdes som svårt.


En dosberoende ökning av incidensen av mikroglia-aggregat över bakgrundsvärdena observerades i hjärnan och ryggmärgen hos apor som behandlades med ≥35 mg/kg (AUC 27 gånger högre än kliniska dosen). Efter en förbättringsperiod på upp till 12 veckor fanns det belägg för reversibilitet. Mikroglia-aggregat hos apor ökade inte i incidens eller allvarlighetsgrad med ökad doseringsperiod och associerades inte med skador på neuron eller effekter på neurobeteende. En mindre delmängd mikroglia-aggregat associerades med mikroblödning men utan uppenbara funktionella följdtillstånd hos apor.


In vitro-undersökningar tyder på att mikroglia-aggregat inte beror på en direkt effekt av daclizumab beta på mikrogliacellerna, utan troligen orsakas av en ökad lokal biotillgänglighet av IL-2.


Den kliniska betydelsen av mikroglia-aggregat är okänd, men inga skadliga neurologiska effekter till följd av den mikroskopiska förändringen har observerats hos apor.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld injektionspenna innehåller en förfylld spruta, innehållande 150 mg daclizumab i 1 ml injektionsvätska, lösning. Hjälpämnen: Natriumsuccinat, bärnstenssyra, natriumklorid, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor.


Daclizumab framställs i en cellinje från däggdjur (NS0) genom rekombinant DNA-teknik.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra medel.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation


Environmental Risk Classification 

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Zinbryta kan förvaras vid rumstemperatur (upp till 30 °C) i originalförpackningen i 30 dagar.

Lägg inte tillbaka Zinbryta i kylskåp efter att läkemedlet har värmts till rumstemperatur.

Om Zinbryta har förvarats utanför kylskåp i mer än totalt 30 dagar, eller om du inte är säker på hur länge Zinbryta har förvarats vid rumstemperatur, ska läkemedlet kasseras.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna 150 mg (färglös till svagt gulaktig, klar till svagt ogenomskinlig)
1 x 1 styck förfylld injektionspenna, 13915:19, (F)
3 x 1 styck förfylld injektionspenna (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av