Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

Läkemedelsutveckling

Under senare år har det skett en revolution i förståelsen för sjukdomars uppkomst, behandling och förebyggande.

  • DNA-strukturen har kartlagts, vilket ökar våra möjligheter att förstå orsakerna till ärftliga sjukdomar och behandlingen av dessa med genteknologi. Kartläggningen av det mänskliga genomet har lagt grunden för utveckling av nya läkemedel för allvarliga sjukdomar.

  • Transplantation har blivit ett verksamt medel för att ersätta livsviktiga organ.

  • Interferon, den första gruppen av naturligt förekommande molekyler, s.k. cytokiner, har isolerats och kommit i medicinskt bruk.

  • Avancerad skanningsteknik har utvecklats och påtagligt underlättat och förbättrat vårdens diagnosmöjligheter.

  • Monoklonala antikroppar har upptäckts, vilket ökat läkemedlens ”träffsäkerhet”.

  • Tekniken för in vitro-fertilisering har utvecklats till glädje för barnlösa.

  • Smittkoppor, en av mänsklighetens värsta farsoter, har utrotats.

  • En grupp virala patogener, s.k. retrovirus, t.ex. HIV, har drabbat mänskligheten. Effektiva läkemedel har utvecklats för att kontrollera sjukdomen.

  • Tidigare okända patogener har identifierats, sådana som orsakar magsår, legionärsjukan, Lymes sjukdom, toxisk chock, Hepatit C, D och E m.m. Detta har lett till utveckling och klinisk användning av nya läkemedel.

Som följd av dessa framsteg och andra har det skett en väsentlig utveckling av antalet läkemedel, deras effektivitet och säkerhet.

Läkemedelsutvecklingens olika steg

I denna skrift används termer som preklinisk forskning, utveckling och kliniska prövningar i Fas 1, 2 eller 3. Det är angeläget att vara orienterad om innebörden av dessa termer. Den tid det tar att utveckla ett nytt läkemedel är påtagligt lång, i genomsnitt 12 år. De skilda stadierna i utvecklingsarbetet beskrivs nedan.

  • Preklinisk forskning består av de aktiviteter som bedrivs av kemister, biologer och farmakologer som utvecklar och testar nya substanser. Förr sökte man ofta efter nya mediciner bland naturligen förekommande ämnen, t.ex. örter, svampar, alger m.m. Fann man att en sådan substans hade biologisk aktivitet extraherades den aktiva substansen från sin naturliga källa och identifierades för att sedan syntetiseras på kemisk väg. Därefter eftersträvades att kemiskt optimera substansens egenskaper genom mindre justeringar och utveckling av s.k. analoger. Numera har sådana långsamma och arbetskrävande metoder till stor del ersatts med nya datorbaserade tekniker, s.k. combinatorial chemistry och high-throughput screening (HTS). Dessa metoder har förkortat tiden till identifieringen av möjliga läkemedelssubstanser. Hundratusentals molekyler kan undersökas på relativt kort tid. Eftersom mängder av substanser ratas innan en lämplig kandidat hittats måste ett mycket stort antal undersökas. När en lämplig substans funnits går utvecklingen över i nästa fas; utvecklingsforskning (Development research).

  • Utvecklingsforskning. Innan ett läkemedel kan prövas på människa måste ett omfattande arbete läggas ned på att säkerställa att produkten är tillräckligt säker och stabil samt att klargöra hur den uppträder i kroppen och hur den lämnar kroppen. Det är också nödvändigt att utveckla en beredningsform (tablett, injektion etc.) som är medicinskt lämplig. Parallellt med detta måste en tillverkningsprocess för storskalig tillverkning av läkemedlet utarbetas för att möjliggöra att medlet kan göras tillgängligt för klinisk prövning med ett stort patientantal och därefter för allmän användning. Denna process brukar inledas 4-5 år innan de kliniska prövningarna avses genomföras.
    Att omsätta en vetenskaplig teori till ett nytt läkemedel tar numera ca 12 år. Under denna tid studeras datorgenererade modeller av nya molekyler. Tusentals varianter prövas och ett fåtal går vidare till djurförsök. Därefter - om forskare och läkare är säkra på att medlet är rimligt säkert - övergår man efter myndigheternas medgivande till att pröva läkemedlet på människa. Djurförsöken är viktiga för att bedöma att läkemedlet inte ger upphov till allvarliga biverkningar samt har den eftersträvade medicinska effekten. Även djurförsöken sker under myndighetskontroll.

Innan ett läkemedel får prövas på människa måste en ansökan inges till berörda läkemedelskontrollmyndigheter – i Sverige Läkemedelsverket. Företagets ansökan och vetenskapliga dokumentation granskas av oberoende medicinska experter som bedömer om prövningen kan påbörjas eller om ytterligare dokumentation behövs.

Om ansökan beviljas börjar en lång – ca 7 år – och komplex process av kliniska studier innan företaget kan ansöka hos myndigheterna om att få produkten godkänd för allmänt bruk.

De kliniska prövningarna är uppdelade i tre faser.

  • Fas 1 är det första tillfället då en ny substans ges till en människa. Normalt är försökspersonerna friska, frivilliga som står under konstant medicinsk övervakning. Syftet med prövningen är att avgöra om försökspersonerna tolererar läkemedlet och om det uppträder i kroppen på det sätt som djurstudierna och annan forskning indikerat. Den inledande dosen görs så låg som möjligt, men tillräckligt stor för att ge svar på de frågor som prövningen avser belysa. Om allt går väl kan dosen sedan successivt höjas till den nivå som skall användas vid kliniskt bruk.

  • Fas 2 är normalt det första tillfället läkemedlet ges till patienter med den aktuella sjukdomen. Olika doser prövas för att se hur medlet påverkar sjukdomen eller dess symtom samt för att fastställa den dos som skall användas i storskalig prövning (Fas 3). Antalet patienter i Fas 2 är relativt begränsat.

  • Fas 3 påbörjas endast om resultaten i Fas 2 är så goda att fortsatta studier är motiverade. Den nya medicinen prövas mot en verkningslös kopia, ofta kallad placebo, eller mot ett redan godkänt läkemedel för samma sjukdomstillstånd. Patienter fördelas slumpvis mellan dessa läkemedel. Varken läkare eller patienter vet vilken av produkterna resp. patient får. Denna prövning kallas ”dubbelblindrandomiserad” och anses vara den metod som ger den bästa och mest objektiva värderingen. Först när prövningen avslutas avslöjas vilka patienter som fått det nya läkemedlet respektive placebo. Därefter kan man avläsa och utvärdera vilken effekt det nya läkemedlet haft jämfört med placebo. Givetvis förutsätts att skillnaden mellan de två produkterna skall vara påtalig i statistisk mening.
    I Fas 3-studierna ingår ett stort antal patienter, ibland tusentals. Det stora antalet är nödvändigt för att få ett fullgott underlag för statistiska analyser. Om läkemedlet framstår som lovande och tolereras väl av patienterna görs ytterligare prövningar för att verifiera resultaten. Därefter kan ansökan om godkännande inges till berörda läkemedelskontrollmyndigheter i Europa företrädesvis till den gemensamma myndigheten European Medicines Agency (EMA). En ansökan skall innehålla all dokumentation som belyser produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En ansökan kan omfatta 100 000-tals sidor. De nedlagda forsknings- och utvecklingskostnaderna är ansenliga, i storleksordningen miljardtals kronor. Av 10–15 produkter som blir föremål för Fas 1-studier är det normalt endast en produkt som överlever fram till myndighetsgodkännande.

Längden på prövningarna varierar beroende på vilken sjukdom som skall behandlas. Ett medel mot t.ex. en urinvägsinfektion förväntas resultera i ett tillfrisknande inom några få dagar. För kroniska tillstånd, t.ex. Alzheimers, MS, AIDS, cancer kan prövningarna behöva pågå i ett år eller längre och dessutom fordra långtidsuppföljning av de deltagande patienterna för att utröna om effekten är av bestående karaktär.

Antalet nya läkemedel som nått vården har varit relativt stabilt genom åren. Ungefär 35 nya produkter kommer varje år.

Forskning i förändring

Den europeiska industrins forskning har påverkats av stora förändringar under den senaste 10 årsperioden:

  • Ökad kostnadspress som lett till företagssamman­gåenden/uppköp

  • Ökat samarbete mellan företag kring produktutveckling och marknadsföring

  • Ökat beroende av bioteknologi

  • Ökad användande av IT

  • Tekniska framsteg kring utveckling och screening av nya substanser

  • Ökat fokus på genetisk forskning till följd av kartläggningen av det mänskliga genomet

Företagssammangåenden/uppköp

Under en mycket lång tid har läkemedelsmarknaden varit fragmenterad och bestått av ett stort antal fristående företag, där inget hade en marknadsandel överstigande 2–4 procent. Många företag var enbart aktiva på den nationella hemmamarknaden.

Under de senaste decennierna har denna struktur genomgått stora förändringar genom att företag fusionerats eller uppköpts. Hundratals företag har härigenom försvunnit från marknaden. Ett för Sverige konkret exempel är Pharmacia.

Företagssammanslagningar har oftast syftat till rationalisering av verksamheten samt till en förstärkning av forskningskapaciteten genom att forskningsbudgetar lagts samman samtidigt som forskningen koncentrerats till de tidigare verksamheternas viktigaste produktområden.

Forskningsportföljen har härigenom kommit att koncentrerats och forskningen intensifierats på ett sätt som inte hade varit möjligt för de tidigare separata företagen.

Företagssamverkan

Trots sammanslagningar kan inte företag vara lika starka på alla forsknings- eller terapiområden. Detta har lett till en ökning av samarbetet företag emellan, antingen mellan stora, globala företag eller mellan sådana företag och företag specialiserade i vissa nischer, t.ex. inom bioteknologi och genteknik.

Genom samarbetet strävar företagen efter att försäkra sig om tillgång till och delaktighet i nya potentiella läkemedel. Samarbetet kan avse en specifik substans eller innebära utbyte av teknologier för forsknings- och utvecklingsarbete. Det uppskattas att ca 30 procent av de läkemedel som befinner sig under klinisk utveckling har sitt ursprung från bioteknikföretag.

Forskningsportföljen.

Ökande konkurrens och finansiellt tryck driver företagen att försöka öka effektiviteten i forsknings- och utvecklingsarbetet. Detta innebär bl.a. en koncentration av forskningsportföljen och en avveckling av tveksamma eller perifiera läkemedelskandidater innan allt för stora belopp investerats. Alternativt kan sådana projekt säljas ut till andra företag som anser sig mer intresserade av aktuell terapi. Inlicensiering och olika former av samarbete syftar till att stärka den centrala forskningsinriktningen.

Avyttring av projekt under den tidigare forskningsfasen har hittills varit relativt ovanligt bl.a. av patenträttsliga skäl. Men i den senare prekliniska fasen, särskilt den toxikologiska, samt under pågående kliniska prövningar har ”out-sourcing” blivit allt vanligare. Små, specialiserade serviceföretag, (Contract Research Organisations, CROs) har vuxit fram i dessa nischer och utgör numera en egen industrigren.

Bioteknologi

Detta begrepp användes ursprungligen för att beteckna utvecklingen av biologiska läkemedel till skillnad från kemiskt framställda. Idag är begreppet betydligt bredare och omfattar en rad teknologier som används för framställning av läkemedel men också som hjälpmedel i skilda forskningssteg inom den konventionella forskningen. Monoklonala antikroppar upptäcktes redan under 1970-talet men har först under senare år kommit i brett klinisk bruk. Så är fallet även för de flesta s.k. rekombinanta läkemedel, hormoner, tillväxtläkemedel, cytokiner mm.

En annan aspekt av bioteknologi kan liknas vid genetisk ingenjörskonst. Den har betydelse för upptäckt och utveckling av nya läkemedel. Kloning av celler är numera närmast praxis och syftar till att finna målorgan för nya läkemedel. Även direkt genterapi är aktuell för ett antal sjukdomar.

IT/datorisering

Värdet av bred användning av IT-stöd inom läkemedelsforskningen kan knappast överskattas. Området är ytterst dataintensivt och kunskapen att hantera dataflöden och analysera dessa är mycket viktigt.

I den tidiga utvecklingsfasen möjliggör datorbaserade höghastighetssystem (high-troughput screening) framtagandet av stora datamängder och flerdimensionella datorpresentationer av intressanta läkemedelsmolekyler. Härigenom kan viktig och kostsam tid vinnas och forskningsprocessen effektiviseras.

I den kliniska utvecklingsfasen underlättar datoriseringen och IT-användningen genomförandet av kliniska prövningar, särskilt sådana som omfattar ett stort antal patienter och skilda prövningscentra.

Dessutom kan ansökningar om kliniska prövningar eller marknadsgodkännande inges till läkemedelskontrollmyndigheter via elektroniskt medium. Härigenom kan pappersarbetet på myndigheter och företag underlättas och möjliggöra riktade detaljstudier av den vetenskapliga dokumentationen.

Kombinationskemi

Ett område som ej hade varit möjligt att genomföra utan datoriserad resultatanalys är massundersökningar (screening) av substanser lämpade som läkemedel. I avsaknad på svenska termer kallas detta high-troughput screening (HTS). Alla stora läkemedelsföretag har investerat mycken tid och stora belopp i utvecklingen av dessa tekniker med förhoppningen att få fram fler läkemedelskandidater för fortsatt utvecklingsarbete. Alla tekniker och arbetsformer som kan förkorta eller effektivisera utvecklingsarbetet har stor betydelse för kostnadsutvecklingen.

Kombinationskemi (combinatorial chemistry) är en metod att parallellt syntetisera en grupp av substanser hämtade från företagens ”substansbibliotek” i stället för att ta en substans i taget. Med denna teknik får företagen snabbt fram en mängd substanser för fortsatta överväganden. Ett typiskt bibliotek innehåller 10 000–500 000 substanser som kan kombineras. HTS har kapacitet att testa upp till 100 000 ämnen per dag och kan alltså på kort tid göra en genomgång av ett stort bibliotek. De enorma mängder av kemiska data som genereras förutsätter sofistikerade datorsystem för omhändertagande och meningsfull analys.

Eftersom kombinationskemi och HTS är relativt nya tekniker är det först nu som de första läkemedelskandidaterna emanerade ur tekniken börjar nå fram till de kliniska prövningarna. Det dröjer ytterligare ett antal år innan denna massmetodik kan visa sig leda till fler framgångsrika läkemedel, vilka dessutom kan bli billigare än de som utvecklats med konventionell teknik.

Genomik, Postgenomik och Proteomik

Kartläggningen av det mänskliga genomet är kanske är den mest banbrytande vetenskapliga insatsen under senare år. Vilken betydelse denna kartläggning kan få för medicinsk forskning har vi just börjat ana, men ingen tvivlar på att kunskaperna kommer att bli banbrytande. I dag riktar sig våra läkemedel sammanlagt mot ca 500 gener. Men genom kartläggningen av genomet har vi tillgång till information om 25 000-30 000 gener, vilket är ett lägre antal gener än förväntat. Kartläggningen av genomet ger möjligheter till nya infallsvinklar i den medicinska forskningen och läkemedelsutvecklingen.

Genomet, vårt genetiska bibliotek, omfattar 23 par av kromosomer i varje cell. Genomet innehåller det program som formar varje enskild individ. Det styr inte enbart produktionen av kroppens celler utan även hur dessa är organiserade och bildar kroppsdelar som t.ex. armar och ben. Förenklat uttryckt, producerar cellerna skilda proteiner som styr cellens funktion. Vissa sjukdomar, t.ex. cystisk fibros, Huntingtons chorea och muskeldystrofi orsakas av en eller flera genmutationer. Genterapi inriktar sig på att reparera eller återställa funktionen hos enskilda gener som genom mutation orsakat en sjukdom. Sjukdomar framkallade av mutation hos en enskild gen är ovanliga. Vanligare är sjukdomar som orsakats av förändringar i ett antal gener. Sådana förändringar kan predisponera för en viss sjukdom snarare än att omedelbart ge upphov till en sådan, t.ex. vissa cancerformer, benskörhet, reumatism och schizofreni.

Mutation av enskild gen orsakar således inte nödvändigtvis direkta sjukdomstillstånd, men kan göra bäraren mer mottaglig för sjukdomar, särskilt i kombination med vissa miljöfaktorer.

De flesta förändringar i enskilda gener kallas ”single nucleotide polymorphism” (SNP). I april 1999 tog 11 större läkemedelsföretag, akademiska institutioner och forskningsstiftelser ett gemensamt initiativ syftande till att försöka kartlägga alla SNPs – uppskattade till många hundra tusen. Resultaten blir allmänt tillgängliga för fortsatt forskning. Detta ”SNP consortium” har funnit många fler SNPs än förväntat.

Det humana proteomet – det antal proteiner som kan produceras av den genetiska informationen räknas i hundratusental. Eftersom vissa proteiner kan påverka andra proteiner och ge upphov till nya kombinationer uppskattas det totala antalet till mångfaldigt flera.

Proteomik är ett nytt forskningsområde som bl a innefattar studier av genernas proteinprodukter hur de påverkar varandra, och hur de påverkas av lågmolekylära läkemedel. För att skapa nya läkemedel är det nödvändigt att kunna identifiera vilka proteiner som medverkar i en sjukdomsprocess och att utveckla läkemedel som påverkar dessa proteiners egenskaper.

För att analysera den enorma datamängd som växer fram ur dessa studier har bioinformatiken utvecklats. Den använder sig av avancerade datorprogram, bl a för att studera datoriserade tredimensionella strukturer av proteiner och deras interaktioner. Som exempel kan nämnas en forskarrapport som redovisar en interaktionskartläggning för bakterien Helicobacter pylori, vilken orsakar magsår hos människa. Studien redovisar mer än 1200 interaktioner. Hittills har antibakteriella läkemedel endast riktats mot mot ett fåtal agens och deras beståndsdelar. Det är därför troligt att ny information från genomik och proteomik kan leda till framtagande av många nya läkemedel.

En framtid av möjligheter

Med den utveckling som skisserats i det föregående är det rimligt att anta att läkemedelsutvecklingen har goda framtidsutsikter.

Denna skrift syftar till att ge en översiktlig bild av var vi står idag och vad som förväntas de närmaste åren. Det är också klart att genteknologin kommer att förändra forskningsmöjligheterna i en allt snabbare takt.

Läkemedelsindustrin har ambitionen att stimulera till samverkan genom partnerskap med det medicinska samfundet, patienterna och deras organisationer m.fl. Genom sådan samverkan är samhället i en bättre position att göra de medicinska och sociala vägval som vi kommer att ställas inför under detta århundrade.


Publiceringsdatum: 2017-06-20