Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

Interaktioner mellan läkemedel

Hans Tjälve, seniorprofessor, Läkemedelsverket

Inledning

Den snabba utvecklingen inom det veterinär­medicinska området har ökat möjligheterna att diagnostisera och behandla olika sjukdomar hos djur. Behandlingen av komplexa sjukdoms­processer medför att det ibland är nödvändigt att patienten (djuret) får flera läkemedel samtidigt under behandlings­förloppet. Om en patient ges flera läkemedel finns möjligheten att man kan få en interaktion mellan dessa.

Läkemedels­interaktioner kan resultera i minskad farmakologisk effekt (antagonism) eller ökad farmakologisk effekt (antingen additiv eller synergistisk). Ibland erhålles toxicitet. Interaktioner kan, förutom mellan två läkemedel, även erhållas mellan läkemedel och andra faktorer, såsom födoämnen, näring­sämnen och miljö­kemikalier. Det är relativt sällan som en läkemedels­interaktion innebär en absolut kontraindikation för samtidig terapi, men vetskap om potentiella problem är väsentlig för att man säkert ska kunna detektera möjliga komplikationer.

Det finns ännu relativt liten kunskap om incidens och typ av läkemedels­interaktioner inom veterinär­medicinen. Information om dessa förhållanden inom human­medicinen är avsevärt större. Eftersom de läkemedel som används inom veterinär­medicinen ofta är desamma eller liknande de som används inom human­medicinen kan det antas att interaktions­möjligheterna är liknande. I denna artikel ges exempel på kända veterinärmedicinska läkemedelsinteraktioner. I en del fall görs extrapoleringar från humanmedicinska förhållanden.


Klassificering av interaktioner

Ett läkemedel kan förändra ett annat läkemedels effekter genom att den mängd som når verkningsplatserna (receptorerna) förändras. Man kallar detta för farmakokinetisk interaktion. Man kan också få en interaktion genom att en modifiering av effekterna erhålles vid receptorerna utan att nivåerna i kroppen förändras. Detta kallas farmakodynamisk interaktion. Dessutom kan man ibland få interaktioner p.g.a. att läkemedel har effekter på fysiologiska förhållanden i kroppen som gör att effekterna av andra läkemedel modifieras. T.ex. kan ett läkemedel påverka immunsystemet på ett sådant sätt att effekten av ett annat läkemedel påverkas. I denna artikel benämns detta funktionell interaktion. En annan typ av interaktion har benämnts antimikrobiell interaktion. Det kan gälla terapi med kombinationer av antimikrobiella medel där man får synergistiska eller antagonistiska effekter på mikroorganismerna. Det kan även gälla interaktioner mellan antibiotika eller ant­iproto­zooika och vacciner som man kan få då de vacciner som används innehåller levande attenuerade (försvagade) bakterier eller koccidier.


Farmakokinetisk interaktion

Många läkemedelsinteraktioner av klinisk betydelse inom veterinär­medicinen orsakas av förändringar i absorption, distribution, metabolism eller exkretion hos ett läkemedel p.g.a. av närvaro av ett annat läkemedel. Läkemedels­interaktioner som involverar dessa processer kan resultera i förändringar i plasma- och vävnads­koncentrationer av läkemedlen. För att förhindra att man får toxiska effekter, eller att man får avsaknad av kliniska effekter p.g.a. subkliniska koncentrationer, kan sådana interaktioner kräva justering av den administrerade dosen eller av doseringsintervallet.

Interaktioner mellan läkemedels gastrointestinala absorption

Upptaget av läkemedel från mag-tarmkanalen involverar olika processer och det finns flera potentiella möjligheter till interaktioner vid oral tillförsel av farmaka. Om tabletter eller kapslar ges så måste dessa först lösas upp så att läkemedlet frigörs. Därefter måste läkemedlet lösa sig i mag-tarminnehållet.

Både hastigheten och graden av absorption från mag-tarmkanalen är av betydelse för plasma­koncentrationerna av läkemedlen. De flesta läkemedel absorberas genom cellmembranen i mag-tarmepitelet via passiv diffusion. Absorptionen sker bäst om läkemedlen har en låg molekylvikt och är fettlösliga (lipofila). Många läkemedel är svaga syror eller svaga baser och dessa är ojoniserade eller joniserade beroende på pH:t. Syror är således huvudsakligen ojoniserade vid lågt pH medan baser huvudsakligen är ojoniserade vid högt pH. Eftersom det är de ojoniserade (oladdade) formerna av läkemedlen som är mest lipofila absorberas syror bäst vid ett lågt pH, medan baser absorberas bäst vid ett högt pH. I den sura miljön i magen är svaga syror ojoniserade och de absorberas därför bäst där. I tunntarmen, där pH:t är högre, är svaga baser ojoniserade och de absorberas därför bäst där. P.g.a. att den villibeklädda ytan i tunntarmen är mycket större än i magsäcken kommer dock många farmaka att absorberas bäst i tunntarmen oavsett joniserings­grad.

Farmakologiskt inducerade förskjutningar i pH:t i mage-tarm kan påverka den hastighet varmed farmaka absorberas. Det hela kompliceras dock av att det ibland är de joniserade formerna av läkemedlen som är lösliga i mag-tarminnehållet, medan de ojoniserade formerna är olösliga. Ökad joniseringsgrad minskar således diffusions­förmågan över magslemhinnan, men samtidigt kan lösligheten av läkemedlen i maglumen öka, och detta kan vara avgörande för absorptions­graden. Ett exempel på detta är antimykotiska azoler, såsom itrakonazol (Itrafungol vet., som är en triazol) eller ketokonazol (Fungoral, som är en imidazol). Dessa substanser, som är svaga baser, kräver en sur miljö för att de ska lösa sig väl i maglumen. Antacida eller protonpumpshämmare (såsom omeprazol), som ger en höjning av pH:t i maginnehållet, reducerar kraftigt azolernas biotillgänglighet, eftersom lågt pH i magsäcken är en förutsättning för god löslighet och därmed också adekvat absorption.

En annan interaktions­mekanism är den komplexbildning som sker i maglumen mellan antibakteriella fluorokinoloner respektive tetracykliner och katjoner, såsom kalcium, magnesium eller aluminium i syraneutraliserande medel (antacida).

Man kan även få en interaktion med föda, som gör att absorptionen fördröjs. För att få en snabb och fullständig absorption kan det därför vara bra att inte ge föda de närmaste timmarna före eller efter läkemedelsgiva. Det gäller t.ex. cefalosporiner, sulfonamider och tetracykliner.

Läkemedel kan påverka den gastro­intestinala motiliteten och därför absorptionen av andra samtidigt tillförda läkemedel. Opioider och α2-receptoragonister (t.ex. xylazin) är exempel på substanser som avsevärt kan fördröja magtömnings­hastigheten. Detsamma gäller antikolinerga substanser, såsom atropin.

En viktig interaktions­mekanism för läkemedel i tarmen, liksom i många andra vävnader, är en effekt på transportproteinet P-glykoprotein. Detta beskrivs i ett senare avsnitt.


Interaktioner mellan läkemedels bindning till plasmaproteiner

En grundprincip är att ett läkemedels effekt beror av dess fria koncentration i plasma. Läkemedel kan bindas till olika proteiner i plasma. Således binds läkemedel som är syror huvudsakligen till albumin, som svarar för den övervägande delen av plasmats bindnings­förmåga. Läkemedel som är baser binds huvudsakligen till α1-glykoprotein (även benämnd orosomukoid). Bindningsgraden till plasmaproteiner kan variera från några få procent till närmare 100 procent. Eftersom protein­bindningen är reversibel kan ett läkemedels protein­bindning påverkas av andra läkemedel eller av endogena substanser (t.ex. ämnen som anhopas vid uremi), som binds till samma bindningsställen på transportproteinerna (bortträngning /displacement). Detta kan leda till att den fria fraktionen förändras och därmed även effekten. Mest utsatta för detta är de läkemedel som har en hög protein­bindningsgrad. En annan förutsättning är att en stor del av läkemedlet är lokaliserat till blodplasma, d.v.s. det har en liten distributionsvolym. Om större delen av ett läkemedel är distribuerat till vävnaderna blir bort­trängningen negligerbar ur kvantitativ synpunkt.

Exempel på läkemedel som binds kraftigt till albumin är syror såsom icke-steroida anti­inflammatoriska medel (NSAID-preparat) och sulfonamider. Det gäller även warfarin. Exempel på läkemedel som binds till α1-glykoprotein är baser såsom lidokain, acepromazin, β-blockare och (basiska) antibiotika såsom trimetoprim, lincomycin, klindamycin och erytromycin. α1-Glykoprotein är ett s.k. akutfasprotein som produceras i levern och ökar i mängd som svar på inflammationer, enteriter och vissa andra tillstånd. Halterna i plasma av läkemedel som binds till α1-glykoprotein kan därför bli högre vid en del sjukdomar. Detta innebär dock inte att de fria, biologiskt aktiva, koncentrationerna av sådana läkemedel även ökar. Man kan därför ibland vid evaluering av koncentrationerna i plasma av läkemedel som binds till α1-glykoprotein behöva ta hänsyn till patientens kliniska status eftersom höga halter i plasma annars felaktigt kan tolkas så att dosen behöver sänkas, vilket i sin tur kan leda till att subterapeutiska doser ges.


Interaktioner mellan läkemedels metabolism

Läkemedels­metaboliserande enzymer finns i de flesta organ och vävnader, men de är rikligast förekommande och som regel mest aktiva i levern. Dessa enzymer inkluderar sådana som normalt handhar metabolismen av endogena substanser samt sådana som är mer specifikt inriktade på läkemedels­metabolism. Till den första kategorin hör t.ex. pseudo­kolinesteras, som finns i plasma och som normalt bryter ner acetylkolin och andra endogena kolinestrar, och som också bryter ner prokain och suxameton (succinylkolin). Till den andra kategorin hör cytokrom P450-enzymerna (CYP-enzymerna) som har mycket stor betydelse för den oxidativa metabolismen (hydroxyleringen) av de flesta läkemedel. Läkemedels­metabolisk interaktion är också bäst dokumenterad för CYP-enzymerna.

Nedan beskrivs huvuddragen för de processer som leder till utsöndringen av läkemedel samt för uppbyggnaden och funktionen av CYP-enzymsystemet. Därefter ges exempel på interaktioner som involverar CYP-enzymerna.

Vattenlösliga läkemedel kan utsöndras i oförändrad form, vilket främst sker via njurarna. Fettlösliga läkemedel kan däremot inte effektivt utsöndras via njurarna, p.g.a. att de passivt återabsorberas över cellmembranen i njurtubuli där primärurinen koncentreras. Följaktligen måste fettlösliga läkemedel omvandlas till mer polära metaboliter som har svårt att återabsorberas över cellmembranen i njurtubuli och därför effektivt kan utsöndras via urinen.

Den metaboliska omvandlingen av läkemedel involverar två typer av biokemiska reaktioner som ofta sker sekventiellt och som benämns fas I-reaktioner och fas II-reaktioner. Den viktigaste fas I-reaktionen är en oxidativ reaktion, som inkluderar en hydroxylering och som katalyseras av CYP-enzymerna. De hydroxylerade metaboliterna som bildas kan utsöndras oförändrade eller efter att de bundits till endogena molekyler, såsom glukuronsyra eller sulfat, vilket sker via reaktioner som katalyseras av fas II-enzymerna. Den CYP-katalyserade metabolismen ger oftast metaboliter som är mindre aktiva än ursprungssubstansen, men vid vissa tillfällen erhålles metaboliter som är mer farmakologiskt aktiva och som även ibland kan vara toxiska (bioaktivering). Ibland kan samma läkemedel metaboliseras av mer än ett CYP-enzym. Levern är det huvudsakliga organet där den CYP-beroende läkemedelsmetabolismen sker. CYP-katalyserad läkemedelsmetabolism sker även i flera andra vävnader. Under senare år har särskilt tarmslemhinnan uppmärksammats som en viktig plats för sådan metabolism.

Det finns ett stort antal CYP-enzymer som kategoriseras enligt en nomenklatur som involverar familjer, subfamiljer och individuella enzymer (isoenzymer). Exempel: En CYP-familj är CYP 3. Till denna familj hör CYP 3A-subfamiljen. Inom denna subfamilj finns de unika CYP 3A-enzymerna (isoenzymerna). Ett viktigt sådant humant enzym är CYP 3A4. Motsvarande jämförbara (s.k. ortologa) enzym hos hund benämns CYP 3A12 och hos gris CYP 3A29. Hos häst finns i levern ett högt uttryck av fyra stycken CYP 3A-isoenzymer, benämnda CYP 3A89, CYP 3A94, CYP 3A96 och CYP 3A97. De ortologa CYP-enzymerna är evolutionärt relaterade mellan species, de har stora likheter i aminosyrasekvens och de har även vanligtvis ett likartat substratregister.

Interaktioner som involverar CYP-enzymerna

Samma CYP-enzym kan katalysera metaboliska reaktioner för läkemedel med olika indikationer. Vid samtidig tillförsel av två läkemedel som har affinitet för samma CYP-enzym kan dessa hämma varandras metabolism och man kan få en interaktion. En interagerande substans kan konkurrera om samma katalytiska plats på enzymet (kompetitiv hämning) eller kan binda på en plats på enzymet som gör att andra substanser inte kan binda till den katalytiska platsen (nonkompetitiv hämning). Enzymhämning kan komma snabbt efter administrering av en substans och kan snabbt vara reversibel efter avslutad behandling.

Läkemedel och andra kemikalier kan även påverka CYP-enzymerna så att de induceras. Substanserna binder då till intracellulära receptorer, som sedan binder till DNA på platser som ger aktivering av CYP-gener. Detta leder i sin tur till ökad syntes av CYP-enzymer. Ibland kan en substans ge induktion av ett specifikt CYP-isoenzym. I andra fall kan en substans ge induktion av flera CYP-enzymer. Ett läkemedel kan således stimulera sin egen och/eller andra farmakas metabolism. En av de mest kända inducerande substanserna är fenobarbital (fenemal), som framförallt inducerar enzymer inom CYP 3A-subfamiljen. Även växter kan innehålla substanser som är CYP-inducerande. En sådan, som uppmärksammats mycket inom humanmedicinen, är johannesört (Hypericum perforatum), som ospecifikt inducerar flera CYP-enzymer, dock främst inom CYP 3A-subfamiljen. P.g.a. att enzyminduktion sker via aktivering av CYP-gener kan det dröja en tid innan en tillförd substans ger denna effekt. Dessutom krävs ibland att den inducerande substansen ges flera gånger för att induktionen ska bli av betydelse. Induktionen kan även kvarstå en period efter det att behandlingen avslutats.

Det är främst CYP-enzymer inom familjerna CYP 1, CYP 2 och CYP 3 som är involverade i läkemedelsmetabolism. Genom ökad kunskap om CYP-enzymerna hos människa kan man nu urskilja läkemedelsinteraktioner som kan relateras till specifika CYP-isoenzymer. Information om dessa CYP-isoenzymer och om deras medverkan i metabolismen av olika läkemedel hos människa återfinns i Interaktionskapitlet i FASS. Det CYP-enzym som medierar oxidationen av flest läkemedel hos människa är CYP 3A4.

Den kunskap som finns beträffande uttryck och funktion av CYP-enzymerna hos husdjur är ännu ofullständig. Tillgänglig information tyder dock på att substrataffiniteten är likartad för ortologa CYP-enzymer hos människa och husdjur. Man kan därför med relativt stor säkerhet förutsäga möjliga interaktioner hos husdjur.

Interaktioner som är relaterade till CYP-beroende läkemedelsmetabolism anges i Fass Vet. för flera läkemedel. Som exempel kan nämnas de interaktioner som kan förekomma mellan pleuromutilinantibiotika (Econor, Denagard vet.) och jonoforantibiotika (koccidiostatika, t.ex. narasin, monesin och salinomycin) samt mellan ciklosporin (Atopica vet.) och läkemedel såsom ketokonazol, makrolider (t.ex. erytromycin) och antiepileptika

Interaktioner som involverar andra metaboliserande enzymer

Såsom beskrivits ovan är läkemedelsmetabolisk interaktion bäst dokumenterad för CYP-enzymerna. Det finns emellertid interaktioner som involverar andra enzymer. Ett exempel är de s.k. flavin-innehållande monooxygenaserna (på engelska ”flavin-containing monooxygenases”; förkortas FMO). Dessa enzymer har flera likheter med CYP-enzymerna och är tillsammans med dessa aktiva i fas I-metabolismen av många läkemedel. I en del fall kan både ett FMO-enzym och ett CYP-enzym delta i metabolismen av ett enskilt läkemedel. FMO katalyserar oxideringen av bl.a. flera kväve- och svavelinnehållande läkemedel. Av veterinär­medicinskt intresse är att FMO är aktiva i svavel­oxideringen av anthelmintiska bensimidazoler, såsom fenbendazol (Axilur vet.) och albendazol (Valbazen vet.). Ett annat substrat för FMO är tiamazol (metimazol; Felimazole vet.), som är ett tyreostatikum. Till en del metaboliseras både bensimidazolerna och tiamazol även av CYP 3A-enzym. Samtidig behandling med tiamazol och en bensimidazol kan hämma substansernas metabolism.

Ett annat exempel på metabolisk interaktion är den som kan erhållas mellan en kolinesteras­hämmare och suxameton (succinylkolin). Kolin­esteras­hämmare, som kan vara reversibla (t.ex. neostigmin) eller irreversibla (t.ex. foxim och metrifonat), hämmar nedbrytningen av acetylkolin och även av suxameton, som är ett perifert verkande muskel­avslappande medel. Om en kolinesteras­hämmare och suxameton ges tillsammans hämmas nedbrytningen av den senare, vilket resulterar i potentierad effekt och förlängd verkningsduration. För Sebacil vet., som innehåller foxim, anges i Fass Vet. under ”Interaktioner” att ”Foxim förstärker effekten av övriga kolinesteras­hämmare, fentiazinderivat och muskelrelaxerande medel, t.ex. suxameton.".


Interaktioner med P-glykoprotein

En viktig mekanism för interaktioner mellan läkemedel i många vävnader är en effekt på transportproteinet P-glykoprotein (”P” står för ”permeability” eftersom det först isolerades från en hamster-cell-linje, som visade förändrad membranpermeabilitet för olika läkemedel). P-glykoprotein är en medlem av en grupp transportproteiner som tillhör familjen ABC-transportproteiner (ABC står för ”ATP binding cassette”). P-glykoprotein finns i de cellmembran som utgör gränsytor mellan organens inre och deras lumen. Det har en bred substratspecificitet och tycks vara en viktig skyddande faktor vid exponering för olika främmande ämnen, inkl. läkemedel. Det finns uttryckt i ett antal vävnader. I tarmen finns det i enterocyterna där det transporterar främmande ämnen tillbaka till tarmens lumen. P-glykoprotein finns också i hepatocyternas gallkanaliculi där det transporterar substanser ut i gallan och i de proximala tubulicellerna i njuren där det transporterar substanser ut i urinen. I blod-hjärnbarriären finns P-glykoprotein i de kapillära endotelcellerna där det transporterar substanser tillbaka till cirkulationen.

Uttrycket av P-glykoprotein regleras genetiskt av den s.k. MDR1-genen (MDR står för ”multidrug resistance”). Det har visat sig att MDR1-genens kromosomala lokus hos människa är lokaliserad i nära anslutning till det kromosomala lokuset för det humana CYP 3A4. Det kan antas att detta gäller även för ortologa CYP 3A-enzymer hos husdjur. Detta har betydelse eftersom substanser som är substrat för P-glykoprotein också ofta är substrat för CYP 3A-enzymerna. Det innebär att P-glykoprotein och CYP 3A kan samverka för att skydda organismen för främmande ämnen. Kanske har dessa proteiner utvecklats i evolutionen som ett skydd vid exponering för naturligt förekommande ämnen i naturen.

Substanser som är substrat för P-glykoprotein kan ibland också verka som hämmare av P-glykoprotein. Detta kan då även gälla motsvarande CYP 3A-enzym. Det går f.n. inte att förutsäga huruvida ett läkemedel i en viss situation främst fungerar som ett substrat eller som en hämmare. Dessutom kan substanser ibland inducera P-glykoprotein. En sådan substans är rifampicin, som är ett medel mot tuberkulos. Även johannesört inducerar P-glykoprotein. Båda dessa substanser inducerar även CYP3A (se ovan).

Det finns en rad substanser som är substrat och hämmare för P-glykoprotein. Exempel är makrocykliska laktoner (ex: ivermektin, moxidektin), antimykotika (ex: itrakonazol, ketokonazol), ciklosporin, erytromycin och prednisolon. Vid hämning av P-glykoproteins transportfunktion underlättas ett substrats absorption över tarmslemhinnan, samtidigt som utsöndringen via galla och urin minskar. Man kan också få ett ökat upptag över blod-hjärnbarriären in i hjärnan. Resultatet blir en ökad biotillgänglighet och högre koncentrationer i många vävnader.

Av stort veterinärmedicinskt intresse är att vissa colliehundar har en mutation i MDR1-genen, som innebär att de har ett defekt, icke-fungerande P-glykoprotein. Även en del hundar av colliebesläktade raser, såsom Shetland sheepdog och Australian shepherd, kan ha denna mutation. Sådana hundar visar en ökad känslighet för ivermektins neurotoxicitet. Ivermektin är ett substrat för P-glykoprotein och då detta inte är funktionellt får man ett ökat upptag in i hjärnan över blod-hjärnbarriären. Det är troligt att dessa hundar även har en ökad känslighet för andra läkemedel som är substrat för P-glykoprotein, men denna fråga är ännu i stort sett outredd. Det finns dock undersökningar som visar en ökad känslighet (framkallande av neurotoxiska effekter) hos sådana hundar för moxidektin och för loperamid (ett antidiarroikum), som båda är substrat för P-glykoprotein.


Interaktioner mellan läkemedels utsöndring

Läkemedel kan påverka varandras renala och biliära utsöndring. En orsak till sådana interaktioner kan vara effekter på P-glykoproteins funktion, så som beskrivits ovan.

Läkemedel utsöndras bäst via urinen i joniserad form p.g.a. att de joniserade (polära) formerna av läkemedlen reabsorberas mycket sämre över tubulicellerna i njuren än de ojoniserade (opolära) formerna. Läkemedel som är syror är mest joniserade i en basisk miljö, medan läkemedel som är baser är mest joniserade i en sur miljö. Detta gör att förändringar i urinens pH kan påverka vissa läkemedels utsöndring. Man kan därför genom tillförsel av syrabildande substanser (NH4Cl) eller alkaliserande substanser (NaHCO3) påverka urin­utsöndringen av vissa läkemedel. Det kan här nämnas att karnivorer normalt har en sur urin medan herbivorer har en alkalisk urin. Detta har således betydelse för hur läkemedel som är baser och syror utsöndras.

Det finns också specifika transport­mekanismer i tubulicellerna i njuren i vilka läkemedel kan interagera. Ett exempel är probenecid, som genom att interagera med ett transportprotein inom OAT-familjen (OAT står för ”organic anion tranporter”), hämmar den tubulära exkretionen av penicillin. Denna effekt har tidigare utnyttjats terapeutiskt. Probenecid kan även påverka utsöndringen via gallan. Detta har bl.a. visats för rifampicin.


Farmakodynamisk interaktion

Kombinationer av farmaka som ger modifieringar av effekterna på receptornivå utan att nivåerna ”i kroppen i stort” förändras brukar man kalla för farmakodynamiska interaktioner. Exempel på detta är atropin som blockerar acetylkolins effekter vid muskarinreceptorerna och därför motverkar effekterna av kolinesterashämmare, flumazenil som är en benso­diazepin­receptor­antagonist och därför motverkar effekterna av bensodiazepiner, naloxon som är en opioidantagonist och därför motverkar effekterna av opioider samt atipamezol som är en α2-receptorantagonist och därför motverkar effekterna av α2-receptoragonister (medetomidin, detomidin, xylazin och romifidin). Denna typ av interaktioner kan utnyttjas kliniskt vid antidotbehandlingar (se Antidotkapitlet i Fass Vet.).


Funktionell interaktion

Det finns en grupp interaktioner som kan vara svåra att klassificera men där det gemensamma kan sägas vara att effekterna av ett läkemedel på en vävnadsfunktion gör att effekterna av ett annat läkemedel påverkas. I denna artikel benämns detta ”funktionell interaktion”. Nedan ges några exempel på sådana interaktioner.


  • För NSAID-preparat finns flera interaktionsmöjligheter av detta slag. De huvudsakliga farmakologiska egenskaperna hos NSAID, d.v.s. de anti­inflammatoriska, analgetiska, antipyretiska och trombocyt­aggregationshämmande effekterna, är relaterade till deras primära verknings­mekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX). Biverkningar som dessa substanser kan ge inkluderar gastrointestinala problem, njurskador, leverskador och ökad blödnings­benägenhet. P.g.a. interaktions­möjligheter ska NSAID inte användas tillsammans med kortikosteroider, som kan öka risken för skador på gastro­intestinal­slemhinnan. Inte heller ska de användas tillsammans med antikoagulantia, som ökar risken för blödnings­benägenhet. Samtidig behandling med diuretika ökar risken för njurskador och ska undvikas.

  • Kortikosteroider hämmar immunsystemet och ska därför inte användas tillsammans med vacciner. Detsamma gäller ciklosporin och tiamazol som även har immunosuppressiva effekter (se ovan).

  • Polysulfaterade polysackarider och polysulfaterade glukosaminoglykaner, såsom Cartrophen vet och Adequanin vet, har antikoagulatoriska effekter, vilket kan härledas till att substanserna delar en del av de biologiska egenskaper som ägs av endogena sura polysackarider, såsom heparin. Dessa substanser ska därför inte ges tillsammans med antikoagulantia. Även kombinationer med NSAID bör undvikas.

  • Höga doser av aminoglykosider, såsom dihydro­streptomycin och gentamicin, eller linkosamider, såsom klindamycin och linkomycin, kan ge neuromuskulär blockad, med symptom i form av muskelsvaghet. Mekanismen bakom denna effekt är inte klarlagd i detalj, men den kan potentieras vid samtidig tillförsel av muskelrelaxerande medel såsom suxameton (som depolariserar acetykolin­receptorerna i skelettmuskulatur) eller kurare (som blockerar acetykolin­receptorerna i skelettmuskulatur). Den andningsdeprimerande effekten av narkosmedel kan även förstärkas av dessa antibiotika.

  • Ciklosporin kan ge nedsatt njurfunktion och ska inte kombineras med antibiotika som har en känd nefrotoxisk effekt, såsom aminoglykosider, eller som potentiellt kan vara nefrotoxiska, såsom trimetoprimsulfa.

  • Effekten av insulin kan påverkas av andra läkemedel som har effekter på ämnesomsättningen i kroppen. Exempel är kortikosteroider, gestagener, tyreoideahormoner och adrenergika (se Fass Vet. för Caninsulin vet., under ”Interaktioner”).

  • Tyreoideahormoner verkar på många olika cellulära processer. En mängd läkemedel kan påverka tyreoideahormonernas metabolism och effekter (se Fass Vet. för Forthyron vet., under ”Interaktioner”).

  • CNS-aktiva läkemedel, såsom opioider, α2-agonister, barbiturater, acepromazin, klomipramin, bensodiazepiner och allmänanestetika kan om de används i kombinationer ge förstärka effekter vilket nödvändiggör dosreduktion.

  • Synergistiska interaktionseffekter kan ibland utnyttjas vid anestesi. Ett exempel är kombinationen av ketamin och en α2-agonist, som används vid dissociativ anestesi.


Antimikrobiell interaktion

Antibiotika kan döda bakterier (baktericid effekt) eller kan förhindra bakteriers förökning (bakteriostatisk effekt). Exempel på antibiotika som primärt är baktericida är β-laktamantibiotika, fluorokinoloner, aminoglykosider och sulfonamider i kombination med trimetoprim (trimetoprimsulfa). Exempel på antibiotika som primärt är bakteriostatiska är tetracykliner, makrolider, linkosamider, kloramfenikol, pleuromutiliner samt sulfonamider respektive trimetoprim då dessa inte ges tillsammans.

Terapi med kombinationer av antimikrobiella medel kan ge antagonistiska eller synergistiska effekter på mikroorganismerna. Baktericidalt verkande antibiotika är generellt mest aktiva mot snabbt delande bakterier. Terapi med bakteriostatiskt verkande antibiotika (som förhindrar bakteriernas förökning) tillsammans med baktericidalt verkande antibiotika kan därför reducera effektiviteten hos de senare, d.v.s. en antagonistisk effekt. Då β-laktamantibiotika ges tillsammans med aminoglykosider kan man få en synergistisk effekt. Mekanismen anses vara att β-laktamantibiotika ökar det intracellulära upptaget av aminoglykosiderna i bakterierna. Exempel på sådana kombinationer är Streptocillin vet. och Ethacillin comp. vet., som båda innehåller bensylpenicillinprokain plus dihydrostreptomycin.

Det finns vacciner som innehåller levande attenuerade (försvagade) bakterier eller levande attenuerade koccidier. Exempel är Nobivac KC vet., som innehåller en attenuerad stam av Bordetella bronchiseptica (B. bronchiseptica stam B-C2), Nobivac Foract, som innehåller en attenuerad stam av Chlamydophila felis (C. felis, stam Baker) samt Paracox-5 vet. och Paracox-8 vet., som innehåller attenuerade stammar av Eimeria-koccider. Djur får inte behandlas med antibiotika respektive antiprotozooika i anslutning till sådana vaccinationer eftersom de levande vaccin-mikroberna då kan slås ut, vilket resulterar i uteblivet immunogent svar.


Litteratur


Brumbaugh, G.W.: Adverse drug reactions and interactions in the horse. Vet. Clin. N. Am.: Equine Practice. 2001, 17, 445-453.

Cashman, J.R.: Some distinctions between flavin-containing and cytochrome P450 monooxygenases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 599-604.

Griffith, J.P.: Drug interactions. Vet. Clin. North Am.: Small Animal Practice. 1988, 18, 1243-1265.

Mealey, K.A. & Matthews, N.S.: Drug interactions during anesthesia. General principles. Vet. Clin. North Am.: Small Animal Practice, 1999, 29, 629-643.

Mealey, K.L.: Therapeutic implications of the MDR-1 gene. J. Vet. Pharmacol. Therap. 2004, 27, 257-264.

Papich, M.G.: Pharmacological considerations for opiate analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Vet. Clin. North Am.: Small Animal Practice, 2000, 30, 815-837.

Paul, J.W.: Drug interactions and incompatibilities. Vet. Clin. N. Am.: Equine Practice, 1987, 3, 145-151.

Sjökvist, F.: Interaktion mellan läkemedel. FASS 2015, 11-19.

Trepanier, L.A.: Cytochrome P450 and its role in veterinary drug interactions. Vet. Clin. North Am.: Small Animal Practice. 2006, 36, 975-985.



Publiceringsdatum: 2017-06-20