Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

Biverkningar av läkemedel

Susanna M. Wallerstedt, professor i farmakoterapi, Sahlgrenska akademin, överläkare i klinisk farmakologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Biverkningar är en viktig differentialdiagnos

När man behandlar med läkemedel finns alltid risk för biverkningar. En biverkning kan yttra sig på många olika sätt och i princip alla organsystem kan drabbas. Därför är det viktigt att behandlande läkare alltid har läkemedelsbiverkning i åtanke som ett differentialdiagnostiskt alternativ. Även sjuksköterskor har en viktig funktion när det gäller läkemedel och biverkningar eftersom de arbetar nära patienten och kan fånga upp och bedöma symtom som kan ha med behandlingen att göra.  

Begreppet biverkning kan förvirra

I samband med ny EU-lagstiftning 2012 har det svenska begreppet biverkning kommit att vidgas ur ett regulatoriskt perspektiv [1]. Definitionen kan till viss del skilja sig från det som ofta avses med biverkning i sjukvården, det vill säga en oönskad reaktion som uppkommit vid användning av ett läkemedel i normala doser. Regulatoriskt räknas nu alla skadliga och oavsedda reaktioner som på något sätt kan ha samband med läkemedel som biverkningar. Det kan röra sig om såväl överdosering, felanvändning, missbruk, medicineringsfel som bristande effekt. Om en patient till exempel tar acetylsalicylsyra (ASA) efter en hjärtinfarkt och drabbas av en ny infarkt, klassificeras denna regulatoriskt som en biverkning av ASA eftersom ASA haft bristande effekt. Detta gäller även om patienten tagit sina läkemedel så som ordinerats och trots att behandlingen skett enligt riktlinjer. Den regulatoriska definitionen grundar sig alltså på en strävan att täcka in allt som kan ha med läkemedel att göra, även om inga läkemedel kan förväntas ha effekt i 100% av fallen och i all framtid. Biverkningar inkluderar reaktioner som uppkommit på grund av användning såväl inom som utanför villkoren för godkännandet samt exponering i arbetet.

All behandling innebär en kalkylerad risk

Det finns gott om studier som beskriver hur vanligt det är att biverkningar eller andra saker som kan ha med behandlingen att göra bidrar till sjukhusinläggningar [2-5]. Upp till drygt hälften av inläggningarna har rapporterats vara läkemedelsrelaterade [5]. För att förstå vad denna typ av siffror står för behöver man dels känns till hur samband mellan läkemedel och reaktion bedöms, dels komma ihåg att nyttan med läkemedelsbehandling inte avspeglas. När det gäller sambandsbedömningen är biverkningar en uteslutningsdiagnos, och i de allra flesta fall kan reaktionen lika gärna orsakats av sjukdom. Avseende nytta/risk-balansen, kan en ensidig belysning av risker med läkemedelsbehandling ge en sned bild eftersom läkemedel också gör nytta. Varje gång en läkare väljer att behandla en patient gör han/hon en medicinsk bedömning att nyttan överstiger risken. All behandling innebär alltså en kalkylerad risk. Som exempel, för att illustrera den bild som förmedlas i studier som endast belyser risker, hamnar koagulationshämmande läkemedel i topp vad gäller allvarliga biverkningar och bidrar till många dödsfall och sjukhusinläggningar [6]. Men dessa läkemedel gör ju också oomtvistad nytta genom alla infarkter som undviks. Det sistnämnda kommer dock aldrig att fångas i studier som fokuserar på biverkningar eller biverkningar som orsak till sjukhusinläggning. Ett ensidigt fokus på risker med läkemedel kan bidra till underbehandling. Hos patienter med förmaksflimmer förekommer till exempel underbehandling med antikoagulantia [7]. Bilden är dock komplex; för många som saknar behandling finns goda skäl för detta [8] och även överbehandling förekommer [7].


Vid förskrivning av läkemedel måste alltid risken för biverkningar vägas mot förväntad nytta för den enskilda patienten. För banala och självläkande tillstånd liksom vid asymtomatiska tillstånd/riskfaktorer (till exempel övervikt och förhöjda blodfetter) och vid vaccination av friska är acceptansen gentemot biverkningar låg. Vid allvarliga sjukdomar, å andra sidan, kan balansen mellan risk och nytta bedömas rimlig även vid risk för allvarliga biverkningar. Vid cytostatikabehandling kan till exempel en allvarlig biverkning som agranulocytos vara acceptabel om behandlingen kan leda till förlängd överlevnad eller tillfrisknande.


Nyttan av en behandling kan beskrivas i relativa och absoluta termer. Ett användbart absolut mått är antalet patienter som behöver behandlas för att en (1) patient ska vinna på behandlingen utifrån den studerade utfallsvariabeln, till exempel hjärtinfarkt (number needed to treat = NNT). Viktigt att påpeka är dock att sådana siffror baseras på förutsättningarna i den kliniska studie som siffran härrör från, det vill säga den typ av patienter som inkluderats i studien och den behandlingslängd som studien undersökt. Ett exempel på detta är följande: Tolv patienter behövde behandlas med statiner för att undvika en hjärt-kärlhändelse i 4S-studien där högriskpatienter inkluderades [7]. Motsvarande siffra var 50 i AFCAPS/TexCAPS där patienter med lägre risk inkluderades [8]. Den relativa riskreduktionen var dock i samma storleksordning (34% i 4S och 37% i AFCAPS/TexCAPS).


På motsvarande sätt kan man beräkna hur många patienter som behöver behandlas för att en patient ska drabbas av en specifik biverkning (number needed to harm = NNH). För att NNH ska bli tillförlitligt måste information kring den aktuella biverkningen samlas in systematiskt, det vill säga på samma sätt som information kring de primära effektmåtten. Detta kan till exempel innebära att specifikt efterfråga och klassificera blödningar eller att regelbundet mäta leverprover. Att beräkna NNH baserat på spontanrapporterade symtom blir mindre tillförlitligt. Ett lågt NNT i kombination med ett högt NNH är optimalt för ett effektivt och säkert läkemedel. Det finns dock stora individuella skillnader mellan människor vad gäller känslighet både för läkemedels effekter och biverkningar, eftersom farmakokinetik och farmakodynamik kan skilja sig till exempel utifrån ålder, genotyp, sjukdomar och läkemedelsbehandling. Detta kan vara bra att ha i åtanke vid bedömning av risken för biverkningar hos en enskild patient.

Biverkningar kan drabba alla organsystem

Som nämnts ovan är biverkningar alltid en differentialdiagnos till sjukdom och tvärtom. Många biverkningar är ospecifika, såsom illamående, diarré, förstoppning, trötthet och huvudvärk. Den kliniska värderingen, utifrån kunskap och erfarenhet om sjukdomar, symtom och förlopp i kombination med anamnes, status och laboratorievärden, är avgörande för bedömningen. En viktig ledtråd som talar för biverkning är om det finns ett tydligt tidsamband mellan läkemedlet och reaktionen. Det ger också värdefull information att uppmärksamma vad som händer efter utsättning. Det finns några få men allvarliga tillstånd där läkaren i första hand alltid ska misstänka en läkemedelsbiverkning. Detta gäller till exempel anafylaktiska reaktioner som ofta uppträder i direkt anslutning till läkemedelsadministrationen, Stevens-Johnsons syndrom och Torsade de Pointes.


Läkemedelsbehandling behöver följas upp och omvärderas. Patientens tillstånd förändras över tid, både vad gäller sjukdomar och behandling. Nya sjukdomar kan tillkomma, och gamla förändras. Detta kan påverka nytta/risk-balansen för den pågående behandlingen, och har betydelse för bedömningen om ny behandling behövs. Det kan också vara aktuellt att justera doseringen. Här är till exempel njurfunktionen viktig, eftersom läkemedel ofta elimineras via urinen. Nedan beskrivs exempel på biverkningar inom olika organsystem.


Hud

Hudreaktioner är en vanlig typ av biverkning. De flesta är dock godartade och snabbt övergående. En potentiellt allvarlig form av hudreaktion är IgE-medierad urtikaria, där patienten vid förnyad exposition för det utlösande läkemedlet kan råka ut för anafylaxi. Urtikaria förekommer också utan att vara allergiskt betingad.


Mukokutana syndrom är ett annat exempel på reaktioner som kan utlösas av läkemedel. Reaktionerna kan också ha samband med infektion. I mukokutana syndrom ingår erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Den sistnämnda är en mycket allvarlig hudreaktion som är förenad med hög mortalitet. Vid svåra mukokutana syndrom är det i princip kontraindicerat med reexponering.

Lever

Levern är viktig för metabolismen av många läkemedel och leverbiverkningar är relativt vanliga. De flesta är dock godartade. I sin lindrigaste form kan de bestå av en måttlig transaminasstegring som kan normaliseras trots fortsatt behandling med det utlösande läkemedlet. Andra reaktioner kan likna hepatit med kraftig transaminasstegring eventuellt i kombination med en lätt bilirubinstegring. Även kolestatisk reaktion kan ibland ses, med mer uttalad bilirubinstegring och stegring av alkaliska fosfataser. I sin allvarligaste form kan leverbiverkningar leda till akut leversvikt och död. Allvarliga leverbiverkningar har i flera fall lett till att läkemedel inte registrerats eller att de dragits in från marknaden.


Hjärta-kärl

Läkemedel kan ha proarytmiska effekter, vilka kan omfatta allt från asymtomatisk förlängning av QT-intervallet till mycket allvarliga former såsom ventrikeltakykardi (till exempel av typen Torsades de Pointes), kammarflimmer och plötslig död. Läkemedel som inte har sin primära effekt inom det kardiovaskulära systemet kan också ha proarytmiska effekter, till exempel antibiotika. Till skillnad från tidigare studeras idag i allmänhet nya läkemedels proarytmiska effekter innan de godkänns. Bradyarytmi är ett annat exempel på biverkning till följd av påverkan på hjärtats retledningssystem. Detta kan orsakas av till exempel betablockerare och digitalis.


Hjärta-kärlbiverkningar innefattar också tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt och stroke. Lungemboli hos p-pilleranvändare är ett exempel på en tromboembolisk biverkning. Även hjärtsvikt kan vara en läkemedelsbiverkning, till exempel för vissa cytostatika.

Blod och benmärg

Blod- och benmärgsbiverkningar i lindriga former kan bestå av en måttlig nedgång i trombocyter och/eller leukocyter. Agranulocytos är sällsynt men allvarligt och för vissa läkemedel bör därför blodstatus monitoreras, till exempel trimetoprim hos riskpatienter och klozapin. För cytostatika är blod- och benmärgsbiverkningar väntade på grund av läkemedlens verkningsmekanism. Detta innebär, förutom att den förväntade nyttan noggrant bör vägas mot riskerna, att blodstatus också för dessa läkemedel måste monitoreras regelbundet och dosering justeras individuellt. Ibland är det inte tillräckligt att regelbundet mäta leukocyter för att monitorera benmärgsbiverkningar, eftersom en oväntad biverkning kan uppkomma mellan monitoreringarna. Patienten bör därför uppmanas att kontakta läkare vid feber, halsont eller andra infektionssymtom för kontroll. Detta gäller till exempel tyreostatika, där till synes banala symtom kan progrediera till livshotande sepsis om agranulocytos föreligger.


Mage-tarm

Mage-tarmbiverkningar är mycket vanliga. De är ofta godartade och försvinner när dosen minskas eller läkemedlet sätts ut. Ibland kan det hjälpa att ta läkemedlet i samband med måltid, om detta inte påverkar absorptionen av läkemedlet. Dyspeptiska besvär av acetylsalicylsyra och NSAID-preparat är välkända exempel. Diarré vid antibiotikabehandling är en vanlig biverkning där den normala tarmfloran helt eller delvis slås ut och det uppstår överväxt av opportuna bakterier, till exempel Clostridium difficile, en vanlig nosokomial tarmpatogen som genom produktion av toxiner kan orsaka pseudomembranös kolit. En annan allvarlig gastrointestinal biverkning är blödningar till följd av trombocythämmare eller antikoagulantia.

Neurologi/psykiatri

Neurologiska/psykiska biverkningar är vanliga och innefattar till exempel relativt ospecifika symtom såsom trötthet, yrsel, huvudvärk och sömnstörningar. Det är ofta svårt att skilja sådana reaktioner från normalt förekommande besvär. Om tillståndet tillåter kan det vara värt att testa utsättning och återinsättning av misstänkta läkemedel för att komma till klarhet. En mer specifik neurologisk biverkning är extrapyramidala symtom av neuroleptika.


Klassificering

Typ A och typ B

Traditionellt indelas läkemedelsbiverkningar i typ A (från engelskans augmented) och typ B (från engelskans bizarre). Typ A-biverkningar har samband med den farmakologiska verkningsmekanismen (farmakodynamiska biverkningar). Dessa biverkningar är vanliga, dosberoende, förutsägbara och försvinner ofta efter dossänkning eller utsättande av läkemedlet. De kan bidra till sämre följsamhet till ordinationen vilket påverkar den terapeutiska effekten. Exempel på detta är muntorrhet och ackommodationsstörningar av tricykliska antidepressiva, yrsel av antihypertensiva, diarré av antibiotika och hypoglykemi av insulin och sulfonureider. Typ A-biverkningar kan också vara allvarliga. Ett exempel på detta är antikoagulantia som kan bidra till svåra blödningar och dödsfall. Som tidigare nämnts behöver denna risk vägas mot förväntad nytta vid behandling av en enskild patient, eftersom antikoagulantia även är effektiva läkemedel mot till exempel stroke.


Typ B-biverkningar är inte orsakade av någon känd farmakologisk mekanism och kallas därför idiosynkratiska. De är i allmänhet inte dosberoende och kan inte förutsägas, men vissa individer kan vara predisponerade (till exempel utifrån vävnadstyp). Ofta är någon immunologisk mekanism involverad, vilket ibland kan innebära att reaktionen fortgår eller till och med förvärras efter utsättning av läkemedlet. Det är viktigt att allergiska reaktioner på läkemedel noteras i journalen och att patienten informeras. Om ett läkemedel misstänks ha orsakat en allergisk reaktion och bedöms vara viktigt för patienten i framtiden, bör patienten genomgå en allergologisk utredning. När det gäller allergi mot betalaktamantibiotika kunde till exempel bara en fjärdedel, som utretts efter en överkänslighetsreaktion efter betalaktambehandling, konfirmeras vid efterföljande provokation [11]. Följaktligen kunde övriga patienter behandlas med betalaktamantibiotika vid ny infektion utan risk för allergisk reaktion. Typ B-biverkningar har lett till indragning av ett flertal läkemedel från marknaden. Trots stora forskningsinsatser är det inte alltid möjligt att hitta orsaken till en typ B-biverkning.


Biologiska läkemedel är av ett särskilt intresse vad gäller typ B-biverkningar. Dessa läkemedel är stora komplexa molekyler som tillverkas i levande system och innefattar till exempel insuliner, tillväxtfaktorer och monoklonala antikroppar. Läkemedlen kan utlösa immunologiska reaktioner. När patentet på ett biologiskt läkemedel går ut och konkurrerande preparat (så kallade biosimilars) släpps på marknaden innebär skillnader i tillverkningsproceduren att dessa kan skilja sig från originalet vad gäller immunogenicitet. Detta kan påverka biverkningsmönstret.


Indelning i typ A- respektive typ B-biverkningar är främst teoretisk. En biverkning som klassats som typ B kan omklassificeras till typ A när ny kunskap erhålls. Ett exempel på detta är talidomid (NEUROSEDYN), ett läkemedel som förskrevs mot oro och illamående och som gav missbildningar av långa rörben om en gravid kvinna intog det under första trimestern. Först visste man inte orsaken till detta, alltså kunde det klassificeras som en typ B-biverkning. Senare visade det sig att orsaken var hämmad angiogenes, alltså en typ A-biverkning. En annan indelning av biverkningar är förhindringsbara respektive icke förhindringsbara biverkningar. Ungefär en tredjedel av biverkningar som leder till inläggning har bedömts möjliga att undvika i viss mån [12].

Biverkningsinformationen i FASS

Biverkningsinformationen för läkemedel i Fass bygger på läkemedelsföretagens produktresuméer (Summary of Product Characteristics, SPC) som godkänts av Läkemedelsverket. Den första texten i Fass angående ett nytt läkemedels biverkningar bygger enbart på data från kliniska studier före registreringen. I dessa studier kan vi förvänta oss att vanliga biverkningar har identifierats. Sällsynta biverkningar, å andra sidan, kräver för att identifieras att ett stort antal människor exponerats, och i studier före registrering ingår förhållandevis få personer. Alltså är kunskapen om sällsynta biverkningar begränsad när ett nytt läkemedel kommer ut på marknaden. Långtidsbiverkningar är också relativt okända, vilket kan vara bra att ha i åtanke särskilt vid läkemedelsbehandling av asymtomatiska tillstånd/riskfaktorer där behandlingen ofta blir långvarig.


Kliniska studier utförs på en selekterad patientpopulation som inte motsvarar patienter i klinisk praxis. Till exempel är patienter i kliniska studier i allmänhet friskare än vanliga patienter; patienter med många samtidiga sjukdomar och läkemedel inkluderas sällan i studier. De sistnämnda patienterna löper också risk för interaktioner. Äldre patienter finns ofta inte representerade i studier. Hos dessa patienter är njurfunktionen och därmed förmågan att eliminera läkemedel reducerad, vilket kan ha betydelse för läkemedels effekter och säkerhet. Ytterligare en faktor som kan ha betydelse för ett läkemedels effekt och säkerhet är följsamhet till ordination, vilken ofta är sämre i klinisk praxis än under ordnade studieförhållanden.


Ett annat exempel på en patientgrupp som sällan finns representerad i kliniska studier före ett läkemedel registreras är barn. Därför finns sedan 2007 en EU-förordning som syftar till att öka kunskapen om läkemedels effekter och säkerhet hos barn [12]. Krav ställs i denna förordning på företagen att utveckla läkemedel för barn, och om studier genomförs enligt en fastställd plan erhålls ytterligare sex månaders exklusivitet på marknaden.


Biverkningsinformationen i Fass uppdateras om ny kunskap tillkommer, till exempel från nya studier eller spontanrapporterade biverkningar. Läkemedelsföretagen ansvarar för dessa uppdateringar, vilka ibland föreslås från myndigheterna. Varje läkemedelsföretag har en biverkningsavdelning som ansvarar för bedömning, datahantering och vidarerapportering (till olika myndigheter) av biverkningar som inträffat under kliniska studier eller spontanrapporterats.

Hur ska biverkningsfrekvenser tolkas?

Biverkningar delas utifrån frekvens in i fem grupper:


  • Mycket vanliga >1/10

  • Vanliga 1/10-1/100

  • Mindre vanliga 1/100-1/1000

  • Sällsynta 1/1000-1/10 000

  • Mycket sällsynta <1/10 000


Frekvenser av biverkningar har hanterats olika genom åren och informationen i biverkningsavsnitten skiljer sig därmed beroende på när läkemedlet registrerats. För gamla läkemedel anges biverkningsfrekvens efter subtraktion av motsvarande frekvens för placebo, det vill säga vad som kan förväntas extra av läkemedlet. När sedan spontanrapporterade biverkningar tillkommit har reaktionen ibland införts i Fass med tillägget ”Ingen känd frekvens”. Det har också förekommit att frekvenskategori uppskattats trots att såväl täljare (antal patienter som fått biverkningen) som nämnare (antal patienter som exponerats för läkemedlet) varit okända.


Enligt nu gällande regelverk ska frekvensklassificering av en tidigare okänd spontanrapporterad biverkning ske enligt algoritmen ”3/(antal patienter som ingått i de kliniska studierna för läkemedlet)”[13]. Undantagsvis kan frekvensen uppges som ”okänd”. Frekvenser från kliniska studier ska anges i absoluta mått, det vill säga ingen hänsyn ska tas till biverkningsfrekvens i placebogruppen. Alltså kommer en biverkning som i studier rapporterats hos 15% av patienter som fått läkemedlet och hos 10% av patienter som fått placebo att få frekvensen Mycket vanlig biverkning i Fass.


Man kan inte utifrån omfattningen av biverkningstexten i Fass avgöra hur ”farligt” ett läkemedel är. TROMBYL, ett läkemedel som funnits länge på marknaden, har till exempel ett mycket kortfattat biverkningsavsnitt trots att läkemedlet bidrar till många blödningar varje år. Det är heller inte möjligt att jämföra biverkningsfrekvens mellan olika läkemedel. Även för utbytbara generika kan biverkningstexterna skilja sig trots att substanserna är bioekvivalenta. Arbete pågår dock för att harmonisera generikatexter.


En faktor som kan förvirra är att biverkningsavsnittet i Fass kan omfatta såväl adverse reactions, det vill säga reaktioner som har ett möjligt samband med läkemedlet, som adverse events, det vill säga vilken oönskad händelse som helst som inträffar under tiden för läkemedelsbehandlingen. I den europeiska läkemedelsmyndighetens instruktioner anges att adverse reactions ska anges i Fass-texten, men ibland inkluderas även adverse events.

Biverkningsrapportering

I samband med talidomidkatastrofen i början av 60-talet insåg man att det är nödvändigt att följa upp läkemedels effekter i klinisk praxis. Ett sätt att öka kunskapen om biverkningar efter det att ett läkemedel godkänts är att dra nytta av observationer av kliniskt verksam yrkespersonal. Spontanrapportering av misstänkta biverkningar är en internationellt etablerad metod som är effektiv för att hitta okända biverkningar. Utgångspunkten för metoden är att man systematiskt samlar in reaktioner som uppmärksammats särskilt i behandlingssituationen. Det kan till exempel röra sig om oväntade reaktioner eller allvarliga reaktioner. Det är viktigt att särskilja spontanrapportering från systematisk granskning av journaler. Journalgranskning kan vara en användbar metod till exempel i läkemedelsepidemiologisk forskning, men kan vare sig beskrivas som spontan eller förväntas bidra till ny kunskap om okända biverkningar som är huvudsyftet med spontanrapporteringssystemet. 


Sverige tillhör de länder som först började bygga upp ett system för biverkningsrapportering från sjukvården. Den svenska biverkningsdatabasen SWEDIS etablerades redan 1965, nyligen vidareutvecklad genom databasen BiSi. Några år senare startade världshälsoorganisationen (WHO) en världsomspännande biverkningsdatabas (VigiBase), och nu finns också en europeisk biverkningsdatabas (EudraVigilance). Ett problem med systemet är den stora underrapporteringen. Ett annat problem är den selektiva rapporteringen, det vill säga att ”aktuella” biverkningar eller ”aktuella” läkemedel rapporteras oftare. Trots dessa nackdelar har systemet många fördelar; det är billigt och det är bra på att fånga upp ovanliga biverkningar. I Sverige inkom år 2016 knappt 8500 biverkningsrapporter till Läkemedelsverket. Tre fjärdedelar härrörde från hälso- och sjukvården, varav drygt 500 utgjordes av rapporter från baserade på journalgenomgångar, och en fjärdedel från konsumenter [15]. 

Vilka reaktioner ska rapporteras?

För information om hur man praktiskt går till väga när man rapporterar biverkningar hänvisas till kapitlet ”Rapportering av läkemedelsbiverkningar”. Misstanke om samband räcker för att en rapport ska skickas in; det är sällan möjligt att säkerställa samband mellan läkemedel och reaktion. Man kan till exempel misstänka att det är en biverkning om det finns ett tidssamband mellan att ett läkemedel sätts in och ett symtom uppträder, särskilt om det inte finns någon annan förklaring till symtomet. Om symtomet försvinner vid utsättning eller dossänkning av läkemedlet (positiv dechallenge), eller om symtomet återkommer vid återinsättning (positiv rechallenge) stärker detta misstanken om biverkning. Det är extra viktigt att rapportera biverkningar som inte tidigare finns beskrivna. Dessa kan bidra till ny kunskap om läkemedels säkerhetsprofil. För nya läkemedel är detta särskilt angeläget. Den vetenskapliga dokumentationen om läkemedels effekter och säkerhet är ofullständig vid godkännande som ofta baseras på enstaka studier och/eller surrogatmått [16]. Vid en genomgång av 222 nya behandlingar godkända av FDA, visade det sig att det för 71 (32%) dök upp säkerhetsaspekter som ledde till 3 återkallade godkännanden, 61 varningstexter och 59 säkerhetskommunikationer [17]. Det är alltså inte ovanligt att nya lärdomar om biverkningsprofilen dyker upp senare i ett läkemedels livscykel.


Med allvarliga reaktioner avses reaktioner som:

  • leder till döden

  • är livshotande

  • nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård

  • leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning

  • utgörs av en medfödd missbildning eller defekt


Med oförutsedda biverkningar avses biverkningar som inte överensstämmer med SPC/Fass-texten. Det finns också biverkningar som klassificeras som important medical event. En sådan innebär att reaktionen kan ha äventyrat patienten på något sätt, eller att reaktionen krävt en åtgärd för att förhindra en allvarlig reaktion. Vanligen klassificeras en important medical event som allvarlig. 

Säkerhetssignaler

Det huvudsakliga syftet med spontanrapportingssystemet är att tidigt kunna fånga upp nya och oväntade biverkningar. Från biverkningsrapporterna kan säkerhetssignaler genereras, det vill säga reaktioner på läkemedel som är tidigare okända eller ofullständigt klarlagda .


Det finns flera olika statistiska metoder för att hitta så kallade signals of disproportionate reporting i biverkningsdatabaser som EudraVigilance och VigiBase. Dessa indikerar om reaktionen rapporterats oväntat mycket för ett specifikt läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Exempel på statistiska metoder är Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR) och Information Component (IC). Med IC kunde man exempelvis redan 2002 notera en förhöjd rapportering av hjärtinfarkt i samband med rofecoxib (VIOXX). Läkemedlet drogs in från marknaden 2004, då en stor randomiserad kontrollerad studie visade nästan dubbelt så stor risk för patienter i rofecoxibgruppen att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke [18]. De statistiska metoderna ger ungefär samma resultat [19], men kan skilja sig vad gäller vilken grad av expertis som krävs för beräkningarna och hur lätt resultaten kan förstås av icke-statistiker. EMA har nyligen valt att ersätta metoden PRR med ROR i EudraVigilance. Både PRR och ROR är enkla och lättförståeliga metoder, men ROR kan också användas i mer komplexa statistiska modeller. 


Även om statistiska metoder kan användas för att identifiera reaktioner som rapporterats oväntat mycket för ett specifikt läkemedel, är det rapporterna som sådana som utgör grunden för signalgenereringen. När sambandet mellan ett läkemedel och en reaktion bedöms som starkt utifrån ett medicinskt perspektiv, kan enstaka rapporter ibland räcka för att generera en säkerhetssignal. Det är därför viktigt att den information som behövs för medicinska bedömningar finns tillgänglig i rapporten. Även om en patient, en rapportör, ett läkemedel och en reaktion formellt räcker för att skapa en biverkningsrapport, är den medicinska informationen i rapporten således avgörande för värdet. För att dra nytta av den samlade kliniska bilden som rapportören beskrivit, granskar erfarna läkare systematiskt reaktioner (inklusive dödsfall) som inte tidigare är kända för det aktuella läkemedlet och där sannolikheten är hög att reaktionen betingas av läkemedel och inte grundsjukdom i sig, eller av allmänt förekommande alldagliga och övergående symtom.


En säkerhetssignal kan utvärderas vidare med till exempel läkemedelsepidemiologiska metoder. Det svenska Läkemedelsregistret, som sedan 2005 innehåller individdata avseende uthämtade receptläkemedel, utgör en värdefull datakälla för denna typ av analyser. Läkemedelsdata kan via det unika personnumret länkas med hälsodataregister vid Socialstyrelsen, befolkningsregister vid Statistiska Centralbyrån och kvalitetsregister, och på så sätt möjliggöra analyser av såväl exposition som utfall. Av de 338 vetenskapliga artiklar som publicerades 2005-2014, baserat på data från Läkemedelsregistret, utgjordes 46 av säkerhetsstudier där oönskade effekter av läkemedelsbehandling undersöktes [20].


Sammanfattningsvis kan alltså en biverkningsrapport vara startskottet till förändringar i SPC/Fass-texten och ge upphov till andra säkerhetsåtgärder eller till och med indragning av läkemedel. För den som vill veta mer om biverkningsrapportering har Läkemedelsverket i samarbete med Regionala Centra i Umeå, Stockholm, Linköping och Göteborg tagit fram en webbutbildning (http://79.99.0.79/lakemedelsverket/biverkningsrapportering/#start).

Referenser

1. Läkemedelsverkets författningssamling. LVFS 2012:14.

2. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ. 2004; 329 (7456): 15-9.

3. Pedros C, Formiga F, Corbella X, et al. Adverse drug reactions leading to urgent hospital admission in an elderly population: prevalence and main features. Eur J Clin Pharmacol. 2016; 72 (2): 219-26.

4. Nivya K, Sri Sai Kiran V, Ragoo N, et al. Systemic review on drug related hospital admissions - A pubmed based search. Saudi Pharm J. 2015; 23 (1): 1-8.

5. Leendertse AJ, Visser D, Egberts AC, et al. The relationship between study characteristics and the prevalence of medication-related hospitalizations: a literature review and novel analysis. Drug Saf. 2010; 33 (3): 233-44.

6. Wester K, Jonsson A, Spigset O, et al. Spontaneously reported fatal suspected adverse drug reactions: a 10-year survey from Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16 (2): 173-80.

7. Forslund T, Wettermark B, Wändell P, et al. Risks for stroke and bleeding with warfarin or aspirin treatment in patients with atrial fibrillation at different CHA(2)DS(2)VASc scores: experience from the Stockholm region. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70 (12): 1477-85.

8. Lönnbro J, Wallerstedt SM. Clinical relevance of the STOPP/START criteria in hip fracture patients. Eur J Clin Pharmacol. 2017; 73 (4): 499-505.

9. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344 (8934): 1383-9.

10. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Jama. 1998; 279 (20): 1615-22.

11. Silva R, Cruz L, Botelho C, et al. Work up of patients with history of beta-lactam hypersensitivity. Allergol Immunopathol (Madr). 2009; 37 (4): 193-7.

12. Olivier P, Boulbes O, Tubery M, et al. Assessing the feasibility of using an adverse drug reaction preventability scale in clinical practice: a study in a French emergency department. Drug Saf. 2002; 25 (14): 1035-44.

13. European Union. Regulation (EC) No 1901/2006. 2007.

14. European Commission. A guideline on summary of product characteristics. 2009.

15. Läkemedelsverket. Årsrapport för biverkningar 2016. 2017-06-16;

16. Pease AM, Krumholz HM, Downing NS, et al. Postapproval studies of drugs initially approved by the FDA on the basis of limited evidence: systematic review. BMJ. 2017; 357: j1680.

17. Downing NS, Shah ND, Aminawung JA, et al. Postmarket Safety Events Among Novel Therapeutics Approved by the US Food and Drug Administration Between 2001 and 2010. Jama. 2017; 317 (18): 1854-63.

18. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352 (11): 1092-102.

19. Candore G, Juhlin K, Manlik K, et al. Comparison of statistical signal detection methods within and across spontaneous reporting databases. Drug Saf. 2015; 38 (6): 577-87.

20. Wallerstedt SM, Wettermark B, Hoffmann M. The First Decade with the Swedish Prescribed Drug Register - A Systematic Review of the Output in the Scientific Literature. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016; 119 (5): 464-9.



Publiceringsdatum: 2017-09-18